诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

图5. 四组达到HbA1c>7.5%的患者比例（%）及达到二级终点的平均时间1

甘精胰岛素和利拉鲁肽达到二级终点的比例更低，

其后依次是格列美脲和西格列汀

试验结束时达到二级终点的患者比例

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

甘精胰岛素 格列美脲 利拉鲁肽 西格列汀

(N=498) (N=632) (N=583) (N=697)

HbA1c>7.5%的比例

39.4%

50.5%

46.2%

55.0%

0 1 2 3 4

甘精胰岛素

利拉鲁肽

格列美脲

西格列汀

各组达到二级终点的平均时间

1154天

(3.2年)

1188天

(3.3年)

1115天

(3.1年)

1030天

(2.8年)

年

图6. 四组达到三级终点的累积发生率（%）及达到三级终点的平均时间1

利拉鲁肽、甘精胰岛素达到

三级终点的时间较格列美脲、西格列汀更长

三级终点累计发生率 各组达到三级终点的平均时间

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

随机化后时间(年)

随时间推移患者数量

累计发生率(%)

5047 3028

211

0 1 2 3 4 5 6

甘精胰岛素

格列美脲

利拉鲁肽

西格列汀

1335天

(3.66年)

1331天

(3.65年)

1311天

(3.59年)

1310天

(3.59年)

1295 1300 1305 1310 1315 1320 1325 1330 1335 1340

利拉鲁肽

甘精胰岛素

西格列汀

格列美脲

天

4. 血管并发症结局：

（1）心血管危险因素：试验结束时4组高血压及高血脂血症累积发生率相似，但治疗4年后，利拉鲁肽组的

平均收缩压相对更低（图7）2。

142

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

治疗4年后，平均收缩压*较基线的变化

-0.2

0.5

-1.4

0.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

SBP自基线

的变化（mmHg）

西格列汀 格列美脲 利拉鲁肽 甘精胰岛素

*平均SBP采用随机化后第1年和第4年的平均SBP计算（最小二乘均值）

基线平均SBP(mmHg) 128.3

治疗后平均SBP(mmHg) 128.1 128.7 126.9 129.1

128.2 128.3 128.6

图7. 治疗4年后，四组平均收缩压较基线的变化2

(2) 大血管并发症：利拉鲁肽组任意心血管不良事件（包括非致死性心梗、非致死性卒中、CV死亡、因心衰

住院、因不稳定性心绞痛住院或血运重建的复合事件）累积发生率显著更低（图8左）。且无论有无心梗、

卒中病史不影响各组心血管事件发生率差异。两两药物对比，利拉鲁肽降低任意心血管不良事件风险显著优

于其他三组（图8右）2。

利拉鲁肽

0.68 (0.51-0.90)

利拉鲁肽

0.71 (0.53-0.93)

利拉鲁肽

0.73 (0.55-0.97)

利拉鲁肽对比：

西格列汀

1.47 (1.11-1.96)

甘精胰岛素

1.37 (1.03-1.82)

格列美脲

1.41 (1.07-1.87)

试验药物两两比较

任意心血管不良事件风险

HR 95%CI

甘精胰岛素对比：

格列美脲

1.03 (0.79-1.33)

西格列汀

1.08 (0.83-1.39)

格列美脲对比：

西格列汀

1.04 (0.81-1.35)

甘精胰岛素

0.97 (0.75-1.26)

西格列汀对比：

格列美脲

0.96 (0.74-1.24)

甘精胰岛素

0.93 (0.72-1.21)

1

参比药物更优 对照组更优

0 0.5 1.5 2

图8. 四组任意心血管事件累积发生率及两两比较发生风险2

任意心血管事件累计发生率

0

随时间推移患者数量

累计发生率(%)

甘精胰岛素

格列美脲

利拉鲁肽

西格列汀

5

10

15

0 1 2 3 4 5 6

5047 3854

随机化后时间(年)

