诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
力量 骨密度 血压
血脂 骨骼肌质量 胰岛素敏感性
• 对于老年T2DM患者，相较于低热量饮食及不运动的管理方案，抗阻运动（联合适当减重）可使患者的瘦骨骼
肌质量增加，且HbA1c降低3倍
• 在成人T2DM患者中，高强度训练比低至中等强度训练更有利于整体血糖管理和减少胰岛素水平衰减
抗阻运动可改善糖尿病管理和健康风险因素
T2DM成人患者的抗阻运动训练通常可使以下因素改善10%-15%
有氧和抗阻运动训练相结合的干预措施优于单独运动训练模式
HbA1c降低更大 体重减轻更多 改善健康状态更多
92
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• 高强度间歇运动训练是指在65%～90%的最大摄氧量或75%～95%最大心率之间进行10s～4 min的有氧
运动，之后主动或被动恢复12s～5min，往复进行
• 改善餐后高血糖 • 改善动态血糖波动
• 降低体重指数 • 增强胰岛素敏感性
• 改善胰岛β细胞功能 • 减少CVD风险因素，改善内皮功能
高强度间歇运动的优势
HIIE
High-intensity interval
exercise
高强度间歇运动可改善糖尿病管理和健康风险因素
运动/体力活动可带来多重获益
• 限制饮食和增加PA是强化生活方式(ILS)干预的基石，通常用于减重，此类干预措施可预防或延迟高危人群发生
T2DM，并降低T2DM患者的CVD风险
• 体重适度降低(5%-7%)
的患者，体重每减少
1kg， T2DM风险降低
16%
• 第一年未能达到体重降
低7%目标的个体中，
达到PA目标的个体糖尿
病发病率降低44%，与
体重小幅减轻(-2.9 kg)
无关
• 大多数T2DM成人ILS
干预降低CVD风险因
素，ILS参与者在10年
内的住院、药物和医
疗保健费用更少
• 在T2DM成人中进行4-
5 d/周的中高强度运
动(~500 kcal)可减少腹
部脂肪，尤其是内脏
脂肪，并降低其代谢
风险
• 在妊娠期间定期进行
PA可降低GDM的发生
率和母体体重，且无
严重不良事件
• 建议孕妇在一周的大
部分时间每天进行约
20-30 min的中等强度
有氧运动
• 定期运动可改善T2DM
患者的心理健康，包
括健康相关的生活质
量和抑郁症状
T2DM：2型糖尿病；PA：体力活动； ILS：强化生活方式；CVD：心血管疾病；GDM：妊娠期糖尿病
预防T2DM
减少CVD风险
降低体重
预防GDM
改善心理健康
和认知功能
93
训练类型 持续时间
有氧运动
中度活动至少150-300
min/周或剧烈活动75-
150 min/周，或其等效
组合
抗阻运动 每组10-15次重复，每
种特定运动1-3组
自由运动
每个拉伸组(静态或动
态)10-30 s；每组重复
2-4次
平衡运动
类型
步行、慢跑、骑自行车、
游泳、水上活动、划船、
跳舞、间歇训练
无负重，机械、弹力带
或体重作为阻力；进行
8-10次涉及主要肌肉群
的练习
静态、动态或PNF伸展；
平衡练习；增加伸展的
瑜伽和太极
平衡练习：下半身和核
心抗阻练习、改善平衡
的瑜伽和太极
强度
40%-59%的VO2R或
HRR(中度)，RPE 11-
12；或60%-89%的
VO2R或HRR(重度)，
RPE 14-17
中度(50%-69%1RM)或
剧烈(70%-85%1RM)
拉伸到发紧或轻微
不适的程度
无固定强度
频率
3-7d/周，活动间隔不
超过2天
2-3d/周，不要
连续锻炼
2-3d/周或更多，通常
在肌肉和关节预热活
动后进行
2-3d/周或更多 无固定时间
增加运动负荷
取决于基线身体体力、
年龄、体重、健康状
况和个体目标；建议
强度和数量逐渐增加
根据耐受情况；首先
增加阻力，然后增加
每组数量，然后增加
训练频率
可耐受；只要不疼痛，
可增加伸展范围
如可耐受；应仔细进
行平衡训练，尽量减
少跌倒风险
1RM，1次重复最大值；HRR，储备心率；PNF，本体感觉神经肌肉诱发术；RPE，自觉用力程度分级表；VO2R，摄氧量储备
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对不同年龄段2型糖尿病患者体力活动的推荐
《美国人的运动指南（2018）》针对不同年龄段人群，给出了明确的体力活动建议。共识认为，这些基本原
则同样适用于2型糖尿病患者。
共识针对2型糖尿病患者，给出了更加细致与优化的推荐（以成人为例）。
成人
应多活动、少静坐，活动有益健康
为获得实质性的益处，每周至少进行150 min(2h30 min)至300 min(5h)的中等强度的有氧运动，或每周进行75
min(1h15 min)至150 min(2h30 min)的高强度有氧运动
• 一周的高强度有氧运动或在一周内进行中等强度和高强度等效组合的有氧运动
每周进行相当于 300 分钟(5 小时)以上的中等强度的运动，可获益更多
每周应有2天或更多时间进行中等或更高强度的且涉及所有主要肌肉群的肌肉强化运动
老年人
老年人的健康指南与成年人的指南相同
此外，每周应进行多种运动训练，包括平衡训练以及有氧和肌肉强化运动
根据身体健康水平确定运动强度
伴随慢性疾病的患者进行常规运动时，了解疾病是否影响以及如何影响患者安全
若因伴随慢性疾病不能每周做150分钟中等强度的有氧运动，在能力和条件允许的情况下应尽可能多地进行运动
儿童和青少年
学龄前儿童(3至5岁)应每天积极锻炼身体，以促进生长发育
学龄前儿童的看护人应该鼓励多种多样的玩耍活动
为青少年提供机会和鼓励，使青少年参加适合其年龄的各种运动
6-17岁的儿童和青少年应每天进行60 min(1h)或更长时间的中等至高强度的活动
• 有氧运动：每天进行至少 60 min中等强度或高强度的有氧活动，每周至少3d的高强度运动
• 肌肉强化运动：作为每日应进行至少 60 min运动的一部分，每周至少3d的肌肉强化运动
• 骨骼强化运动：作为每日应进行至少 60 min运动的一部分，如负重运动，每周至少3d的骨骼强化运动
美国人的运动指南（2018）给出明确建议
成人T2DM患者运动训练建议
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共识认为，瑜伽、太极等非传统活动类型也可改善健康、降低血糖。而久坐会增加2型糖尿病与心血管疾病
风险，以简单的活动中断久坐，即可带来健康获益。
运动前的评估与测试
糖尿病患者易合并大血管及微血管并发症，对于高危患者，应完善运动前的评估与测试。
改善T2DM成人的血糖、
脂质水平和身体成分
瑜伽 普拉提
改善老年T2DM的血糖
管理和身体功能
改善血糖，降低BMI和
神经病变症状
太极 各种形式的气功 … 改善HbA1c和其他健康
和健身参数
BMI：体质指数；HbA1c ：糖化血红蛋白
瑜伽、太极等非传统活动类型也可改善健康、降低血糖
久坐会增加T2DM风险，进行简单活动后可改善身体健康
• 在所有人种和种族中，缺乏体力活动(即清醒时坐或躺)均会增加T2DM的风险
• 在每天久坐9h的成人中，连续8天内每天多久坐1h与T2DM发生风险增加22%相关
• 久坐后简单活动，如：站立、步行等，可降低餐后血糖、胰岛素、C肽和甘油三酯水平，
改善24h整体血糖水平和胰岛素敏感性
• 多次短时间的简单运动可适度降低餐后血糖和胰岛素水平，略优于连续的简单运动，且
对胰岛素抵抗和BMI较高的人群影响更大
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人群
一般而言，最大等级运动负荷试验可适用于符合以下一项或多项标准的成人：
年龄＞40岁，伴或不伴除糖尿病以外的心血管疾病危险因素
年龄＞30岁和
• 1型或2型病程＞10年
• 高血压
• 吸烟
• 血脂异常
• 增殖性或增殖前期视网膜病变
• 包括伴微量白蛋白尿的肾病
符合以下任何一项，不考虑年龄
• 已知患有疑似心血管、冠状动脉或外周动脉疾病
• 自主神经病变
• 晚期肾病伴肾衰竭
• 对于多数计划参加低到中等强度活动(如：快走)的患者，不需要进行运动前的医学评估，若出现心血管疾病或微血
管并发症的症状则需要进行医学评估
• 对于目前久坐不动的成年人，建议在参加中高强度体力活动前进行体检
参加运动前应进行相关测试的人群
运动训练的注意事项
体力活动中急性与慢性并发症的处理
医生与糖尿病患者应了解以下运动训练的基本注意事项。
• 对于使用胰岛素或服用磺脲类药物(以及在运
动2-3h内使用格列奈类)的患者，应在PA期间
携带易吸收的碳水化合物来治疗低血糖，或
可采用胰高血糖素用于治疗重度低血糖(若易
发生)
• 对于有心血管疾病迹象或症状、糖尿病病程较长、年龄较大或其他糖尿病相关
并发症的成年人，建议进行比快走更剧烈的活动前进行体检(和运动测试)
• 若有中度或高水平的血酮或尿酮，
且患者血糖>250 mg/dL (13.9
mmol/L)不建议进行运动
• 血糖 > 300mg/dL (16.7mmol/L)且无血酮或
尿酮，补充水分后，在自我感觉良好时，
谨慎进行运动
• 建议个人在运动前、运动中和运动后适
当饮水，并避免在一天当中最热时或阳
光直射下运动，以防止中暑
注意事项
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低血糖、高血糖和热应激是2型糖尿病患者体力活动中常见的急性并发症；而对于合并各种糖尿病慢性并发
症的患者，为了避免运动损伤，也应采取不同的预防措施。共识针对上述特殊情况，给出了明确的推荐。
运动/体力活动中出现低血糖事件的处理
• T2DM患者进行PA时可能出现许多急性和慢性问题，但主要关注的是运动相关的低血糖和高血糖事件
• 患有糖尿病慢性并发症的患者锻炼时需要调整，以确保进行安全有效的PA
如果运动前血糖水平可能导致活动期间或活动后低血糖，若不降低药物剂量，
则需要补充碳水化合物
仅通过生活方式改善血糖的个体发生低血糖的风险极小，选择药物治疗T2DM会
增加运动相关的低血糖风险，包括胰岛素和胰岛素促泌剂(即磺脲类和格列奈类)
运动前用胰岛素治疗会增加运动期间低血糖的风险，必须考虑胰岛素给药
剂量和时间
对于其他口服糖尿病药物或非胰岛素注射剂，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)
受体激动剂，无需调整药物剂量或碳水化合物摄入量
运动/体力活动中出现高血糖事件的处理
• 临床共识建议指出，如果血糖 > 300 mg/dL (16.7 mmol/L)，建议在无血酮或尿酮、血酮或尿酮水平最低的情况下
进行运动，运动时应谨慎
• 若血糖升高，建议仅在无症状
和适当补水的情况下开始低强
度活动
• 短暂、剧烈的活动(如HIIE)可
能引起血糖一过性升高，随
后在一段时间内保持升高，
可增加胰岛素剂量(使用胰岛
素者)和/或剧烈活动后进行
较低强度的降温用于降低运
动后的血糖升高，但在大多
数情况下无需治疗
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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
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• T2DM可能会增加PA期间热应激的风险，
参与有氧或抗阻训练的T2DM成人可以进
行热耐受训练，适应运动产生的散热和
其他因素后，可降低热应激的发生
• T2DM患者在温度较高的环境中运动时应