330

143

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

虽然在MACE、因心衰住院、CV死亡和全因死亡的累积发生率方面最终没有显示出统计学差异，但利拉鲁肽

相对于其他三种药物，仍然呈现出风险更低的趋势2。

(3) 微血管并发症：四组微血管并发症（肾脏、周围神经病变）终点发生率相似。研究者分析原因可能是血

糖变化随时间的分离不充分，且这些危险因素对于微血管并发症的影响可能存在阈值效应，目前尚未达到，

以及该研究对于药物在微血管并发症终点的检验效力尚不足够等2。

5. 其他终点：

(1) 体重：治疗4年后利拉鲁肽组体重降幅最大（3.5 kg），西格列汀组次之（2.0 kg），格列美脲组和甘精

胰岛素组体重分别降低0.7 kg和0.6 kg1。

(2) 安全性终点：利拉鲁肽（34%）、西格列汀（36%）不良事件发生率显著低于甘精胰岛素（37%）及格

列美脲（38%）组。严重低血糖方面，格列美脲组严重低血糖发生率（2.2%）显著高于其他三组，利拉鲁肽

（1.0%）和西格列汀组（0.7%）总体更低，甘精胰岛素组为（1.3%）。利拉鲁肽组胃肠道不良事件发生率

高于其他三组1。

四、GRADE研究启示

1. 在综合了控糖效果、体重获益、血管并发症影响、安全性等各个方面的结果后，利拉鲁肽较其他3种药物

总体更具优势。因此，GRADE研究确实为二甲双胍之后的联合降糖方案提供了一定的临床选择依据。

2. 虽然在心血管结局方面，GRADE研究不能提供确证性结论。但是，它一方面佐证了LEADER研究对于利拉

鲁肽CV获益的结论；另一方面，GRADE研究人群CV疾病风险相对低危。因此，也为利拉鲁肽或者GLP-1RA

类药物在CV疾病低风险T2DM人群的一级预防提供了参考价值。

总结

GRADE的研究过程见证了近10年糖尿病领域的飞速发展，这10年不论是血糖管理的理念、控糖的策略、药

物的种类，甚至在血糖监测方面都有了长足的发展。研究之初，指南导向尚是以单一的控糖为导向，路径也

不甚明确，而最新的2022ADA指南7和2022 ADA/EASD共识报告8已经很清晰及全面，除了降糖，还有心血

管获益为导向的路径，而且2022 ADA/EASD共识报告8更是首次将控制体重放在了控制血糖同等重要的地

位。相信随着越来越多高质量证据的涌现，未来指南也将不断完善。

参考文献

1. GRADE Study Research Group. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074.

2. GRADE Study Research Group. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1075-1088.

3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009 Jan;32 Suppl 1(Suppl 1):S13-61.

4. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009 Jan;52(1):17-30.

5. Wexler DJ, Diabetes Care. 2019 Nov;42(11):2098-2107.

6. Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61.

7. American Diabetes Association Professional Practice Committee, et al. Diabetes Care. 2022 Jan 1;45(Suppl 1):S125-S143.

8. Davies MJ, et al. Diabetologia. 2022 Dec;65(12):1925-1966.

144

关键信息

● GLP-1RA可以抑制免疫炎症反应，在多种组织器官中具有抗炎和免疫调节作用

● GLP-1RA的抗炎和免疫调节作用在多种代谢性疾病中取得了不同程度的临床获益

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）引起了广泛关注。GLP-1RA具有较强的降糖和体重控

制能力，已被批准用于治疗2型糖尿病（T2D）和肥胖症（中国尚未批准肥胖适应征）。此外，大量的研究

证据一致表明，GLP-1RA具有抗炎作用，可以调节免疫系统[1]。近期Giulia Bendotti教授在Pharmacological Research上发表了名为《The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 Receptor

Agonists》的综述,针对目前提出的GLP-1RAs作用的一些分子机制进行了具体分析，并探讨了其在减少炎症

反应方面的潜在益处，这很可能预示着GLP-1RA在未来治疗应用的新方向。

“砥砺前行，不止降糖”

探索GLP-1受体激动剂的抗炎和免疫调节作用

一. GLP-1的抗炎和免疫调节机制

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）是一种G蛋白偶联受体，是一种多效性受体[2] 。最初在胰腺中检测到

GLP-1R表达，随着研究的不断进展，证据表明GLP-1R的表达广泛存在于脑、心脏、肾脏、肠道、眼、血管

系统等组织器官以及巨噬细胞、淋巴细胞、恒定自然杀伤T细胞（iNKT）等免疫细胞中。这表明GLP-1可能

具有除降糖外的其他作用1。

基础与临床进展

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

145

GLP-1

anti-inflammation

肠道

肠内分泌细胞

上皮淋巴细胞

肠神经系统

胰腺

α细胞及β细胞

脑

神经元

星形胶质细胞

小神经胶质细胞

心脏

心肌细胞

窦房结

肾脏

肾小球前血管

平滑肌细胞

球旁细胞

血管

平滑肌细胞

眼

神经节细胞

免疫系统

 巨噬细胞

 淋巴细胞T/B

 iNTK细胞

 嗜酸性粒细胞

 中性粒细胞

图1：GLP-1RA在不同组织及免疫系统中的表达1

图2：GLP-1RA抗炎作用机制3

1.GLP-1RA的抗炎作用机制

GLP-1RA抗炎作用的证据首先来自于对胰腺β细胞的研究，随后是对心脏、血管系统、肝脏、肾脏、大脑

和眼睛的研究1。大量研究证实GLP-1RA可以在多器官通过多种途径发挥抗炎作用，包括：

(1)、GLP-1RA抑制炎性因子表达，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素(ILs)等；

(2)、GLP-1RA抑制趋化因子表达，如单核细胞趋化因子-1(MCP-1)，C-C类趋化因子(CCLs)等；

(3)、GLP-1RA抑制黏附分子表达，如血管细胞黏附分子-1(VACM-1)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等。1

GLP-1 Receptors

肺 大脑 肝脏

血管系统 胰腺

睾丸 肾脏

皮肤

哮喘

TNF-α、IL-4、IL-5、

IL-13↓

阿兹海默病

帕金森病

TNF-α、IL-1β、IL-6↓

非酒精性脂肪肝炎（NASH）

CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6↓

糖尿病

TNF-α、IL-1β、IL-6、IP-10↓

肾病

TNF-α、IL-1β、ICAM-1↓

睾丸

TNF-α、

MCP-1、

F4/80↓

银屑病

iNKT细胞↓

动脉粥样硬化性心脏病

NOS-2、COX-2、VCAM-1、

TNF-α、

IL-6、PAI-1↓

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

146

图3：GLP-1的免疫调节作用机制4

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

2.GLP-1RA的免疫调节作用机制

根据种系和个体免疫系统的进化、发育和免疫效应机制及作用特征，通常把免疫应答分为固有免疫应答和

适应性免疫应答两种类型。其中，在固有免疫细胞单核-巨噬细胞及iNKT细胞以及适应性免疫中的T淋巴

细胞上均发现了GLP-1R的表达4。因此，大量研究发现GLP-1通过对上述细胞的调节作用广泛参与以上两

种免疫应答反应，具体机制包括：

(1)GLP-1RA促进巨噬细胞向Ｍ2型分化，抑制单核-巨噬细胞的黏着、迁移和分泌功能，进而抑制固有免

疫应答的强度5;