谨慎
美国运动医学学会
(ACSM)
运动/体力活动时出现热应激事件的处理
常见并发症患者进行体力活动时的预防措施
并发症 预防措施
自主神经病变 • 注意低血糖、血压反应异常和体温调节受损事件增加，以及静息心率升高和最大心率减慢
• 建议使用自觉用力程度分级表(RPE) 来监测运动强度
• 采取措施防止脱水和体温过高或过低
周围神经病变
• 不参与可能导致足部受伤的运动，如长时间徒步旅行、慢跑或在不平坦的路面行走
• 适合非负重练习(如骑自行车、蹲坐练习、游泳)，但足底发生溃疡且未愈合时不建议进行水上运动
• 每天检查足部是否有创伤和发红迹象
• 仔细选择合适的鞋子和袜子，穿袜子保持脚干
• 避免需要过度平衡能力的活动
糖尿病视网膜病变
• 伴有不稳定的增殖性和重度视网膜病变，避免剧烈的高强度活动，包括屏气(例如举重和等长运动)或高举运动
• 避免低头的活动(如瑜伽、体操)或拧罐头的活动
• 在无负荷试验测量最大心率的情况下，使用RPE监测运动强度(10-12分，总分为6-20分)
• 任何患有不稳定或未经治疗的增殖性视网膜病变、近期接受过全视网膜光凝术或其他近期接受过眼科手术治疗的患者应禁止运动
• 具体限制和局限性请咨询眼科医生
糖尿病肾病 • 避免引起血压过度升高的运动(如举重、高强度有氧运动)，并在活动期间避免屏气
• 高血压很常见，需要较低强度的运动，以控制血压和疲劳
• 在透析治疗期间，如果电解质得到控制，可以进行轻度到中度的运动
高血压
• 避免提重物或屏气
• 使用大肌肉群进行动态练习，如低到中等强度运动：步行和骑自行车
• 对于运动强度水平建议，请遵循高血压指南
• 在无负荷试验测量最大心率的情况下，使用RPE监测运动强度(10-12分，总分为6-20分)
• 复发性高血糖增加糖尿病慢性并发症的风险，包括大血管并发症(CVD、下肢截肢等)和微血管并发症(如视网膜病变、
肾病、周围和自主神经病变)，通过定期训练，可显著预防和降低慢性并发症的发生
运动时机和饮食模式的选择
共识指出，理想的运动时机可以最大化患者在血糖管理方面的获益，但饮食模式对运动的影响尚不明确。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
运动时机和
饮食模式的选择
• 餐后运动可以通过降低餐后
血糖峰值来更好地控制血糖，
且与运动的强度或类型无关，
持续时间越长(≥45分钟)带来
的好处越多
• 限制碳水化合物摄入可降低
体重并改善血糖，在T2DM管
理中经常采用流行的饮食模
式(即，低碳水化合物饮食、
生酮饮食)和其他饮食模式(如，
地中海饮食、纯素食饮食)
• 建议谨慎进行生酮饮食，长期将碳水化合物限制在≤50 g·d-1会诱导酮症
2型糖尿病患者的运动时机和饮食模式的选择
降糖药物干预对运动效果的影响
医学干预对运动效果的影响
参与运动的患者常常同时需要接受糖尿病与合并症的药物治疗，这些药物可能影响运动效果。
• 预实验发现，在急性和慢性运动训练后，服用二甲双胍可能减弱运动带来的改
善外周胰岛素敏感性的好处
• GLP-1受体激动剂和SGLT2i可降低血糖和改善代谢影响，可能会对运动诱导的机体
适应性变化产生作用；GLP-1受体激动剂可改善患者有氧训练后的HbA1c和空腹血糖
水平
• 有研究显示，对于男性患者，45- 60分钟的锻炼，可降低高血糖持续时间和24小时
内血糖波动，且与胰岛素的使用与否无关；推荐使用胰岛素或胰岛素促泌剂的患
者，运动前后按需补充碳水化合物
99
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
• β-受体阻滞剂通过负性肌力和变时效应，减弱运动时的心率反应，并可将最大有氧运动能力
降低至预期的87%左右
• β-受体阻滞剂通过降低肾上腺素能反应，降低患者的低血糖感知
• 同时，β受体阻滞剂可通过减少运动中的心肌缺血，增加T2DM和CVD患者的运动能力
• 在使用β受体阻滞剂的成人中，应使用自感劳累分级表来监测运动强度，而不是心率
• 在少数个体中，他汀类药物与肌肉疾病(肌痛和肌炎)风险升高相关，当他汀类与贝特类、烟酸
和高血糖联合使用时，肌肉疾病风险更高
非降糖药物对运动效果的影响
代谢手术前后的运动推荐
共识推荐在代谢手术前后进行运动，以强化代谢获益，降低手术风险与不良影响。
• 术前运动可通过降低手术风险、促进恢复
以及缩短住院时间使个体受益
• 术后有氧运动训练可进一步增强体质、
血糖管理和胰岛素敏感性，降低CVD风险、
增强内皮功能、改善心脏自主神经调节
1 2
3 4 • 抗阻运动训练可以逆转减重手术后
经常出现的肌无力
• 运动训练也可有效改善减重手术后常见
的骨质丢失
100
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
体力活动的障碍与解决方案
自我感觉不好
目标设定不当
无体育器材设施
缺乏监督、社会支持、
不注意文化差别
建筑环境或人为环境
健康问题，如肥胖、膝关节
和髋关节骨关节炎等
适当活动、
缓慢增加运动强度
设定适当的目标
创造更有利于运动的环境
向医疗保健专业人员咨询
监测运动疗程
PA
的
障
碍
PA
的
解
决
方
案
共识推荐
进行PA的障碍与解决方案
最后，共识总结道：体力活动包含多种多样的形式，对任何年龄段的2型糖尿病患者都可以带来健康与血糖
管理的获益；针对2型糖尿病患者的运动推荐，需要在一般人群体力活动建议的基础上进行优化；对于合并
并发症的患者，可以通过特定的预防措施，使体力活动更加安全、有效。
参考文献
Kanaley JA, et al. Med Sci Sports Exerc. 2022 Feb 1;54(2):353-368.
101
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
【前情提要】第82届ADA年会在美国成功举办，在本届ADA大会中，多位专家在多个专题会议中，就糖尿
病以及胰岛素治疗领域的新进展进行了详尽的分享与充分的探讨。本篇文章将从血糖管理的新指标TIR、未
来新型胰岛素制剂以及血糖管理的新策略三个方面，与大家分享本次ADA年会中关于糖尿病及胰岛素治疗领
域的学术更新。
【关键信息】
1. TIR与公认的血糖控制金标准HbA1c之间存在许多异同，二者存在线性负相关关系，但这种线性关系受血
糖变异性影响；
2. TIR与TAR关系密切，而与TBR无明显相关性，因此TIR单独不足以反映低血糖风险；
3. 未来新型胰岛素制剂的方向主要为胰岛素周制剂、口服胰岛素以及葡萄糖反应性胰岛素；
4. 胰岛素周制剂Icodec的III期临床研究正在进行中，有望成为最早获批上市的胰岛素周制剂；
5. 智能胰岛素笔、连续血糖监测技术以及自动胰岛素输注装置的应用有助于提高患者胰岛素治疗依从性，实
现糖尿病数字化管理。
一、TIR是血糖管理的金标准吗？
早在2009年，就有关于“血糖均值目标范围内时间”相关研究的发表，在2017年的ATTD大会中发表的《持
续葡萄糖监测临床应用专家共识》中推荐TIR用于临床试验血糖控制关键指标之一，而在2019年的ATTD大
会上，正式形成了共识文件《TIR国际共识》，同年，DCCT研究的后续研究证实了TIR与糖尿病微血管并发
症密切相关1-4。自2019年TIR这一概念的正式提出之后，多项研究均证明，TIR与糖尿病视网膜病变、微量蛋
白尿、糖尿病周围神经病变、颈动脉内中膜厚度，糖尿病下肢动脉病变、全因死亡风险以及CVD相关死亡风
险等密切相关5-8。近些年来，TIR及其衍生指标TAR与TBR越来越多的被应用于临床研究中作为主要结局指
标，说明TIR的重要性得到进一步肯定。
目前临床中公认的血糖控制金标准为HbA1c，TIR与HbA1c之间存在许多差别之处（表1）9。TIR与HbA1c
之间呈现线性负相关的关系，即TIR每增加5%，HbA1c下降0.4%，这种下降是具有显著临床获益的。而这
基础与临床进展
TIR、未来胰岛素、胰岛素新装置
——糖尿病和胰岛素治疗领域新进展
102
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
种线性负相关关系会受到血糖变异性的影响，即在高血糖时，TIR随着血糖变异性增大而增大，血糖正常时
TIR随着变异性增大而减小。在相同的HbA1c水平下，血糖变异性不同，TIR会呈现不同的水平（图1）10。
HbA1c TIR
测量方法 方法众多 各种CGM 系统
可用的参考方法 有 无
标准化的质量控制 有 无
受生理/病理因素影响，如贫血、血红蛋白病、缺铁、年龄、
性别和种族 是 否
受测量方法/CGM系统影响 是 是
反映急性葡萄糖波动 否 是
反映血糖变异性 否 是
反映长期血糖控制 是 否（取决于分析的持续时间）
反映低/高葡萄糖值 否 无（有条件限制）
专注于治疗方案的短期变化 否 是
专注于长期血糖控制 是 否
质量控制 (Rili-BAK) 是 否
测量精确性 高 中等
终点证据强度 强 弱
监管机构接受度 高 低
医疗保险公司相关认知 高 低
TIR与目前公认的血糖控制金标准HbA1c有许多差别之处
表1：TIR与HbA1c的差别
图1：TIR与HbA1c之间的线性关系受血糖变异性影响
100.0
80.0
60.0
40.0
20.0
0
5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0
TIR(%)
100.0
80.0
60.0
40.0
20.0
0
5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0
TIR(%)
CV＜36%
CV≥36%
CV在四分位数1
CV在四分位数2
CV在四分位数3
CV在四分位数4
eHbA1c(%) eHbA1c(%)
103
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
一项研究探索了血糖变异性对TIR与HbA1c之间线性关系的影响，将数据按照不同的血糖变异系数（CV）进
行分组分析，根据（图1）结果显示，血糖变异性显著影响二者关系，在同一平均血糖的水平之下，不同的
血糖变异性会导致TIR不同。左图以CV 36%作为切点，高血糖时CV越大，TIR越高；血糖较低时，CV越大，
TIR越低；右图根据CV四分位分组之后，平均血糖较高时，随着CV增大，TIR逐渐增大，同时以增加明显高
血糖作为代价，当平均血糖达标时，CV增大，TIR则降低。
理论上来讲，单独的TIR是一个不完整的数据，TIR、TAR与TBR三者之和应该为100%。如果三位患者的TIR
均为80%，是否可以说这三位患者的血糖控制情况相似呢？答案是否定的，因为他们可能会有完全不同的
TAR和TBR，他们的高血糖暴露与低血糖暴露风险完全不同，因此，正确理解TIR的意义至关重要。研究显
示，TIR与TAR强相关，而与TBR无明显的相关性，即TIR达标可以反映患者高血糖风险较低，但并不能预测
患者低血糖风险降低11。这提示我们，在临床应用中，对于低血糖风险较高的人群，TIR要与TBR相结合进行
分析。正是因为如此，Natalie Bellini教授提出了推荐使用DATAA模型来解读患者的CGM结果，首先关注低
血糖（TBR），之后再对TIR进行分析（图2）12。
在2019年发表的《TIR国际共识》中，针对不同患者人群提出了不同的TIR控制目标，在此次ADA年会上，
Irl B. Hirsh教授提出了一个问题，Is it good for most, or good for all？TIR真的可以全面真实地反映所有个
图2：DATAA模型
104
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
体的血糖控制质量吗？如前所述，单独的TIR不能很好地反映患者的低血糖暴露情况，因此，Hirsh教授也向
我们推荐了一个新的个体化血糖评价指标——血糖风险指数（GRI，glycemic risk index）。GRI是将患者
的低血糖以及高血糖所占百分比按照不同权重进行叠加，得到一个综合指数，可以同时反映血糖控制中的低
血糖和高血糖部分，GRI越低，反映血糖控制越好，低血糖和高血糖风险越小（图3）13。需要注意的是，
GRI目前不适用于预期寿命较短的老年人、儿童以及孕妇。
综上所述，TIR自概念提出以来，受到越来越多的重视，TIR更好地反映短期血糖控制情况，并且与血糖波动
密切相关，由于其仍具有一些局限性，所以目前就下定论它可作为血糖控制的金标准或许为时尚早。
二．为什么我们需要新型胰岛素制剂？
众所周知，目前的胰岛素制剂需要每日给药，并且只能通过注射使用，无法完全避免低血糖的发生，这些均
是限制患者接受胰岛素治疗的局限因素；如果在不久的将来，新型胰岛素制剂可以大大减少注射次数，或者
不再需要注射，可以像片剂一样口服给药，并且可以避免低血糖，这将使胰岛素的使用便利性和依从性大大
提高，这也是我们对未来新型胰岛素制剂充满期待的原因。
图3：GRI分布示意图
105
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
针对目前临床中未被满足的需求，未来胰岛素的研发方向主要包括胰岛素周制剂、口服胰岛素以及葡萄糖反
应性胰岛素，也称为智能胰岛素。根据研究进度的不同，最先到来的必将是胰岛素周制剂。
对于基础胰岛素，从最早的NPH，到胰岛素类似物，再到胰岛素周制剂，延长半衰期一直是其最主要研发方
向。目前有多家公司致力于胰岛素周制剂的研发，纵观这些公司的研发策略，主要集中在脂肪酸酰化、Fc融
合蛋白以及聚乙二醇化和微球注射三个方面14。脂肪酸酰化技术的代表是目前已在III期临床研究中的胰岛素
周制剂Icodec。Icodec胰岛素在人胰岛素分子基础上进行了三个氨基酸替换，并且去掉B链末端苏氨酸，通
过一个连接子，在B29位上连接了一个20碳脂肪酸侧链。通过这些改造，提高Icodec胰岛素的分子稳定性，
减少酶降解，降低受体介导的清除，并且可以与白蛋白强力结合，在循环中形成白蛋白储库，从而延长半衰
期（图4）15。在早期的PK/PD研究中显示Icodec胰岛素的半衰期长达196小时，中位达峰时间为16小时，并
且总降糖效应在一周7天之内分布十分平均，也反映了其日间变异性小的特点16。
Icodec胰岛素的II期临床研究证明了与每日一次基础胰岛素相比的疗效与安全性，优化了滴定方案；III期临
床研究ONWARDS项目正在进行中，6项III期临床研究将在不同患者人群中评估Icodec胰岛素的长期疗效与
安全性，并且会将患者报告的结局以及真实世界影响因素纳入其中。在本次ADA年会上也展示了Icodec胰岛
素三项III期临床研究，结果显示，无论在T1DM还是T2DM患者中，相较于每日一次注射的基础胰岛素，
Icodec胰岛素具有良好的疗效及安全性。
三个氨基酸替换
• 提高分子稳定性
• 减少酶降解
• 降低受体介导的清除
20碳二十烷脂肪酸
• 强力可逆的与白蛋白结合
• 降低受体介导的清除
A1
B1
G I V E Q C C T S I C S L Q L E N Y C N
HF
B29
HN
OH
O
O
O O
NH
O
O
O
O
OH
O O
去除末端苏氨酸
图4：Icodec胰岛素分子结构示意图
E
F V N Q H L C G S H L V E A L H L V C G E R G F Y T P K
106
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
同时，本次ADA年会还公布了两项关于Icodec胰岛素的研究，其中一项研究旨在探索Icodec胰岛素过量给
药后的低血糖发生风险与机体反应，给予两倍或三倍的Icodec胰岛素或甘精胰岛素U100，进行低血糖诱导，
并测量低血糖症状评分以及机体的反向调节激素。结果显示，相较于过量的甘精胰岛素，两倍或三倍的
Icodec胰岛素未额外增加T2DM患者的低血糖风险。并且在低血糖发作期间，两组低血糖症状相似，胰高血
糖素和生长激素的反应相似，但Icodec胰岛素组的肾上腺素、去甲肾上腺素以及皮质醇反应更高，这也说明，
Icodec胰岛素作为周制剂，即使发生低血糖也不会存在更难恢复的情况17。另一项研究显示，Icodec胰岛素
无论是在大腿、腹部或上臂进行皮下注射，药物暴露量和降糖作用是相似的，说明Icodec胰岛素的疗效不受
注射部位的影响18。
对于口服胰岛素，目前主要有通过增强药物通透率、对药物进行修饰以及采用机械运输等几种策略来克服口
服给药的障碍，其中ORMD-0801作为一种口服重组人胰岛素肠溶胶囊制剂，已完成III期临床研究的患者入
组工作（图5）19。
葡萄糖反应性胰岛素（GRI，glucose-responsive insulin）可以根据血糖水平调节胰岛素的释放和作用，从
而达到降低低血糖发生率，使血糖控制更平稳，提高患者生活质量的目的。目前葡萄糖反应性胰岛素主要有
几种实现途径：第一种是我们最熟悉的机械系统，将CGM与胰岛素泵进行耦合形成闭环系统；第二种是基于
聚合物连接的GRI系统，是将胰岛素包裹或连接在葡萄糖敏感性基质上，例如与苯硼酸连接的胰岛素；第三
种则是新型的仿生GRI系统，例如将胰岛素与GLUT1的拮抗剂连接，当血糖升高时，葡萄糖竞争结合在
GLUT1上，胰岛素随着拮抗剂释放调节血糖；第四种是单分子的GRI系统，目前仍在临床前研究阶段，是在
胰岛素分子的A链和B链之间插入一个果糖应答型“开关”，在高单糖环境时“开关”打开使胰岛素与受体结
合发挥作用，这一作用还需要在多糖环境进行验证20。
促吸收成分
蛋白酶抑制剂 肠溶衣
胰岛素
图5：ORMD-0801口服胰岛素胶囊示意图
107
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
综上所述，未来新型胰岛素制剂的研发会通过减少注射次数、消除注射恐惧、提高治疗安全性等方面提高患
者血糖控制质量，降低治疗惰性，提高患者治疗依从性，无疑会为患者带来更多获益。
三．如何实现糖尿病数字化管理？
疾病的数字化管理是新时代下医疗领域发展的必然方向，在今年的ADA年会中，几位专家就糖尿病数字化管
理的新策略进行了探讨。
智能胰岛素笔是具有记忆及显示功能，可以与多种移动设备、CGM进行连接的胰岛素注射装置，未来随着技
术的发展，可能还会引进人工智能技术，使智能胰岛素笔具有整合运动、饮食及血糖数据并分析的功能，从
而计算餐时胰岛素的剂量21。诺和笔®6是即将在中国商业上市的首款智能胰岛素笔，一项观察性研究表明，
诺和笔®6应用于使用基础-餐时胰岛素治疗方案及CGM监测的T1DM患者时，可显著改善患者的TIR、TAR以
及TBR＜3.0mmol/L，同时患者餐时胰岛素的遗漏注射率显著下降22。未来，诺和笔®6将为糖尿病患者的血
糖管理提供更精准的信息，在医患之间建立沟通的桥梁（图6）。
糖尿病的数字化管理也离不开CGM系统与自动胰岛素输注装置。相较于传统的指尖血糖监测，CGM可以提
供更全面的血糖信息，既往CGM应用于每日多次胰岛素注射患者中的获益较为明确，最新研究显示，CGM
应用于使用基础胰岛素治疗的T2DM患者中也可显著改善患者的血糖控制23。而自动胰岛素输注装置应用于
T2DM患者时，可显著改善患者血糖并且不增加低血糖风险、胰岛素剂量以及体重24。
【总结】
糖尿病和胰岛素治疗领域的学术进展作为ADA年会的重头戏，今年也为我们带来了一场精彩的学术盛宴。毫
图6：诺和笔®6为患者建立血糖管理的沟通桥梁
108
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
无疑问，糖尿病以及胰岛素治疗领域的新指标、新制剂以及新技术将会极大的改善糖尿病患者的血糖控制情
况，提高胰岛素治疗的疗效及安全性，改善患者生活质量，为众多糖尿病患者带来新的希望。
注：文中提到的Icodec胰岛素、ORMD-0801等新型胰岛素制剂，尚未获批上市。
参考文献
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16. Hovemanu U, et al. 2020 ADA Scienrific Session 237-OR.
17. Svehlikova E, et al. 216 OR at ADA 2022.
18. Plum-Moerschel L, et al. 106 LB at ADA 2022.
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24．Peters A, et al. e-Poster 002 at ATTD Meeting, 2022.
109
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
1. 糖尿病与骨质疏松症正在带来愈发沉重的疾病负担，骨折是糖尿病严重并发症之一，1型糖尿病与2型糖尿
病具有各自的骨折发生特点。
2. 糖尿病骨折发生由多重危险因素共同驱动，糖尿病影响骨代谢，导致骨量减少的机制复杂，其中高糖环境
对骨细胞的影响、晚期糖基化终末产物累积、骨髓脂肪组织增多以及微血管病变均可导致骨脆性增加。
3. 降糖治疗对骨折风险的影响不尽相同，其中磺脲类、TZD类、胰岛素及代谢手术增加糖尿病骨折风险，二
甲双胍、DPP-4i、SGLT-2i及GLP-1RA对糖尿病骨折风险呈中性或降低的影响；骨质疏松治疗药物对糖代
谢无明显影响。
4. 对糖尿病骨折风险提倡综合管理，控制血糖是关键，须选择合适的降糖药物或治疗手段；倡导健康生活方
式；特别关注儿童青少年1型糖尿病患者的早期评估和管理；积极评估和治疗糖尿病患者骨质疏松情况，
合理应用抗骨质疏松药物。
糖骨之殇愈深，惑其机仍难解，以药围之，应综治为重，防微以杜渐。
人口老龄化已成为全球社会发展的重要趋势。据国家统计局第七次全国人口普查数据显示，2020年我国老年
人口（≥60 岁）占总人口的18.7%（2.604 亿）1，与此同时，糖尿病与骨质疏松症等增龄性疾病正带来愈发
沉重的疾病负担，预测到2045年，中国成人糖尿病患者数将达到1.74亿2，到2050年，中国骨质疏松性骨折
将达到599万例次3。
殇——糖尿病骨折概况
TIDE研究显示，我国成人糖尿病患病率在女性和男性中分别为11.8%和13.7%2；COPS研究显示中国40岁以
上成人椎体骨折患病率在女性和男性中分别为9.7%和10.5%4。骨折风险增加是糖尿病严重并发症之一。多
项研究显示，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者多部位骨折风险增加5-7（图1）。
基础与临床进展
汝之蜜糖，骨之砒霜
——糖尿病骨折风险及应对策略
110
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
糖尿病患者任意部位骨折风险增加达32%
T1DM患者任意部位骨折风险增加51%
T2DM患者任意部位骨折风险增加22%
糖尿病患者髋部骨折风险增加77%
T1DM患者髋部骨折风险增加超过3倍
T2DM患者髋部骨折风险增加27%
除外骨质疏松性骨折，T1DM患者非典型股骨骨折
风险增加达1.07倍，但T2DM患者的风险并未明显
增加
图1. 糖尿病增加多部位骨折风险