(2)GLP-1RA通过抑制iNKT细胞分泌细胞因子，以及调节iNKT细胞在外周循环中重新分布等方式，调节

免疫功能6;

(3)GLP-1RA抑制T淋巴细胞的成熟、增殖和迁移7。

单核/巨噬细胞、T细胞、内皮细胞

TNF-α,LI-6,L-Iβ,MCP-1

147

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

大量研究证实GLP-1RA通过抑制炎症反应及免疫反应在多种组织器官中发挥着抗炎作用，但是同样有部分研

究显示GLP-1具有促炎作用，因此，GLP-1的抗炎和免疫调节作用取决于机体自身的免疫和炎症反应状态。

二. GLP-1RA在代谢性疾病中的抗炎和免疫调节作用

由于环境因素及生活习惯产生代谢紊乱及相应代谢产物(游离脂肪酸(FFA)和内毒素等），进而活化巨噬细胞

并诱发的慢性低度炎症，称为代谢性炎症(metabolic inflammation)。在代谢性炎症中，产生一系列炎性因

子，如：TNF-α、IL-1β、IL-6等，使血管、胰岛、脂肪和肝脏等与机体代谢相关的组织产生炎性损伤，从而

参与2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖、非酒精性脂肪病肝的病理生理过程。临床上将具有上述4种疾病中2

个及以上的患者诊断为代谢炎症综合征(MIS)，而上述疾病的进展同样持续刺激慢性炎症的发生8。

1.糖尿病

1型糖尿病是由自身免疫介导的胰腺β细胞9破坏引起的，2型糖尿病是由胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏引起的

10,11。炎症可能是胰岛素抵抗和由脂肪组织释放的脂肪酸或脂肪因子造成β细胞损伤的介导因素12-14。促炎细

胞因子，如IL-1β、干扰素γ (IFN-γ)和TNF-α，抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌和β细胞增殖15-17。

在T2D患者及健康人群中进行的研究显示：利拉鲁肽显著降低促炎细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平；在体

外培养的巨噬细胞中，利拉鲁肽显著抑制巨噬细胞M1化，促进巨噬细胞M2化18。另外一项研究显示：在

T2D患者正常血糖状态下，在正常胰岛素和高胰岛素钳夹期间，联合输注GLP-1可降低IL-6水平，T1D患者

也表现出同样的效果19。因此，炎症是1型和2型糖尿病发病的重要因素，抑制炎症可以成为糖尿病的治疗新

策略。

2.动脉粥样硬化（AS）

大量的研究证据表明。炎症反应贯穿了动脉粥样硬化发生发展及相关性心血管事件的全过程20。GLP-1RA中

的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及度拉糖肽在其CVOT研究中证实具有显著的降低心血管事件的作用，这同