图2. 1型糖尿病与2型糖尿病的骨折风险和特点
1型糖尿病与2型糖尿病骨折各具特点（图2），二者骨折风险均升高。1型糖尿病骨密度通常降低，以骨折早
发、风险高、骨量丢失严重为特点；2型糖尿病骨密度呈正常或增加，可在较高骨密度水平下发生骨折，骨
密度测值常低估骨折风险，肥胖和高胰岛素血症可在一定程度上导致2型糖尿病的高骨密度和低骨强度5,8-11。
1型糖尿病 2型糖尿病
普遍降低
骨折早发：青少年时期易发生，包括儿童青少年在内
的各年龄段骨折发生率均高于非糖尿病者；与糖尿病
起病年龄相关，患病年龄在20岁前，尚未达到骨骼峰
值骨量，易发生骨折
骨折风险高：骨量丢失、骨功能减退、骨强度下降；
前臂、髋部及腰椎骨折常见
骨量丢失严重：微血管病变、神经病变、肾病、低血
糖及自身免疫和炎症反应，均会导致骨量减少，骨机
械负荷反应减弱
正常或增加
升高 升高
发病率高，多见于髋部、足部和近端股骨
2型糖尿病患者可在较高骨密度水平下发生骨折，骨
密度测值常低估骨折风险
肥胖和高胰岛素血症可在一定程度上导致患者的高骨
密度和低骨强度
骨强度下降与骨质量受损导致高骨折风险
2型糖尿病慢性并发症与骨折相关，伴微血管病变的
患者骨微结构受损更明显
降糖药物影响骨代谢
骨密度
骨折风险
疾病特点
111
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
112
惑——糖尿病骨折发病机制
糖尿病骨折发病机制复杂，由多重危险因素共同驱动12（图3）。首先，多种因子和机制降低骨质量和骨量，
增加骨脆性，随时间推移，脆弱的骨骼出现微裂缝，增加骨折风险；其次，如疾病、用药等多种因素导致跌
倒风险增加，进而增加骨折风险；此外，身体成分的改变，如肌少症、体重过轻和超重等，均会加重骨脆性
和跌倒风险，共同驱动骨折风险增加。
糖尿病性骨量减少随疾病进展逐渐加重13（图4）。在疾病早期，1型糖尿病由于胰岛素缺乏同时合并其他疾
病（如自身免疫性疾病等），随疾病进展逐渐出现骨量减少；肥胖和胰岛素抵抗则对2型糖尿病骨骼产生多
重影响，同时合并其他疾病（如高血压等），随疾病进展逐渐出现骨量减少。在疾病晚期，氧化应激/晚期
糖基化终末产物、微血管病变和老龄化会共同加重骨量的减少，伴随糖尿病病程进展出现的微血管病变会加
速骨量丢失。
图3. 多重危险因素共同驱动糖尿病骨折风险增加
骨小梁体积
↑骨矿化
↓骨转化
↑糖基化终末产物
高血糖
↓成骨细胞和 ↑破骨细
胞
↓胰岛素样生长因子-1
↑骨硬化蛋白 ↑骨桥蛋
白 ↑骨甘氨酸
↑脂肪和炎症
姿势控制受损
步态缺陷
糖尿病周围神经病变
视觉和前庭功能障碍
心血管疾病及其他合并症
药物及多重用药
降压药物
直立性低血压或症状
低血糖
低磷血症
肌少症
体重过轻
超重
↑ 骨脆性 身体成分改变 ↑ 跌倒
↑ 骨折风险
↓ 骨质量 ↓ 骨量
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
胰岛素缺乏直到优化治疗
• 糖毒性
• 酸中毒
• 高尿钙症
自身免疫性疾病*
炎症
脂代谢紊乱
性腺功能减退
维生素D水平异常
糖尿病进展
• 个体遗传倾向
• 其他加速器-高血压、
脂代谢紊乱
• 性腺功能减退
• 维生素D水平异常
糖尿病进展
对骨骼多重影响
糖尿病性骨量减少
1型糖尿病 2型糖尿病
老龄化
疾 (+)
病
早
期
疾
病
晚
期
图4. 糖尿病性骨量减少的机制（+: 正效应；-: 负效应；*: 其他自身免疫性疾病，如乳糜泻）
图5. 糖尿病影响骨代谢的细胞和分子机制（ROS: 活性氧自由基；Wnt: 细胞外因子；AGEs: 晚期糖基化终末产物；
RAGE: 晚期糖基化终末产物受体；RANKL: 核因子-κB受体活化因子配体；PPARγ: 过氧化物酶体增殖物激活
受体γ；GLP-1RA: GLP-1受体激动剂；ACE: 血管紧张素转化酶；PHD2: 脯氨酰羟化酶结构域蛋白2）
肥胖
微血管病变 氧化应激/晚期糖基化终末产物
(-) (-)
胰岛素抵抗
(-) (-) (+)
糖尿病和持续的高血糖通过降低胰岛素信号和细胞外因子（Wnt）信号表达、减弱肠促胰素效应、加重氧化
应激与慢性炎症，损伤微血管等机制抑制各类骨细胞、内皮细胞和细胞外基质的功能，同时增加脂肪细胞生
成，导致骨折风险增加5（图5）
糖尿病和慢性高血糖
PPARγ和脂肪酶
抑制剂
减重
GLP-1RA
Wnt刺激剂(特立
帕肽，骨硬化蛋
白抑制剂)
抗氧化剂
机械刺激
高强度运动
抗衰老药物
双磷酸盐
地舒单抗
胞葬作用活化剂
脂肪酶
ACE抑制剂
他汀类
PHD2抑制剂
血糖控制
维生素C和D
运动
AGE-RAGE轴
脂肪细胞↑
骨髓脂肪过多↑
脂肪酶↑
RANKL ↑
骨细胞↓
骨硬化蛋白↑
衰老↑
机械传感↓
RANKL↓
破骨细胞↓
胞葬作用↓
自噬作用↓
内皮细胞↓
骨血管↓
血流↓
氧气供应↓
细胞外基质↓
AGEs ↑
基质矿化↑
胶原蛋白交联↓
基质质量↓
胰岛素信号↓ 肠促胰素
效应↓
氧化应激
ROS↑ 系统 Wnt信号↓ AGEs↑ 慢性炎症↑ 微血管损伤↑
骨骼
靶点
/治疗
骨折风
险增加
成骨细胞↓
Wnt信号↓
自噬作用↓
细胞铁死亡↑
氧化应激↑
113
↑ 脂肪组织 胃肠道
↓ 棕色/米色脂肪
肾脏
胰腺
骨髓脂肪组织增多
肠促胰素效应下降
• ↓ GLP-1
• ↓ GIP
高尿钙症和
负钙平衡
胶原蛋白非酶
促糖基化 ↓PTH ↓ Amylin
IGF-1
胰岛素缺乏
(T1DM)
钙传感缺陷
渗透性利尿伴
低镁血症
葡萄糖
骨细胞
破骨细胞
成骨细胞
骨中矿物质脱除
骨转换率降低
高血糖
细胞因子
瘦素
↑ 骨硬化蛋白
↓ Wnt信号
中枢 外周
• ↑SOST
• ↓IGFBP2
• ↓Wnt10b
脂联素
正效应 负效应
T细胞活化
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
糖尿病影响所有类型骨细胞14（图6）。高血糖可以直接或间接抑制成骨细胞功能，从而抑制骨形成，糖尿病
晚期，胰岛素缺乏进一步抑制成骨细胞导致骨形成减少，高血糖和肠促胰素效应减弱促进骨细胞的募集和骨
吸收，同时增加骨硬化蛋白的生成，改变骨细胞通信，降低骨转换率。
高血糖是导致晚期糖基化终末产物（AGEs）累积的重要因素之一，AGEs累积后与位于骨细胞/间充质干细胞
/破骨细胞上的受体结合，触发一系列反应，抑制成骨分化/活性和细胞增殖，促进细胞凋亡，影响破骨细胞
骨吸收的调节，导致骨转换率下降；AGEs会促进骨胶原蛋白的交联硬化，使骨力学性能下降；抑制碱性磷
酸酶活性，导致类骨质矿化下降，共同促进糖尿病性骨病发生，骨折风险增加。晚期糖基化终末产物受体
（RAGE）在成骨细胞中表达，AGEs诱导成骨细胞凋亡，抑制成骨细胞生长，同时通过增加内质网应激和转
化生长因子β（TGFβ）的表达抑制成骨细胞的分化和矿化，减少骨形成15-18（图7）。
图6. 糖尿病影响骨细胞的机制（AGEs: 晚期糖基化终末产物；Amylin: 胰淀素；GLP-1: 胰高糖素样肽-1；GIP: 抑
胃肽；IGFBP2: 胰岛素样生长因子结合蛋白；IGF-1: 胰岛素样生长因子-1；PTH: 甲状旁腺素；ROS: 活性氧自
由基；SOST: 硬化蛋白；Wnt: 细胞外因子；Wnt10b: 细胞外因子10b；）
114
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
此外，高糖环境可以直接或间接刺激存在于人体骨髓中受调节的骨髓脂肪组织，使骨髓脂肪组织增多，骨密
度降低，骨脆性增加；糖尿病合并微血管病变时，会加重骨结构异常，破坏骨血管分布，导致骨脆性骨折发
生风险增加19-22。
围——降糖治疗与抗骨质疏松治疗
降糖治疗对骨折风险的影响不尽相同，其中磺脲类、TZD类、胰岛素及代谢手术增加糖尿病骨折风险，二甲
双胍、DPP-4i、SGLT-2i及GLP-1RA对糖尿病骨折风险呈中性或降低的影响14,23-24。
图7. AGEs累积损伤骨质量的机制（TGFβ: 转化生长因子β；IRE1α: 肌醇依赖酶1α；ATF6: 活化转录因子6；OASIS:
旧的星形胶质细胞特异性诱导物质；Runx2: Runt相关转录因子2；Osterix: 成骨细胞特异性转录因子；AGEs:
晚期糖基化终末产物； RAGE: 晚期糖基化终末产物受体）
成骨细胞/间
充质干细胞
氧化应激 炎症
破骨细胞
• 促进骨吸收
• 抑制骨吸收
• 双相调节
• 抑制成骨分化
• 抑制细胞增殖
• 促进细胞凋亡
• 抑制成骨活性
骨的力学
性能 ↓
• 骨韧性
• 骨强度
• 骨硬度
骨转换率
下降
糖尿病性骨病
↓
骨折
类骨质矿化
↓
↑AGEs累积
凋亡
增殖
内质网应激
IRE1α
ATF6
OASIS Runx2
TGFβ
Osterix
骨钙蛋白
分化
矿化
成骨细胞 RAGE
高血糖 碳基应激
AGEs
AGEs-RAGE相互作用 胶原蛋白交联 碱性磷酸酶 ↓
115
SGLT-2抑制剂 —— 卡格列净降低髋部骨密度 骨密度降低，PTH水平升高
DPP-4抑制剂 抑制骨吸收 无影响 无
GLP-1受体激动剂 抑制骨硬化蛋白，促进骨钙蛋白
合成 无明显影响 体重减轻并未导致骨密度明显
下降
噻唑烷二酮类 促进成脂
抑制成骨细胞及破骨细胞分化
CTX升高，骨形成指标降低；
显著降低女性腰椎及股骨颈
骨密度
无
代谢手术 无直接影响，机械负荷、营养缺
乏及激素变化促进骨分解代谢
胃旁路术可降低脊柱及髋部
骨密度
骨密度降低，吸收不良可能对
骨产生影响
胰岛素 促合成代谢 无负影响 跌倒风险增加
磺脲类 —— 无明显影响 跌倒风险增加
二甲双胍
促合成代谢
促进间充质干细胞成骨分化，抑
制破骨细胞分化
无明显影响或增加 减少氧化应激和细胞凋亡
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图8. 降糖治疗对骨代谢及骨折风险的影响（CTX: Ⅰ型胶原交联C末端肽；PTH: 甲状旁腺素）
药物/治疗 骨代谢的影响 骨标志物/骨密度的影响 骨折风险的影响 骨折风险的额外影响
二甲双胍
AMPK/ERK-1/2
骨平衡
成骨细胞 破骨细胞
二甲双胍治疗可以通过促进骨形成而降低骨折风险
二甲双胍激活AMPK/ERK-1/2
通路，通过增加iNOS/eNOS
等因子表达，抑制AGE/RAGE
等因子对成骨细胞产生积极影
响；通过作用于OPG/RANK-L
轴和抑制TRAP对破骨细胞产生
负作用，促进骨形成，抑制骨
吸收，降低骨折风险。Meta分
析显示，应用二甲双胍可降低
骨折风险14%（RR 0.86，95%
CI 0.75，0.99）。
骨形成 骨吸收
116
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
噻唑烷二酮（TZD）类治疗促进骨吸收，增加骨折风险
TZD类可以通过激活PPARγ刺
激骨髓间充质干细胞向脂肪细
胞的优先分化，减少间充质干
细胞向成骨细胞的分化，降低
骨形成；间接通过降低瘦素作用
增强破骨细胞作用，导致骨吸收
增加；同时可以降低芳香酶活性
导致雌激素生成减少，骨折风险
增加。Meta分析显示，应用
TZD类增加骨折风险24%(RR
1.24,95%CI 1.13,1.35)。
间充质干细胞 脂肪细胞
破骨细胞
TZDTZD+
PPAPγ活化
成骨细胞
TZD
骨形成 骨吸收
雌激素生成
瘦素
胰岛素 芳香酶活性
腺苷
DPP-4i与GLP-1RA不增加骨折发生风险，利拉鲁肽降低骨折发生风险
破骨细胞生成
骨形成
DPP-4
成骨细胞
无直接作用
骨髓细胞
巨噬细胞
抑制作用
抗降解