GLP-1RA可以作用于动脉粥样硬化发生发展的多个途径密切相关21。

一项动物研究显示：利拉鲁肽减轻冠脉支架植入后内膜增生，并显著降低了促炎因子TNF-α及IL-6浓度的同

时增加了抗炎因子IL-10浓度22。另外一项动物研究显示：利拉鲁肽可通过下调乙酰辅酶A乙酰转移酶

1(ACAT1)，抑制泡沫细胞形成23。在对纳入了SUSTAIN3和PIONEER1、2及5研究数据进行的事后分析显

示：司美格鲁肽显著降低hsCRP水平24。基于炎症应答及免疫系统在AS发生发展中的重要性，以减轻炎症为

策略预防AS及其相关并发症的治疗理念不断被提及，而GLP-1RA的研究证据将有力推动该理念的进一步完

善25。

3.肥胖

脂肪细胞已被公认为是一种内分泌细胞，其分泌多种脂肪细胞因子，如TNF-α、IL-6、脂联素、瘦素等，均

可引起、介导或参与炎症反应。肥胖尤其是内脏型肥胖患者的脂肪细胞增生肥大，可以分泌大量炎性因子，

148

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

因此肥胖被认为是一种全身性的慢性低度炎症状态。现有研究已经证实，脂肪组织的慢性炎症是联接肥胖和

代谢性疾病的关键因素26。

一项动物研究显示，GLP-1显著降低了白色脂肪组织中的巨噬细胞浸润及IL-6、TNF-α、MCP-1水平，改善

了脂肪组织中的炎性环境27；一项单中心前瞻性研究显示，在2型糖尿病合并肥胖患者中，艾塞那肽显著降低

外周循环单核细胞中TNF-α、IL1-β、C-Jun氨基末端激酶1(JNK1)和Toll样受体2(TLR2)的表达，且不依赖于

体重变化28。GLP-1RA中的利拉鲁肽及司美格鲁肽均已被FDA批准用于单纯肥胖患者的减重治疗（中国尚未

批准肥胖适应征），但随着研究的不断深入，对于肥胖患者除了上述的体重获益外，我们应当对GLP-1RA在

降低脂肪组织中慢性炎症反应的作用给予充分的关注。

4.非酒精性脂肪肝病（NAFLD）

NAFLD包括一系列肝脏疾病，其损伤程度和导致的纤维化程度各不相同。其中，仅肝脂肪变性被称为非酒

图4：GLP-1RA抗动脉粥样化机制21

细胞，结构，进程 作用机制 2型糖尿病患者动脉粥样硬化进程 GLP-1RAs的作用

ROS

无斑块 稳定斑块 斑块破裂

内皮细胞

氧化应激

单核细胞

氧化应激

单核细胞

M1-巨噬细胞

M2-巨噬细胞

VSMC

血小板

基质金属蛋白酶

动脉粥样硬化斑块

eNOS

NO

TM

LDL oxLDL

VCAM-1

ICAM-1

E-selectin

MCP-1

TNF-α

IL-1β

IL-6

KLF-2

泡沫细胞

增殖迁移

粘附聚集

消化异种纤维帽

纤维帽

(胶原蛋白)

内皮依赖性血管舒张↓

氧化低密度脂蛋白↑

单核细胞/免疫细胞/

炎症细胞的吸引和粘附↑

炎性细胞因子↑

脂质泡沫细胞的形成与凋亡↑

血管收缩1动脉组织紊乱↑

斑块破裂时血栓形成↑

斑块破裂风险↑

内皮细胞血管舒张↑

氧化低密度脂蛋白↓

免疫/炎症细胞的聚集↓

炎症反应↓

脂质斑块沉积↓

血管舒张↑

斑块破裂并发症↓

斑块破裂风险↓

149

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

精性脂肪肝(NAFL)，非酒精性脂肪肝炎(NASH)则是一种更严重的炎症和肝细胞损伤过程。内脏异位脂肪堆

积、脂肪组织炎症以及2型糖尿病均对NAFLD疾病进展具有显著影响。内脏异位脂肪堆积导致的胰岛素抵抗

和肝脏坏死性炎症与NASH密切相关29。

一项动物研究显示：Exendin-4显著抑制了炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-6在肝脏的表达以及巨噬细胞数

量1。另外一项动物研究显示：利拉鲁肽显著降低了肝小叶炎症以及气球样变30。在日本进行的一项LEAN-J

研究，评估利拉鲁肽对已确诊的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪肝炎 (NASH)患者的疗效和安全

性。研究显示：利拉鲁肽显著改善肝脏炎症/纤维化水平并降低NAS评分31。目前NAFLD发病机制尚不完全

明确，因此，通过寻找新的靶点来推进该病的预防和治疗是十分有必要的。现有研究初步表明GLP-1RA在

NAFLD具有良好的安全性，并能显著改善肝功能和组织学特征，因此GLP-1RA在NAFLD领域的临床应用可

能拥有广阔前景。（当前尚无药物被批准用于治疗NAFLD或NASH。）

5.阿兹海默病（AD）

AD是一种进行性神经退行性疾病，以记忆力丧失以及思维、语言、学习能力、执行能力受损为主要表现。

在AD的早期阶段，神经炎症在其病理的发生和发展中起着重要作用。其中胶质细胞通过产生多种细胞因子

和趋化因子对外周免疫细胞的招募和活化发挥重要作用，从而在中枢神经炎症反应的类型和程度中起着关键

作用32。

一项动物研究显示：利拉鲁肽显著减少了AD模型小鼠大脑皮层的炎症反应并-并延缓了7个月月龄小鼠神经退

行性病变进展33。另一项动物研究显示：利拉鲁肽显著降低了AD模型小鼠脑组织中的CRP及IL-10的水平，并

抑制了Aβ1-42沉积。基于GLP-1RA对脑组织的抗炎保护作用，使得其在AD治疗药物研发中被寄予厚望34。

结论和未来展望

炎症是一种包括免疫系统、血管系统和分子介质在内的保护过程。然而，失控的炎症和慢性炎症可引起病理

性疾病，炎症已被证实是糖尿病、动脉粥样硬化、退行性中枢神经系统疾病、非酒精性脂肪肝炎和阿兹海默

病的危险因素1。

GLP-1RA作为一种具有良好控糖能力和极低低血糖风险的新型降糖药，在临床中被广泛应用。迄今为止，各

类研究均证实GLP-1RA通过多种分子途径在一些细胞、组织和器官中发挥抗炎和免疫调节作用，并取得了不

同程度的临床获益。因此，对于GLP-1RA在慢性炎症性疾病中的应用潜力值得我们去不断探索、挖掘。

参考文献

1. Lee YS, Jun HS. Anti-Inflammatory Effects of GLP-1-Based Therapies beyond Glucose Control. Mediators Inflamm. 2016;2016:3094642.

doi:10.1155/2016/3094642. Epub 2016 Mar 24. PMID: 27110066; PMCID: PMC4823510.

2. Song G, Yang D, Wang Y, et al. Human GLP-1 receptor transmembrane domain structure in complex with allosteric modulators. Nature.