破骨细胞前体
前破骨细胞
TRAP(+)
破骨细胞
TRAP(+)
骨吸收
融合
DPP-4i与GLP-1RA能够
增加成骨细胞能力，通
过减少炎症因子表达，
降低破骨细胞形成及能
力，减少骨吸收。多项
研究显示，DPP-4i对骨
折 影 响 偏 向 于 中 性 。
Meta分析显示，使用利
拉鲁肽可降低骨折风险
44%(RR0.56,95%CI
DPP-4抑制剂 0.38，0.81)。
GLP-1受体激动剂
M-CSF
RANKL
TNF-α
机械
应力
LPS
117
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
118
胰岛素
胰腺
↑ 胰岛素敏感性
成骨细胞 破骨细胞
激活
骨钙蛋白
羟基磷灰石
骨矿化
骨钙蛋白羧基化
酸性吸收凹陷
脂肪
组织
SGLT-2i可能增加骨吸收，但不增加骨折风险
SGLT-2i
SGLT-2
钠磷协同
转运蛋白 Na+，磷酸盐 葡萄糖，Na+
肾脏近曲小管
上皮细胞膜 Na+↓，葡萄糖↓
1,25-(OH)2-VitD3
体重减轻
骨重吸收↑
PTH↑ FGF-23↑
甲状旁腺
Ca2+↓
Ca2+↓，磷酸盐↑
骨重吸收↑
骨钙化↓
血糖↓
骨质破坏
受损↓
应用胰岛素治疗的患者，骨折风险增加
胰岛素可以激活骨骼重塑(增加成
骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨
吸收)，此外未羧基化的骨钙素从
骨骼基质释放到循环中，促进胰
岛素分泌，增加脂肪细胞的胰岛
素敏感性。多项研究显示，无论
胰岛素单药治疗或从口服药转为
胰岛素治疗，骨折发生风险均增
加。但应注意，应用胰岛素治疗
的糖尿病患者存在病程长，合并
多种慢性并发症的可能，注射胰
岛素后出现低血糖的风险较高，
可能导致患者跌倒和骨折风险升
高。
SGLT2i通过钠-磷协同转运蛋白增
强肾近端小管中磷酸盐的转运，
钠离子的流失导致磷酸盐吸收增
加和尿钙排泄增加。血清FGF23
水平升高，尿磷增加，抑制
1,25-二羟基维生素D的产生，以
维持磷酸盐平衡。1.25-二羟基
维生素D浓度的降低减少胃肠道
对钙的吸收，可能会损害骨骼矿
化。尿钙排泄增加引起钙浓度降低
导致继发性甲状旁腺功能亢进。此
外，SGLT-2i可能通过减轻体重
间接增加骨重吸收。但SGLT-2i
降低血糖水平可能改善糖尿病骨
代谢障碍。近期多项研究显示
SGLT-2i不增加骨折风险。
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机械感受
• 肌肉收缩力下降
• 去应力负荷
营养缺乏
• 摄食减少
• 吸收减少
激素紊乱
• 胃肠道激素
• 脂肪细胞激素
代谢手术通过多种机制增加骨折风险
代谢手术后肌肉收缩力下降和去
应力负荷状态导致骨骼机械感受
下降，同时伴有营养缺乏和激素
紊乱均会增加骨折风险。多项
研究显示代谢手术后，任意骨
折风险增加。对于拟进行代谢
手术的患者，需在术前仔细评
估其骨折风险，并在术后给予
必要干预。
磺脲类药物低血糖风险高可能导致骨折风险增加，α-糖苷酶抑制剂对骨折的影响目前尚无明确结论
磺脲类药物对骨折一般呈现至少中性或有益的效果，但应注意用药后的低血糖对跌倒和骨折的影响，尤
其当磺脲类药物与TZD类药物合用时，骨折风险高于二甲双胍加DPP-4抑制剂等其他联合用药
AMPK: 腺苷酸活化蛋白激酶;ERK-1/2:细胞外调节蛋白激酶;iNOS:诱导型一氧化氮合酶; eNOS:皮型一氧化氮合酶;Runx2:Runt相关转录因子
2;SHP complex: 小异二聚体伴侣复合体;ALP:碱性磷酸酶;Cbfa1:核心结合因子a1;PPARy:过氧化物酶体增殖物激活受体y; BMP2: 骨形态形成
蛋白2:IGF1:胰岛素样生长因子-1:SIRT6: NAD依赖组蛋白去乙酰化酶6 ROS活性氧自由基:OCN:骨钙蛋白:AGE: 晚期糖基化终末产物:RAGE:晚
期糖基化终末产物受体;OCT4:八聚体结合转录因子4;MMP1/2: 基质金属蛋白酶1/2;TLR4:Toll样受体4;
MyD88: 髓样分化因子88; NF-KB:核因子kB;OPG:骨保护素;RANKL:核因子-KB受体活化因子配体;TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶;M-CSF: 巨噬细
胞集落刺激因子; TNF-a: 肿瘤坏死因子a LPS:脂多糖:PTH:甲状旁腺素: FGF-23: 成纤维细胞生长因子23: IR:胰岛素受体: Esp: 胚胎干细胞磷酸酶:
Twist2: Twist转录因子: RYGB: 胃旁路手术: AGB:可调节冒束带术
磺脲类药物
有关α-糖苷酶抑制剂对骨代谢影响的报道非常有限，尚不足以得出提示性的结论
α-糖苷酶抑制剂
缩略词
骨因子可能参与调节葡萄糖稳态（图9上），骨质疏松药物对糖代谢无明显影响8.44-45（图9下）。
119
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骨钙蛋白 ↑β细胞分泌 ↓ ↓ ↓
骨保护素 ↓(体外研究) ↑ ↑ ↑
骨硬化蛋白 ↓ ↓ ↓ ↓
脂钙蛋白2 ↑ ↑ ↑ ↑/=
骨膜素 ↑β细胞分泌 ↑ ↑ ↑
骨形态形成蛋白 ↑β细胞分泌（BMP 7） ↓（BMP 9） ↓（BMP 9） ↓（BMP 9）
骨因子可能参与调节葡萄糖稳态，骨质疏松药物对糖代谢无明显影响
骨因子 胰岛素 空腹血糖 HbA1c IR指数
骨因子可能参与调节葡萄糖稳态，骨质疏松药物对糖代谢无明显影响
骨质疏松治疗药物 糖代谢
钙和维生素D 不影响糖尿病前期的进展及2型糖尿病发病风险
双磷酸盐 降低2型糖尿病发病风险，维持和改善骨质疏松患者的糖代谢
甲状旁腺素1-34 PTH（1⁃34） 改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗，对人体血糖和胰岛素水平无显著影响
激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂（SERM） 保护β细胞功能，可改善高胰岛素血症绝经后妇女的胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌
核因子⁃κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂 临床试验未显示其与患者的空腹血糖、胰岛素抵抗或糖尿病发生率有关，未观察到其对
糖尿病前期和糖尿病患者血糖有影响
硬骨抑素（scleros�n）单抗 小鼠研究发现，硬骨抑素具有促进白色脂肪棕色化的作用，有关硬骨抑素及其单抗对糖
代谢的影响还需进一步观察
图9. 骨因子与骨质疏松药物对糖代谢的影响
糖尿病患者骨质量评估工具
图10. 糖尿病患者骨质量评估工具
治——糖尿病骨折应对策略
风险评估-对糖尿病骨折风险应进行综合评估，结合疾病类型及国家参考阈值进行病情判断6,46-47。
骨折风险预测工具
FRAX
评估未来10年髋部骨折和主要骨
质疏松骨折的发生概率
包含12项因素：性别、年龄、身高、体
重、既往脆性骨折史、父母髋部骨折史、
是否目前仍然吸烟、是否长期服用糖皮
质激素类药物、是否有类风湿关节炎、
是否有其他继发性骨质疏松因素、是否
每日饮酒超过3个单位、股骨颈骨密度
若未来10年髋部骨折概率≥3%或任何主
要骨质疏松骨折发生概率≥20%，则需
要起始抗骨质疏松治疗
TBS已被广泛应用于评估原发性和继发
性骨质疏松，如糖皮质激素性骨质疏
松、糖尿病、甲状旁腺功能亢进症等患
者的骨质量
2型糖尿病患者的TBS值明显低于正常
人，而且可反映发生过骨折或出现新的
骨折，如果与骨密度结合，其预测骨折
风险的价值更高
一种新型无创的影像学检测方法，能够
定量评价桡骨和胫骨远端皮质骨和松质
骨的骨小梁微结构和骨矿物质密度
HR-pQCT数据结合有限元分析计算得到
的骨强度与各种类型的骨折发生风险均
密切相关，比DXA能更好地预测骨折风
险
骨小梁评分
TBS
通过评估脊柱DXA图像中的灰阶
变化，间接评估骨小梁微结构的
临床工具
高分辨率外周定量计
算机断层扫描
HR-pQCT
定量评价骨小梁微结构和骨矿物
质密度
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是 否
诊断骨质疏松症/年龄相关低骨密度
1型糖尿病骨折风险评估流程
1型糖尿病患者
评估额外风险因素
椎体/脊柱后凸/身高缩减/背痛史
骨脆性增加史
血糖控制不佳
乳糜泻、性腺功能减退、Addison病激素治疗、Vit D缺乏
微血管病变
低BMI
高胰岛素剂量
复发性低血糖
绝经后女性和老年男性
BMD-DXA（TBS，VFA）
FRAX（40岁以上）
排除继发性骨质疏松
评估钙摄入量和Vit D状态，必要时
补充
体力活动
必要时补充钙剂和Vit D
体力活动
抗骨质疏松治疗
图11. 1型糖尿病骨折风险评估流程（BMD: 骨密度；DXA: 双能X线吸收检测法；TBS: 骨小梁评分；VFA: 椎体骨折
评估；FRAX: 骨折风险预测工具）
2型糖尿病骨折风险评估流程
图12. 2型糖尿病骨折风险评估流程（DXA: 双能X线吸收检测法；TBS: 骨小梁评分；FRAX: 骨折风险预测工具；*:
T值<−2的糖尿病患者骨折风险相当于T值<−2.5的非糖尿病患者；**:根据国家特定的治疗指南；***: 中国共
识建议采用FRAX评估糖尿病患者骨折风险时，将其中的类风湿关节炎替换为糖尿病；#: 中国共识建议FRAX
计算出的10年髋部骨折概率≥3%或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%）
糖尿病特异
性临床危险
因素+和/或
年龄＞50岁
和/或
抗骨质疏松治疗
随访并定期评估
每年重新评估临床骨折的出现情况和危险因素，每两
年评估一次骨密度
2型糖尿病患者
髋部或椎体骨折
＞1其他脆性骨折1 其他脆性骨折1 无骨折
形态学
椎体骨折
DXA（+TBS）
胸椎腰椎X线
无其他临床
危险因素
T值＜-2.0* FRAX**
（糖尿病调整***）
每2-3年测定
DXA/FRAX
＞具体国家干
预措施阈值#
＜具体国家干
预措施阈值
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控制血糖
控制血糖是预防糖尿病骨折的关键，多项研究显示，较差的血糖控制增加骨折发生风险6。对存在骨折风险
的糖尿病患者，选择降糖药物应注意以下事宜：
● 对高骨折风险的糖尿病患者，应该选用不影响骨代谢、甚或有骨保护作用的降糖药物，如二甲双胍、
GLP-1RA；
● 对绝经后妇女或高骨折风险的男性，避免使用TZD类药物，尤其避免联合使用磺脲类药物和TZD类药物；
● 对SGLT-2i卡格列净在CANVAS研究中所出现的骨折发生率升高问题，虽然尚未在其他研究中得到重复，
但要引起重视，尤其当患者为有心血管疾病风险的老年人，或基线肾小球滤过率低或正在进行大剂量利尿
剂治疗时，需评估其骨折风险。
生活方式干预6,47
抗骨质疏松药物应用6,47
国际骨质疏松基金会骨
与糖尿病工作组建议1
糖尿病患者骨折风险管
理中国专家共识2
图13. 国内外共识对健康生活方式的建议
国际骨质疏松基金会骨
与糖尿病工作组建议1
肌少症和肌少症-肥胖是跌倒和虚弱的危险因素，
应通过适当的蛋白质摄入和抗阻运动预防
在减重过程中，体力活动有助于防止骨质流失，降
低硬化蛋白，提高生活质量
避免吸烟和限制酒精摄入量（＜3 Units/天）
建议糖尿病人群可每日摄入维生素D≥800 IU/天以