2017;546(7657):312-315. doi:10.1038/nature22378.

3.Bendotti G, Montefusco L, Lunati ME, et al. The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 Receptor Agonists. Pharmacol Res.

2022;182:106320. doi:10.1016/j.phrs.2022.106320.

4.计小静,郝济伟,李光磊,张庆红,姚咏明.胰高血糖素样肽-1的免疫调节作用及机制[J].中国免疫学杂志,2017,33(10):1579-1583.

150

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

5. Bułdak Ł, Machnik G, Bułdak RJ, et al. Exenatide (a GLP-1 agonist) expresses anti-inflammatory properties in cultured human monocytes/macrophages in a protein kinase A and B/Akt manner. Pharmacol Rep. 2016;68(2):329-337. doi:10.1016/j.pharep.2015.10.008.

6. Hogan AE, Tobin AM, Ahern T, et al. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity,

diabetes and psoriasis. Diabetologia. 2011;54(11):2745-2754. doi:10.1007/s00125-011-2232-3.

7. Hadjiyanni I, Siminovitch KA, Danska JS, Drucker DJ. Glucagon-like peptide-1 receptor signalling selectively regulates murine lymphocyte proliferation

and maintenance of peripheral regulatory T cells. Diabetologia. 2010;53(4):730-740. doi:10.1007/s00125-009-1643-x.

8. 胡仁明.代谢性炎症综合征的概念及临床意义[J].临床荟萃,2016,31(9):960-963.DOI:10.3969/j.issn.1004-583X.2016.09.009.

9. Yoon JW, Jun HS. Autoimmune destruction of pancreatic beta cells. Am J Ther. 2005;12(6):580-591. doi:10.1097/01.mjt.0000178767.67857.63.

10. Kahn CR. Banting Lecture. Insulin action, diabetogenes, and the cause of type II diabetes. Diabetes. 1994;43(8):1066-1084. doi:10.2337/diab.43.8.1066.

11. Taylor SI, Accili D, Imai Y. Insulin resistance or insulin deficiency. Which is the primary cause of NIDDM?. Diabetes. 1994;43(6):735-740. doi:10.2337/-

diab.43.6.735.

12. Cernea S, Dobreanu M. Diabetes and beta cell function: from mechanisms to evaluation and clinical implications. Biochem Med (Zagreb).

2013;23(3):266-280. doi:10.11613/bm.2013.033.

13. Halban PA, Polonsky KS, Bowden DW, et al. β-cell failure in type 2 diabetes: postulated mechanisms and prospects for prevention and treatment.

Diabetes Care. 2014;37(6):1751-1758. doi:10.2337/dc14-0396.

14. Cnop M, Welsh N, Jonas JC, Jörns A, Lenzen S, Eizirik DL. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences,

few similarities. Diabetes. 2005;54 Suppl 2:S97-S107. doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2.s97.

15. Campbell IL, Iscaro A, Harrison LC. IFN-gamma and tumor necrosis factor-alpha. Cytotoxicity to murine islets of Langerhans. J Immunol.

1988;141(7):2325-2329.

16. Park C, Kim JR, Shim JK, et al. Inhibitory effects of streptozotocin, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-1beta on glucokinase activity in

pancreatic islets and gene expression of GLUT2 and glucokinase. Arch Biochem Biophys. 1999;362(2):217-224. doi:10.1006/abbi.1998.1004.

17. Donath MY, Ehses JA, Maedler K, et al. Mechanisms of beta-cell death in type 2 diabetes. Diabetes. 2005;54 Suppl 2:S108-S113. doi:10.2337/diabetes.54.suppl_2.s108.

18.Hogan AE, Gaoatswe G, Lynch L, et al. Glucagon-like peptide 1 analogue therapy directly modulates innate immune-mediated inflammation in

individuals with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2014;57(4):781-784. doi:10.1007/s00125-013-3145-0.

19. Ceriello A, Novials A, Canivell S, et al. Simultaneous GLP-1 and insulin administration acutely enhances their vasodilatory, antiinflammatory, and

antioxidant action in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2014;37(7):1938-1943. doi:10.2337/dc13-2618.

20. Libby P, Lichtman AH, Hansson GK. Immune effector mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans [published correction appears

in Immunity. 2013 Aug 22;39(2):413]. Immunity. 2013;38(6):1092-1104. doi:10.1016/j.immuni.2013.06.009.

21. Nauck MA, Quast DR. Cardiovascular Safety and Benefits of Semaglutide in Patients With Type 2 Diabetes: Findings From SUSTAIN 6 and PIONEER 6.

Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:645566. Published 2021 Mar 29. doi:10.3389/fendo.2021.645566.

22. Xia J, Li Q, Liu Y, et al. A GLP-1 Analog Liraglutide Reduces Intimal Hyperplasia After Coronary Stent Implantation via Regulation of Glycemic

Variability and NLRP3 Inflammasome/IL-10 Signaling in Diabetic Swine. Front Pharmacol. 2020;11:372. Published 2020 Mar 26. doi:10.3389/fphar.2020.00372.

23. Tashiro Y, Sato K, Watanabe T, et al. A glucagon-like peptide-1 analog liraglutide suppresses macrophage foam cell formation and atherosclerosis.

Peptides. 2014;54:19-26. doi:10.1016/j.peptides.2013.12.015.

24. 刘俊田.动脉粥样硬化发病的炎症机制的研究进展[J].西安交通大学学报（医学版）,2015,(2):141-152.DOI:10.7652/jdyxb201502001.

25. 2021 EASD POSTER.

26. Hotamisligil GS. Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27 Suppl 3:S53-S55. doi:10.1038/sj.ijo.0802502.

27. Lee YS, Park MS, Choung JS, et al. Glucagon-like peptide-1 inhibits adipose tissue macrophage infiltration and inflammation in an obese mouse

model of diabetes. Diabetologia. 2012;55(9):2456-2468. doi:10.1007/s00125-012-2592-3.

28. Chaudhuri A, Ghanim H, Vora M, et al. Exenatide exerts a potent antiinflammatory effect. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(1):198-207. doi:10.1210/-

jc.2011-1508.

29. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, Sanyal AJ. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med.

2018;24(7):908-922. doi:10.1038/s41591-018-0104-9.

30. Ao N, Yang J, Wang X, Du J. Glucagon-like peptide-1 preserves non-alcoholic fatty liver disease through inhibition of the endoplasmic reticulum

stress-associated pathway. Hepatol Res. 2016;46(4):343-353. doi:10.1111/hepr.12551.

31. Eguchi Y, Kitajima Y, Hyogo H, et al. Pilot study of liraglutide effects in non-alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic fatty liver disease with

glucose intolerance in Japanese patients (LEAN-J). Hepatol Res. 2015;45(3):269-278. doi:10.1111/hepr.12351.

32. Hane FT, Lee BY, Leonenko Z. Recent Progress in Alzheimer's Disease Research, Part 1: Pathology. J Alzheimers Dis. 2017;57(1):1-28. doi:10.3233/-

JAD-160882.

33. McClean PL, Parthsarathy V, Faivre E, Hölscher C. The diabetes drug liraglutide prevents degenerative processes in a mouse model of Alzheimer's

disease. J Neurosci. 2011;31(17):6587-6594. doi:10.1523/JNEUROSCI.0529-11.2011.

34. Duarte AI, Candeias E, Alves IN, et al. Liraglutide Protects Against Brain Amyloid-β1-42 Accumulation in Female Mice with Early Alzheimer's

Disease-Like Pathology by Partially Rescuing Oxidative/Nitrosative Stress and Inflammation. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1746. Published 2020 Mar 4.

doi:10.3390/ijms21051746.

151

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

今年1月份，著名的《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》杂志上发表了一篇综述，题目为《糖尿病患者的血糖管理

——“新”与“旧”》1，这篇文章对不同的血糖监测指标的意义和局限性进行了总结，为我们概述了糖尿

病管理理念的发展历程。本文对这篇综述的核心要点进行总结和解读。

一、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）

糖尿病控制和并发症试验(Diabetes Complications and Control Trial, DCCT)2以及英国前瞻性糖尿病研究

(United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS)3分别确定了HbA1c在预防1型糖尿病(type 1

diabetes mellitus, T1DM)和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者慢性并发症中的“金标准”

地位，国内外指南也将HbA1c作为血糖达标标准。同时DCCT研究也显示，仍有89%的糖尿病视网膜病变风

险独立于HbA1c。近年来，以HbA1c为目标的血糖控制面临巨大挑战，HbA1c不能精确反映低血糖风险和

血糖波动的特征等局限性被越来越多的人所关注。HbA1c控制相似的糖尿病患者可能因血糖波动的程度不同

（见图1），发生并发症的风险也不相同。例如瑞典的一项注册研究4发现， HbA1c≤6.9%的T1DM患者的全

因死亡或心血管死亡风险是对照组非糖尿病患者的2倍多。这说明在HbA1c以外尚有其他因素影响糖尿病的

并发症。随着对糖尿病认识的不断深入，血糖管理应超越HbA1c这一单一指标，餐后血糖、血糖变异性、目

标范围内时间、低血糖等更多的参数应被纳入到血糖控制的评估中来。

基础与临床进展

糖尿病患者的血糖管理

——“新”与“旧”

152

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

二、餐后高血糖（非妊娠期）

关注餐后高血糖是糖尿病学术界认识上的一大飞跃，对它的认识经历了一个颇为曲折的过程。流行病学研究

发现餐后高血糖能预测心血管疾病风险，但由于餐后血糖监测费时、费力而且重复性比较差，因此在很长一

段时间内，各国的指南或者共识并不推荐餐后血糖的监测，当时也没有真正认识到餐后血糖与空腹血糖相比

有何不同的意义。目前，随着相关研究的不断深入，国内外权威指南都把餐后血糖作为非常重要的血糖监测

指标，但对餐后血糖的监测时间和控制目标有所不同，大多数指南或共识建议监测餐后2h血糖。有证据表

明，口服葡萄糖耐量试验期间1小时的血糖值比2小时的值更能预测糖尿病的发展或诊断，并且是心血管疾病

的独立危险因素。对于这种现象一个可能的解释是，在口服葡萄糖耐量试验和进餐期间，1小时后达到的血

糖浓度通常高于2小时后的血糖浓度。事实上，早餐后的血糖峰值大约在T2DM患者开始进餐后的70分钟，

早餐后2小时的血糖已经从峰值开始下降。人一生中相当部分的时间处于餐后状态，因而餐后血糖升高水平

大都代表了一天中血糖的最高点，这或许正是餐后血糖的重要性所在。

三、血糖变异性（glucose variability，GV）

近年来，无论基础研究还是临床试验，都让临床医生对血糖波动有了更为深入的认识，血糖波动已然成为血

糖达标情况下并发症继续高发的重要解释原因之一，尤其是心血管疾病。血糖波动即血糖变异性，指血糖水

平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，不仅包括短期血糖波动，即日间血糖波动和日内血糖波动，相关