实现最佳的血清水平(30 ng/ml)
推荐钙摄入量为1000mg/天（最好从饮食中)
运动有助于改善骨强度和骨骼生物力学性能
糖尿病患者应适度运动，均衡饮食，补充足够的钙和
维生素D，尤其儿童青少年1型糖尿病患者需要注意
减少钠盐摄入并戒烟
糖尿病患者，尤其1型糖尿病患者在增加体力活动时，
要注意调整进食和胰岛素剂量，避免低血糖后的跌倒
建议采用DXA腰椎或髋部骨密度T值-2.0作为糖尿病患者骨折干预的阈值，但该切点可能更适合
于欧洲人群
建议对糖尿病患者每年评估骨折风险，每2年监测骨密度，如果连续2次的骨密度检查显示骨量
丢失≥5%或T值接近-2.0，可以考虑开始骨质疏松治疗
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愿景展望
对糖尿病骨折机制的研究应了解不同类型、不同阶段糖尿病的骨骼健康状况，探索合适骨骼健康的最佳血糖
控制，选择合适的筛查工具，保证充足的营养，早期识别和治疗并积极预防并发症48。
糖尿病患者骨折风险管
理中国专家共识2
图14. 糖尿病患者抗骨质疏松药物的使用指征
建议可以继续在糖尿病患者中应用DXA检测骨密度，骨密度测值有可能低估糖尿病患者骨折风
险，但其与患者骨折风险变化一致
建议具备以下情况之一者，进行抗骨质疏松药物治疗：1）椎体或髋部脆性骨折；2）DXA（腰
椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3）骨密度T值≤-2.5；3）骨量低下（-2.5<T值<-1.0），伴有
脆性骨折（肱骨上段，前臂远端或骨盆）；4）和（或）FRAX计算出的10年髋部骨折概率≥3%
或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20%
建议在采用FRAX评估糖尿病患者骨折风险时，将其中的类风湿关节炎替换为糖尿病
糖尿病不影响抗骨
质疏松药物疗效
糖尿病患者骨质疏松药物
治疗的共性和特殊性
糖尿病不影响抗骨质疏松药物疗效。无论是骨吸收抑制剂，还是骨形成促进制剂，对糖
尿病患者都能起到降低骨折风险的作用
FIT研究事后分析显示，与安慰剂相比，糖尿病患者经过3年阿仑膦酸钠治疗后，腰椎
和髋骨骨密度升高2
DANCE研究显示，PTH（1⁃34）可降低糖尿病和非糖尿病患者的新发骨折率，糖尿病
并不影响PTH（1⁃34）对糖尿病患者的骨折疗效3
Meta分析显示，对1型糖尿病和2型糖尿病患者，阿伦膦酸钠、利塞膦酸钠和雷洛昔芬
升高骨密度、降低骨折率的疗效与非糖尿病患者相似4
对糖尿病患者的骨质疏松进行药物治疗，
在通过阳光照射或补充普通维生素D使血
清25⁃羟维生素D水平达到充足状态的同时，
可以采用抗骨吸收制剂或骨形成促进剂，
其基本使用原则、方法和疗程同原发性骨
质疏松症
在应用骨吸收抑制剂前，需仔细评估糖尿
病患者的肾功能及其胃肠道症状；在考虑
抗骨质疏松序贯治疗时，应先以骨形成促
进剂治疗，随后予以抗骨吸收治疗，可以
改善糖尿病患者骨质量、维持抗骨质疏松
疗效
图15. 抗骨质疏松药物在糖尿病患者中应用的疗效及注意事项
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妊娠合并糖尿病对骨骼
的长期影响
糖尿病前期对骨骼表型
的影响
糖尿病对骨骼的短期和
长期影响
糖尿病、伴发病、骨脆
性和跌倒
遗传易感性
糖尿病前期
胰岛自身抗体出现
1型糖尿病
遗传易感性
肥胖和胰岛素抵抗
糖尿病前期
2型糖尿病
建议
研究
了解
不同
阶段
的骨
骼健
康状
况
建议
研究/
干预
骨骼健康的最佳血糖控制
钙剂和Vit D优化、减少睡眠干扰、预防糖尿病并发症
使用适当的工具在最佳时间进行筛查
早期识别和治疗
预防低血糖和跌倒
图16. 糖尿病骨质疏松筛查和骨脆性预防不同阶段研究模型
1型糖
尿 病
和2型
糖 尿
病 的
进 程
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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
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关键信息
● 脂肪酸酰化是通过化学方法将一个脂肪酸侧链连接在肽类或者蛋白质分子上，四大结构要素分别为脂肪酸
侧链、连接子、间隔子以及肽链骨架；
● 脂肪酸酰化可以通过减慢皮下吸收速度、在循环中形成白蛋白储库，延长多肽/蛋白质类药物半衰期，也可
以改变药物分布或用于开发肽类药物的口服给药途径；
● 脂肪酸酰化技术安全性良好，并且可以降低生物药品的免疫原性，已有多种肽类药物应用脂肪酸酰化显著
延长半衰期，未来这项技术将被更广泛的应用。
前言
肽类及蛋白质药物在临床中被广泛应用，涵盖多个治疗领域。但由于这类药物易被酶降解或通过肾脏/受体介导
清除，因此半衰期短，并需要注射给药，导致给药频率较高，患者因为恐惧注射依从性差，最终影响疗效。
因此，在生物制药领域，目前有多种研发策略旨在延长蛋白质类药物的半衰期（图1）1。而在此当中，脂肪
酸酰化技术概念提出较早，应用广泛，在生物制药领域占据重要地位（图2）2，3。
脂肪酸酰化技术
——多肽/蛋白质类药物研发中的耀眼明星
基础与临床进展
其他延长机制
• 寡聚化
• 抑制蛋白水解作用
• 与血浆蛋白结合
• 颗粒载体(脂质体、微球等)
流体力学体积增加
FcRn（新生儿Fc受体）
介导的循环
与白蛋白可逆结合
（非共价结合）
与白蛋白融合
（脂肪酸酰化）
Fc 融合/
偶联 糖基化 聚乙二醇化 连接多肽链 Fab
微蛋白/
多肽
小分子
脂肪酸 多肽或蛋白质药物
？ 其他配体
图1：多种研发策略旨在延长多肽/蛋白质类药物半衰期
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一、什么是脂肪酸酰化技术
蛋白质翻译时或翻译后，通过将一个脂肪酸侧链连接到蛋白质分子上，改变蛋白质分子的特性，称为生理性
脂化修饰作用（Lipidation）。而在生物制药领域，人为通过化学方法将一个脂肪酸侧链连接在肽类或者蛋
白质分子上的技术，称为脂肪酸酰化1。
脂肪酸酰化技术具有四大结构要素，分别为脂肪酸侧链、连接子、间隔子以及肽链骨架1（图3）。这四个重
要的结构在改造蛋白质类药物药理学特性过程中分别具有不同作用，下面将进行一一阐述。
图2：脂肪酸酰化技术概念的提出及首次在地特胰岛素研发过程中的应用
图3：脂肪酸酰化技术的四大结构要素
功
1989年，以增加多肽的亲
脂性为目标，合成了首个
添加脂肪酸侧链的牛胰岛
素1
2004年，首个成功利用
脂肪酸酰化技术延长半衰
期的蛋白类药物地特胰岛
素在欧盟获批上市，
2009年在中国获批上市；
之后，越来越多的药品基
于脂肪酸酰化技术研发成
1990s中期，使用脂肪酸
对肽类药物进行改造以延
长半衰期的概念提出，这
是最早的“脂肪酸酰化技
术”概念2
以胰岛素周制剂Icodec为例
脂肪酸侧链 连接子 间隔子 肽链骨架
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脂肪酸酰化技术可以通过
多种机制优化多肽/蛋白质类
药物的生物学特性
皮下注射后
延缓吸收
在循环中形成
白蛋白储库
改变
药物分布
开发无创
给药途径
图4：脂肪酸酰化技术通过不同机制优化药物特性
1) 脂肪酸侧链：通常为12-22C的长链脂肪酸，药物与白蛋白的亲和力和脂肪酸侧链的烷基数目成正比，可
直接连接到目标蛋白的肽链骨架上或通过连接子和/或间隔子进行连接4，5。脂肪二酸比脂肪单酸的白蛋白亲
和力更强，脂肪单酸疏水性较脂肪二酸更强。
2) 连接子：将脂肪酸侧链连接到肽链骨架或间隔子上的结构。左旋-γ谷氨酸（L-γGlu）常可作为连接子，它
可提供连接白蛋白的负电荷，也可增加药物的亲水性，从而改变药物的药理学特性。
3) 间隔子：位于肽链骨架与连接子之间，主要作用为调节与受体亲和力。间隔子可增加空间距离，避免药物
与受体结合时，与白蛋白距离太近，产生空间结构干扰。但较短的间隔子或者没有间隔子会使肽链与白蛋白
更接近，从而在空间上进行折叠，降低多肽在体内的降解，延长半衰期6，7。因此，需要在增加受体亲和力与
降低体内降解之间取一个平衡点。常见的间隔子为Ado(3,8-二氧代氨基辛酸)，有时也缩写为OEG或AEEA（
司美格鲁肽、胰岛素周制剂Icodec以及tirzepatide均使用2个Ado作为间隔子）。
4) 肽链骨架：蛋白质药物中肽链的氨基酸序列以及脂肪酸侧链连接在肽链骨架上的位置均会对药物生物效能
以及半衰期产生重要影响。
二、脂肪酸酰化技术能带来什么改进
脂肪酸酰化技术应用于生物制药领域，可以通过多种机制来优化多肽/蛋白质类药物的生物学特性（图4）。
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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
1) 通过增加分子量的策略延缓药物吸收速度
经过脂肪酸酰化后，药物可在皮下与白蛋白结合，或自我聚合形成多聚体，从而使分子量大大增加，减慢了
药物经皮下注射部位进入循环的速度，延长药物半衰期8。也正是由于这种减慢经注射部位吸收的机制，使
得许多经脂肪酸酰化后的药物的药代动力学符合“flip-flop”现象。“flip-flop”现象多出现在非静脉注射
的药物中，是药物消除速率远大于药物吸收速率从而使PK曲线呈现较为平缓的现象。经过脂肪酸酰化的药
物，在皮下形成多聚体或与白蛋白结合，吸收速度的减慢掩盖了部分消除过程，呈现出“flip-flop”现象。
地特胰岛素是首个通过脂肪酸酰化技术改造延缓皮下吸收速度的胰岛素（图5）。它是将人胰岛素B链上第
30位的苏氨酸去掉，在B29位赖氨酸上连接一个14C脂肪单酸侧链，在皮下形成双六聚体，并且可以在皮下
与白蛋白结合，延缓吸收，延长半衰期9。之后的德谷胰岛素是去掉人胰岛素B链第30位的苏氨酸，在B29位
的赖氨酸上通过L-γGlu，与16C脂肪二酸侧链相连，从而可在注射部位自我聚合形成多六聚体，皮下注射后
缓慢解离出单体，部分与白蛋白结合，半衰期可达25h10-12（图6）。利拉鲁肽作为GLP-1 RA日制剂，是
在第26位赖氨酸上通过L-γGlu连接了一个16C脂肪单酸（棕榈酸），在制剂中自我聚合形成七聚体，在皮下
缓慢解离出单体（图7）13,14。三者经过脂肪酸酰化后，从皮下再进入循环的速度大大减慢，均呈现
“flip-flop”现象。
图5：地特胰岛素分子结构示意图
图6：左为德谷胰岛素分子结构示意图，右为德谷胰岛素皮下注射后形成多六聚体
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图7：利拉鲁肽分子结构示意图
图8：胰岛素周制剂Icodec分子结构及改造策略
2) 在循环中与白蛋白结合形成储库
胰岛素存在一种特殊的清除方式，即受体介导的清除，是指胰岛素-受体复合物通过受体介导的内吞作用进
入细胞，胰岛素在胞内被溶酶体降解，而一部分受体则再次循环到细胞表面15-17。脂肪酸酰化后胰岛素分子
通过与白蛋白强力结合，可降低与受体的亲和力，减少受体介导的清除以及肾脏清除率，并在血液循环中形
成白蛋白储库，显著延长胰岛素分子半衰期18。胰岛素周制剂Icodec就是基于这样的研发策略，在主链进行
3个氨基酸替换，去掉B链30位苏氨酸，在B29位通过2×Ado-L-γGlu连接一个20C脂肪二酸侧链，从而降低
与胰岛素受体亲和力，提高与白蛋白亲和力，半衰期延长至196小时（图8）18,19。