指标如血糖水平的标准差，平均血糖波动幅度，最大血糖波动幅度，日间血糖平均绝对差、血糖变异系数

等，还包括长期血糖波动，即HbA1c变异性。虽然血糖波动概念提出的时间较早，但并没有充分认识到异常

的血糖波动带来的危害性。2000年以后，专家学者逐渐认识到其危害与糖尿病并发症的关联性。目前认为，

血糖波动对于糖尿病慢性并发症的危害甚至比持续性高血糖更为严重。强调氧化应激为主要原因，氧化应激

图1 HbA1c相同的3位糖尿病患者的血糖情况 Glycaemia (mmol/L)

Three patients with the same HbA1c values

Time of day from 06:00 h to 12:00 h

10

3·9

Poor Acceptable Optimal

153

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

导致的自由基增多损伤内皮细胞功能，加剧慢性炎症状态等造成血管损伤，增加糖尿病并发症的发生风险。

2017年发布的《持续葡萄糖监测国际共识》5推荐血糖变异系数的目标值为<36%。

四、葡萄糖目标范围内时间（time in range, TIR）

血糖监测是糖尿病血糖管理的重要手段，被广泛应用于临床。HbA1c反映了近 3 个月的平均血糖，但无法提

供关于低血糖、高血糖（包括时间、严重程度、频次）及血糖波动等重要的血糖信息。自我血糖监测（self

monitoring of blood glucose，SMBG）仅仅监测点血糖，无法精细反映全天血糖的波动变化，特别是对

血糖波动较大的患者而言，这些单个的瞬时血糖值不足以为医师提供准确的用药依据。而持续葡萄糖监测（

continuous glucose monitoring, CGM）可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，反映血糖波动的规

律和趋势，发现不易被传统监测方法所探测的高血糖和低血糖。CGM技术的发展为全面评估患者血糖控制带

来了新的契机，而 TIR 作为 CGM 报告中评估血糖变异性的关键指标之一，在近年来也逐渐引起临床重视。

TIR也称葡萄糖达标时间百分比，是指24小时内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9-10.0mmol/L）的时间（用

分钟表示）或其所占的百分比。TIR不仅反映了糖尿病患者的血糖情况，而且和糖尿病并发症的发生风险相

关。TIR葡萄糖水平范围的设定是基于健康人群和T1DM患者的血糖水平。研究表明6，健康人群的血糖水平

一般为3.9-7.8mmol/L，基于低血糖的定义，TIR的一侧界值设置为3.9mmol/L。考虑到T1DM患者的血糖

水平在一天内的大部分时间很难严格控制在正常范围3.9-7.8mmol/L内，所以将糖尿病患者餐后峰值血糖的

控制目标10.0mmol/L设置为TIR的另一侧界值。

154

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

五、低血糖

对于糖尿病的治疗，低血糖风险是一项重要的挑战。低血糖增加心血管疾病、脑损伤、视网膜病变恶化以及

动脉粥样硬化的风险。Philp E Cryer教授指出，“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会

抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处“。无论是健康人群还是T1DM患者，低血糖后的高血糖（经常