A1
B1
B29
HN
OH
O
O
O O
NH
O
O
O
O
OH
O O
去除末端苏氨酸
F V N Q H L C G S H L V E A L HY L V C G E R G F HF Y T P K
G I V E Q C C T S I C S L YE Q L E N Y C N
三个氨基酸替换
• 提高分子稳定性
• 减少酶降解
• 降低受体介导的清除
20C脂肪二酸
• 强力可逆的与白蛋白结合
• 降低受体介导的清除
130
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
此外，GLP-1 RA周制剂司美格鲁肽也是基于类似的研发策略，在第26位赖氨酸通过2×Ado-L-γGlu连接一
个18C脂肪二酸侧链。同时，将第8位丙氨酸替换为α-氨基异丁酸，避免DPP-4的降解，并将第34位赖氨酸
替换为精氨酸，避免脂肪酸侧链的错误结合。经过以上改造，不仅延长了司美格鲁肽半衰期以实现每周一次
注射，同时也避免了生理性GLP-1在PH 7.4时发生的纤维化，增加了药物的稳定性和溶解性（图9）6,20,21。
但需要注意的是，脂肪二酸侧链与白蛋白结合能力极强，因此司美格鲁肽在皮下不会形成多聚体，而是在皮
下及循环中与白蛋白强力结合，因为避免除了多聚体解离为单体这一吸收进入循环的限速步骤，因此司美格
鲁肽不会出现“flip-flop”现象1。
德谷胰岛素、利拉鲁肽以及司美格鲁肽，经过脂肪酸酰化延长药物半衰期的作用机制之间存在许多异同，下
图（图10）对其进行了简明生动的总结1。
3) 改变药物分布
使用脂肪酸酰化技术改变药物在体内的分布，目前可以在肝选择性胰岛素的研发22-25，以及司美格鲁肽的脑
内分布中得以体现26,27（图11）。
第8位氨基酸替换
(丙氨酸→α-氨基异丁酸)
可抵抗DPP-4降解
C-18脂肪二酸
第26位赖氨酸通过间隔基
连接C-18脂肪二酸侧链
可与白蛋白紧密结合
第34位氨基酸替换
(赖氨酸→精氨酸) 防止C18
脂肪二酸结合到错误位置
34
8
间隔基
COOH
26
Arg
His Thr
Ala Ala
Ala Arg
Glu Asp
Glu
Glu
Gly
Gly
Gly Gly
Phe Thr
Phe
Ser
Ser
Ser
Val
Val
Gln Leu Tyr
Ile Trp Leu
Aib
Lys
图9：司美格鲁肽分子结构及改造策略
131
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图10：德谷胰岛素、利拉鲁肽、司美格鲁肽延长半衰期特定机制对比
4) 开发无创给药途径
脂肪酸酰化技术可增强肽类物质在胃肠道的稳定性，脂肪酸侧链的长度影响药物透过肠壁的能力，较短的侧
链更易透过肠壁被吸收。口服胰岛素OI338经过添加一个18C脂肪二酸侧链，口服后在高浓度状态被吸收，
但由于其与白蛋白强大的结合能力而不会迅速带来强效降糖作用，因此降低了低血糖发生率28,29，但有研究
显示，OI338口服后的生物等效性只有甘精胰岛素的2%30；司美格鲁肽片剂在脂肪酸酰化技术基础上增加了
吸收增强剂，首次实现了大分子肽类药物的口服给药31，司美格鲁肽的18C脂肪二酸侧链，L-γGlu连接子以
及2×Ado间隔子同样具有促进药物在胃中吸收的作用32。
132
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
肝选择性胰岛素
• 内源性胰岛素经胰腺分泌后首先进入肝脏，进入
肝脏的胰岛素量是分布于外周组织的两倍1,2
• 皮下注射胰岛素直接分布于外周组织，造成外周
组织过度胰岛素化和肝脏中胰岛素不足，从而引
起体重增加和低血糖
• 胰岛素406：将A链第22位替换为赖氨酸并在其
上连接一个14C脂肪二酸侧链，从而使其透过毛
细血管的速率大大下降，之后通过肝血窦进入肝
脏，与肝细胞表面的胰岛素受体结合发挥作用3,4
• 司美格鲁肽通过L-γGlu-2XAdo连接一个18C脂肪
二酸侧链，而利拉鲁肽通过L-γGlu连接一个16C
脂肪单酸侧链
• 司美格鲁肽不仅作用时间更长，并且在获得相似
的血糖控制水平的基础上，降低体重更多，这说
明二者的血糖动力学效应和降低体重的剂量反应
曲线分离程度不同5
• 动物研究显示，造成这种差异的原因之一为司美
格鲁肽在大脑中分布更多6
司美格鲁肽的脑内分布
图11：肝选择性胰岛素及司美格鲁肽的脑内分布
三、未来如何应用脂肪酸酰化技术
目前已有多种药物正在应用脂肪酸酰化技术研发或已经成功上市（表1）1。未来还有更多的药物有望通过这
一技术延长作用时间。
脂肪酸酰化技术的应用应从多方面进行考量，包括安全性33-35、对受体结合的影响36,37、免疫原性38以及给
药频率39。脂肪酸酰化技术被证明应用于人体是安全的，并且可以通过影响与受体亲和力减少药物清除，
还可以减少生物制品的免疫原性，降低给药频率（图12）。
• 司美格鲁肽 (168h)
慢性肾脏病
• Somapacitan (34-45h)
生长障碍
• Dapiglutide(120h)
胃肠道功能障碍
• Zilucoplan (168h)
重症肌无力
• 司美格鲁肽 (168h)
阿尔兹海默症
• 地特胰岛素 (4-6h)
• 德谷胰岛素 (25 h)
• 胰岛素周制剂Icodec (196
h)
• 利拉鲁肽 (11-13 h)
• 司美格鲁肽 (168 h)
• Tirzepatide (117 h)
糖尿病
• 利拉鲁肽 (11-13h)
• 司美格鲁肽 (168h)
• PCSK9 抑制剂(NA)
心血管疾病
• 利拉鲁肽 (11-13h)
• 司美格鲁肽 (168 h)
• Tirzepatide (117 h)
• 卡格列肽 (159-195 h)
• PYY NN1875 (NA)
• GLP-1/ 胰高血糖素双受体激动剂
(13-16h)
• GDF15 类似物 (NA)
肥胖
• 司美格鲁肽 (168 h)
• FGF21 (NA)
非酒精性脂肪性肝病
注：部分药品仍处于临床研究阶段，未获批上市
表1：应用脂肪酸酰化技术开发的多肽/蛋白质药物（部分在研）
133
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
未来，脂肪酸酰化技术将有望在生物制药的其他多个领域被应用，包括以白蛋白为载体的靶向药物40,41，添
加可剪切的连接子42，以及对干扰RNA进行修饰43,44等（图13）。
• 脂肪酸酰化技术被证明是安全的
• 酰化后的肽类物质可以直接代谢：其中肽链骨架直接进行蛋白
质溶解，脂肪酸侧链经过β-氧化作用进行代谢1
• 白蛋白浓度远高于药物浓度，因此药物之间互相作用概率极低，
并且游离脂肪酸对酰化药物与白蛋白结合的影响微乎其微2
• 对于肾功能受损的患者，即使血浆白蛋白浓度下降一半，仍有
足量白蛋白与药物结合，并且药效学曲线在这些患者中不受影响3
• 连接脂肪酸侧链影响与受体的亲和力4
• 脂肪酸酰化后药物单体聚合形成多聚
体，影响受体亲和力及受体特异性
• 与白蛋白结合后，可与受体结合的有
效药物浓度明显降低 (研究发现地特胰
岛素无法与白蛋白和受体同时结合)
5
• 多肽或蛋白质类药物临床应用的一个重要考量就是免疫原性
• 多肽/蛋白质类药物可能引起机体免疫反应，轻则影响疗效，重
则引起针对机体内源性蛋白的免疫反应
• 肽类药物氨基酸的改变易引入新的表征从而与MHC II结合激活
T细胞，导致免疫原性
• 脂肪酸酰化后可通过调节新表征与MHC II结合，并且干扰MHC
II与T细胞之间的相互作用降低免疫原性
• 脂肪酸酰化是降低肽类药物免疫原性的有效策略6
• 脂肪酸酰化技术已经帮助包括胰岛素
周制剂Icodec、司美格鲁肽在内的药
物实现了每周注射一次
• 动物研究显示，与多个白蛋白结合相
较于只结合一个白蛋白，可以进一步
延长半衰期7
安
全
性
对
结
合
受
体
的
影
响
免
疫
原
性
给
药
频
率
图12：脂肪酸酰化技术的临床应用考量
图13：脂肪酸酰化技术未来在生物制药领域的应用
可剪切连接子
• 对于一些较小的肽类或者拟肽类物质，其结
构的大部分会参与到与受体结合中，脂肪酸
侧链的连接以及与白蛋白的结合会大大影响
药物在体内的效能
• 对于这类药物，将脂肪酸侧链从肽链骨架上
裂解以提供一个完全有效的化合物发挥药效
学作用十分必要
• 近来研究的药物自溶系统可以帮助药物可控
的释放3
• 仍在研究各种类型的连接子，以保证药物裂
解释放的可控性，同时兼顾稳定性以便于储存
• 与肽类药物相似，RNA干扰疗法同
样具有半衰期短的局限性
• 将RNAi与脂质微粒结合后可以克
服半衰期短和稳定性差的障碍，但
这种微粒系统目前通常靶向于肝脏
4,5
• 针对RNAi脂质修饰的研究还在继续，
以使RNAi不仅针对特定细胞，还可
以针对不同组织，脂质替代物的选
择也十分广泛，从胆固醇到长链脂
肪酸
RNA干扰
• 生长中的肿瘤内部血管及淋巴组织
十分丰富，并且较为混乱，因此较
易发生血管渗漏及淋巴液引流不畅，
这就导致了白蛋白在肿瘤内部的累
积
• 脂肪酸酰化后药物与白蛋白的结合
就提示我们可以将白蛋白作为一种
特异性载体，靶向输送药物进入肿
瘤发挥作用1,2
以白蛋白为载体的靶向药物
134
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
总结
脂肪酸酰化作为生物制药领域一项成熟的技术，已成功应用于多个生物药品的研发，相信在未来，这项技术
不仅可以应用于更多蛋白质类药物以延长药物半衰期，同时也会在其他领域有着广阔的应用前景。
脂肪酸酰化是通过化学
方法将一个脂肪酸侧链
连接在肽类或者蛋白质
分子上
脂肪酸酰化也可以改变
药物分布或用于开发肽
类药物的口服给药中
01
04
脂肪酸酰化技术的几大
结构要素分别为脂肪酸
侧链、连接子、间隔子
以及肽链骨架
脂肪酸酰化技术安全性
良好，并且可以降低生
物药品的免疫原性
02
05
脂肪酸酰化可以通过减慢皮下
吸收速度、在循环中形成白蛋
白储库来延长多肽/蛋白质类
药物半衰期
目前已有多种肽类药物应用脂
肪酸酰化显著延长半衰期，未
来这项技术将被更广泛的应用
03
06
注：胰岛素周制剂Icodec、司美格鲁肽片剂、口服胰岛素OI338、 tirzepatide、somapaction、dapiglutide、zilucoplan等，截至本文发布，尚未在中国
上市。
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136
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
● 糖尿病及其慢性并发症为全球经济支出带来沉重负担，良好的血糖控制有助于减少糖尿病并发症的发生及
发展，但是尚缺乏高质量研究证实二甲双胍一线治疗后联合何种药物才能产生最大获益；
● GRADE研究是美国的一项多中心、随机、开放标签、四臂临床试验，纳入5,047名受试者，平均随访5年，
头对头比较格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素、利拉鲁肽4类常见降糖药物联用二甲双胍在控制血糖、血
管并发症结局及安全性方面的作用；
● GRADE研究提示利拉鲁肽、甘精胰岛素在血糖控制方面更优，若综合考虑控糖效果、体重获益、血管并发
症及安全性等方面，利拉鲁肽较其他3种药物更具优势。
GRADE研究（Glycemic Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study），是
一项关于二甲双胍之后，比较降糖药物疗效的研究。主要目的是探索临床实践过程中，二甲双胍一线治疗之
后，应该联合何种药物才能产生最大获益。该研究从2009年开始筹备，历经10余年，终于2022年9月22日，
新英格兰医学杂志正式公布了GRADE两项研究结果，即以血糖结局为主的代谢篇1和以微血管和心血管结局
为主的血管并发症篇2。本文将系统介绍该研究的研究背景、研究设计以及研究结果，并挖掘GRADE研究的
价值和启示。
一、研究背景
糖尿病患病人数众多，且逐年增长，为全球经济支出带来沉重负担。据2011年国际糖尿病联盟（IDF）统计，
全球糖尿病相关的医疗支出费用占全部医疗支出的11%。而糖尿病慢性并发症的支出更是医疗支出的重中之
重。基于很多高质量的临床试验，2009年美国糖尿病学会（ADA）指南将血糖控制目标值设定为糖化血红
蛋白（HbA1c）＜7%，且试验表明早期充分控制血糖，对于减少糖尿病远期并发症大有裨益3。但是当时尚
缺乏高质量的头对头研究来证实药物的降糖达标能力。所以，当年共识（2009年ADA/欧洲糖尿病研究协会
[EASD]联合声明）的推荐路径中，尽管充分肯定了二甲双胍的一线治疗地位，但是对于双胍之后的药物联用
方案并没有明确的推荐4。
基于上述原因，研究者设计了GRADE研究，目的就是在2型糖尿病（T2DM）患者中，探索二甲双胍失效后联
用哪种药物获益最大，主要从控制血糖达标能力、对血管并发症的影响以及药物的耐受性等方面进行评估。
基础与临床进展
双胍之上，谁领风骚
——大型临床试验GRADE研究解读
137
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
138
二、研究设计
1. 试验药物的选择
联用药物的选择，主要基于美国药品食品监督管理局（FDA）批准可与二甲双胍联合使用、应用广泛、不良
反应可接受、有安全性方面记录等因素。由于钠-葡萄糖共转动蛋白2抑制剂（SGLT2i）在2012年研究设计
时尚未获批上市，且2013年研究启动时也尚未在临床广泛应用，因此并没有纳入研究[5]。此外，由于α-糖
苷酶抑制剂疗效比较弱，噻唑烷二酮类药物心血管风险尚未明确，均未纳入研究。所以最终从磺脲类、二肽
基肽酶4抑制剂（DPP-4i）、基础胰岛素、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）4大类药物当中选择4种
代表药物进行研究，即格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素、利拉鲁肽1-2。
2. 试验中心的选择
GRADE研究是一项多中心大型临床试验，在美国的36个研究中心开展，基本涵盖了美国大部分地区的受试
者5。
3. 受试者入排标准
主要入选标准（图1左）要求患者糖尿病病程＜10年，对二甲双胍治疗可以良好耐受，且HbA1c处于6.8%～
8.5%，此外，排除重度肾功能不全以及过去1年内发生主要心血管事件的患者5。
4. 试验设计
患者进行筛选后随即进入导入期（6～14周），此期调整二甲双胍至最大耐受剂量，同时HbA1c仍保持在
6.8%～8.5%。最终纳入5,047例患者，按照1:1:1:1随机分为四组，分别接受二甲双胍+西格列汀、二甲双胍
+格列美脲、二甲双胍+利拉鲁肽、二甲双胍+甘精胰岛素治疗5（图1右）。
导入期
6-14周
二甲双胍+DPP-4i（西格列汀）（n=1,268）
二甲双胍+磺脲类（格列美脲）（n=1,254）
二甲双胍+基础胰岛素（甘精胰岛素U100）（n=1,263）
二甲双胍+GLP-1RA（利拉鲁肽）（n=1,262）
随机分组
1:1:1:1
中位随访期 5 年（四分位距：4.1-6.0年） 结束
2021.4
筛查
2013.7-2017.8
主要排除标准
主要入选标准
• T2D，诊断时年龄≥30岁*
• 糖尿病病程＜10年
• 二甲双胍单药治疗≥1000mg/d
• HbA1c 6.8-8.5%
• 过去6个月内使用过除二甲双胍以外的降糖药物
• eGFR <30ml/min/m2
• 过去1年内发生主要心血管事件
• 有以下病史：胰腺炎、CHF NYHA ≥3级、过去5
年内新诊断癌症或接受治疗(非黑色素瘤皮肤癌
除外)
HbA1c 6.8-8.5%
n=5,047
至少耐受二甲双胍
500mg BID
二甲双胍最大耐受剂量
图1. GRADE研究受试者主要入排标准及研究设计5
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
5. 研究终点
图2. 血糖代谢的三级终点6
甘精胰岛素
二甲双胍
停用随机分配的降糖药物，继续二甲双胍治疗
强化胰岛素治疗 甘精胰岛素组加用速效胰岛素 ，
主要终点
HbA1c≥7%(使用药物最大可耐受剂量时)
二级终点
HbA1c>7.5% (使用药物最大可耐受剂量时)
三级终点
接受甘精胰岛素、随机分配药物和二甲双胍治疗后HbA1c>7.5%
继续维持当前分配治疗方案进行观察
当前分配治疗方案基础上
加用基础胰岛素 根据甘精胰岛素方案
格列美脲
二甲双胍
西格列汀
二甲双胍
利拉鲁肽
二甲双胍
(1) 血糖代谢结局有三级终点（图2）：A. 一级终点：使用药物最大可耐受剂量时，HbA1c≥7%；B. 二级终
点：达到一级终点后，治疗方案不变，如果HbA1c＞7.5%，则认为达到二级终点；C. 三级终点：二级终点
后非胰岛素组加用甘精胰岛素，甘精胰岛素组加用速效胰岛素，若再次发生HbA1c＞7.5%，则认为发生三
级终点，三级终点之后认为药物方案失效，需要停用试验药物，并全部转换为二甲双胍联合强化胰岛素的治
疗方案6。
因此，一级、二级终点的主要区别在于HbA1c目标值的设定，而整体的试验设计主要在探讨真正需要胰岛素
强化治疗之前，在联合二甲双胍甚至联合基础胰岛素的情况下，几种药物控糖能力的比较。
(2) 血管并发症终点主要包括心血管疾病（CV）危险因素（血压、血脂）、大血管并发症（任意心血管不良
事件、主要心血管不良事件[MACE]、心衰住院、CV死亡、全因死亡）、微血管并发症（肾脏：尿白蛋白/肌
酐比值[UACR]水平分类、估算的肾小球滤过率[eGFR]下降；周围神经病变：评分、查体）等2。
(3) 其他研究终点: 例如体重自基线的变化、不良事件等6。
139
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
三、研究结果
1. 试验完成情况
GRADE研究中位随访时间5年，完成试验的受试者高达94%，85.8%的患者完成了至少4年的随访1。
2. 基线特征
受试者平均年龄57岁，男性占63.6%，白种人为主，糖尿病平均病程4.2年，HbA1c平均7.5%，有心脏病发
作和卒中病史的患者约6.5%。总体上很好地代表了二甲双胍即将失效而且CV风险相对低危的早期T2DM的
人群（表1）5。
3. 血糖代谢结局
(1) 一级终点（HbA1c≥7%）：西格列汀组控糖失败发生率最高（77.4%），利拉鲁肽组（68.2%）和甘精
胰岛素组（67.4%）控糖失败的发生率较低（图3）1。
两两比较发现，利拉鲁肽组控糖失败（HbA1c≥7%）的风险显著低于格列美脲组和西格列汀组，与甘精胰
岛素组相比无统计学差异（图4左）。此外，利拉鲁肽和甘精胰岛素维持血糖达标的时间更长（2.4年）（图
4右）1。
(2) 二级终点（HbA1c＞7.5%）：与一级终点结果相似。相比于其他两种药物，利拉鲁肽、甘精胰岛素组达
到二级终点（HbA1c＞7.5%）的比例更低，其后分别是格列美脲和西格列汀（图5左）。另外，甘精胰岛素、
利拉鲁肽达到二级终点的平均时间更长（图5右）1。
整体 (n=5,047)
基线年龄(岁) 57.2±10.0
男性（%） 3,210 (63.6)
人种
白种人 3,314 (65.7)
非裔美国人或黑人 1,000 (19.8)
亚洲人 182 (3.6)
种族
西班牙裔/拉丁裔 929 (18.4)
非西班牙裔/拉丁裔 4,077 (80.8)
糖尿病病程(年) 4.2± 2.8
病史
心脏病发作/卒中 330 (6.5)
视网膜病变 49 (1.0)
神经病变 1,083 (21.5)
高血压 3,360 (66.6)
血脂升高 3,646 (72.2)
整体 (n=5,047)
实验室检查
HbA1c (%) 7.5±0.5
HbA1c<7% 725 (14.4)
胆固醇(mmol/L) 4.2±0.98
甘油三酯(mmol/L) 1.7±1.4
HDL (mmol/L) 1.1±0.3
LDL (mmol/L) 2.3±0.8
LDL <100 mg/dL 3,348 (66.3)
空腹血糖 (mmol/L) 8.4±1.7
eGFR <60 mL/min/1.73 m2 121 (2.4)
体格检查
体重 (kg) 100.0±22.3
BMI (kg/m2
) 34.3±6.8
血压
收缩压 (mmHg) 128.3±14.7
舒张压 (mmHg) 77.3±9.9
血压 <140/90 mmHg 3,802 (75.3)
血压 <130/80 mmHg 2,172 (43.0)
表1. 受试者基线特征5
140
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
HbA1c≥7%累计发生率
累计发生率(%)
试验结束时HbA1c≥7%的患者比例(%)
67.4%
72.4%
68.2%
77.4%
60%
65%
70%
75%
80%
甘精胰岛素 格列美脲 利拉鲁肽 西格列汀
患者比例(%)
甘精胰岛素
格列美脲
利拉鲁肽
西格列汀 100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
5047
0 1 2 3 4 5 6
1202 66
随时间推移患者数量
随机化后时间(年)
Log-rank检验：P<0.001
图3. 四组HbA1c≥7%累积发生率（%）及达到一级终点的患者比例1
图4. 血糖控制失败风险两两比较及达到一级终点平均时间1
利拉鲁肽 1.45 (1.32-1.59)
利拉鲁肽 1.15 (1.04-1.27)
利拉鲁肽 1.02 (0.93-1.12)
1
利拉鲁肽对比：
西格列汀 0.69 (0.63-0.76)
甘精胰岛素 0.98 (0.89-1.07)
格列美脲 0.87 (0.79-0.96)
试验药物两两比较
血糖控制失败风险
HR
参比药物更优 对照组更优
0 0.5 2
95%CI
甘精胰岛素对比：
格列美脲 0.89 (0.81-0.98)
西格列汀 0.71 (0.64-0.78)
格列美脲对比：
西格列汀 0.79 (0.72-0.88)
甘精胰岛素 1.12 (1.02-1.23)
1.5
西格列汀对比：
格列美脲 1.26 (1.14-1.39)
甘精胰岛素 1.41 (1.28-1.56) 0 1 2 3 4
利拉鲁肽
甘精胰岛素
格列美脲
西格列汀
达到主要终点的平均时间
861天
(2.4年)
882天
(2.4年)
809天
(2.2年)
697天
(1.9年)
年
(3) 三级终点（非胰岛素组加用甘精胰岛素，甘精胰岛素组加用速效胰岛素后，再次发生HbA1c＞7.5%）：
利拉鲁肽与甘精胰岛素组三级终点累积发生率更低，且达到三级终点的平均时间更长，提示利拉鲁肽联合基
础胰岛素的控糖效果可比拟胰岛素强化治疗。而格列美脲组三级终点累积发生率更高、发生时间最短，表明
联用基础胰岛素治疗时西格列汀可能较格列美脲更有优势（图6）1。
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