是医源性的）以及伴随发生的血糖波动，会诱发氧化应激、损伤内皮细胞功能、加剧慢性炎症状态，在低血

糖后的血糖正常人群中未观察到这一现象。

六、早期血糖控制的“代谢记忆”效应

大型临床随机试验显示，早期强化血糖控制可以降低糖尿病并发症的发生率，包括微血管病变和大血管病

变，而糖尿病患者若长期处于高血糖水平后，即使降低血糖水平，仍然易患糖尿病相关并发症，这种现象称

为“代谢记忆”(metabolic memory)。高血糖的“代谢记忆”效应是在DCCT的后续研究——糖尿病干预

和并发症流行病学 (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)结果公布后首次

被提出来的7。DCCT比较了胰岛素强化治疗(使用胰岛素泵或每日3次或3次以上胰岛素注射治疗)和传统治疗

(每日1～2次胰岛素治疗)对T1DM患者慢性并发症的影响。主要结果显示，早期强化血糖控制(HbA1c 7% vs

9%)使T1DM患者糖尿病视网膜病变减少76%，神经病变减少60%，微量白蛋白尿减少39%。从而得出结

论，早期血糖控制可减少T1DM患者慢性微血管并发症2。由于DCCT研究得出的有益结果，97%患者继续参

155

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

与DCCT/ EDIC研究，随访过程中虽然曾接受过强化治疗的患者血糖上升到与传统治疗组相当的水平(8.1%

vs 8.2%)，但是这些患者的心血管事件(非致死性的心肌梗死、中风和心血管相关的死亡)的发生风险仍比传

统组降低了57%(95%CI 12%～79%，P=0.02)。这种早期强化血糖控制的“代谢记忆”效应在随访至30年

时依然存在8,9。

UKPDS结果表明在T2DM患者中同样存在“代谢记忆”效应。UKPDS试验纳入新诊断T2DM患者，基线

HbA1c在原强化和常规治疗组间的差异在20年治疗期结束、随访1年后消失，此后两组间HbA1c水平相似，

但随访10年后，相比于常规治疗组，强化治疗组的患者糖尿病相关终点风险降低9%，微血管病变风险降低

24%，心肌梗死风险降低15%，全因死亡风险降低13%10。

在随后的、具有类似设计的试验中，对于长病程和先前存在大血管疾病的糖尿病患者，强化血糖控制并未显

示出“代谢记忆”效应。退伍军人糖尿病研究(the Veterans Affairs Diabetes Trial, VADT)、控制糖尿病心

血管风险行动研究 (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial, ACCORD) 以及糖尿病和

心血管疾病控制研究(the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation, ADVANCE) 并未显示出强化血糖控制能减少T2DM患者大血管并发症的发生。但一篇纳

入ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究的meta分析显示，强化血糖控制可以降低T2DM患者微血管

并发症的发生风险11。

一项荟萃分析表明12，强化血糖控制可以降低心血管事件的发生风险，这种效应在糖尿病病程<10年和先前

没有心血管疾病的患者中更显著，这表明在糖尿病病程早期进行强化血糖控制可以使患者有更好的获益。在

仅纳入试验结束后的随访期发生的心血管事件时，强化血糖控制降低心血管疾病风险的效应就不再显著了。

这种现象存在的原因，可能与不同研究之间的人群特征存在异质性、研究设计的差异以及仅把HbA1c作为单

一的血糖控制评价指标有关，多数大型的临床研究并没有把血糖变异性纳入到血糖控制的评价指标中，而证

据表明糖尿病患者的血糖波动与心血管并发症风险密切相关。

156

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

七、血糖控制评价指标之间的相关性和互补性

上述提到的血糖控制评价指标可以预测糖尿病并发症的发生风险，但这些指标对并发症的预测是否相互独立

尚未完全明确。例如，与HbA1c呈负相关性的TIR，与糖尿病视网膜病变的发生风险密切相关，在调整了其

他血糖评价指标后，这种相关性依然存在。糖尿病患者的血糖总体变化是由成百上千个连续的瞬时血糖值组

成，可以用二维坐标系来描述，横轴是时间，纵轴是血糖水平。TIR作为新出现的评估患者血糖控制的优选

指标，依然存在一定的局限性，它反映的仅是葡萄糖达标时间百分比，不能反映血糖的波动幅度及变异性。

目前还没有任何一个指标可以全方面的反映患者的血糖控制情况，上述各个指标各有所长，所反映的血糖内

涵不尽相同，不能互相替代。

八、血糖监测技术的进步

血糖监测是糖尿病管理的重要组成部分，它贯穿了糖尿病治疗与疗效评估的全过程。20 世纪 90 年代早期，

第一代指尖毛细血管血糖仪问世，使患者SMBG成为可能，SMBG 甚至被很多学者认为是糖尿病治疗领域继

胰岛素后最伟大的发明。SMBG在胰岛素治疗糖尿病患者中的作用指南给予了高度肯定，DCCT研究为

T1DM患者引入了强化治疗的概念，同时也确立了 SMBG 作为综合管理必不可少的一部分。但影响SMBG疗

效的一个关键因素是结构化SMBG的实施以及监测结果如何被解读和应用。结构化 SMBG 即是指将自我血糖

监测整合到一个短期、简洁和明确的教育方案中，患者被指导如何精准地监测血糖 (明确采用的频次和时间

点)，患者和医护人员被培训如何解读结果以及如何采取适当措施来降低低血糖风险，改善血糖控制。比起规

律的血糖监测，患者、专业医护人员对结果的解读以及适当及时的措施应对血糖管理更加重要。

人类在探索糖尿病血糖监测的道路上不断探索，图2总结了糖尿病血糖管理的历史进程，血糖监测领域迎来

了革命性转变。CGM和扫描式葡萄糖监测（flash glucose monitoring, FGM）技术的进步，为糖尿病患者和

临床医师提供了更多可靠的血糖评价指标，克服了HbA1c和SMBG的局限性。研究表明，CGM和FGM可以显

著提高糖尿病患者的血糖控制，降低HbA1c，提高TIR，降低葡萄糖高于目标范围时间（time above range,

TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（time below range, TBR）。实时CGM可以提供即时葡萄糖信息，显示葡

萄糖变化趋势，提供高、低血糖报警和预警，为患者提供进餐、运动、使用胰岛素等措施的依据。一项纳入

随机对照试验的meta分析显示，实时和回顾性CGM可以显著改善T2DM患者的HbA1c和低血糖时间13。近

期刚刚发表在著名的《美国医学会杂志》上的一篇随机对照研究表明，对于使用基础胰岛素的T2DM患者，

CGM也显示出良好的作用，可以显著改善患者的HbA1c水平14。另一项发表在该杂志上的回顾性队列研究表

明，对于使用胰岛素治疗的T1DM和T2DM患者，实时CGM可以显著改善HbA1c水平，降低低血糖急性事件

的发生，但对于高血糖急性事件没有显示出明显的作用15。CGM对糖尿病远期并发症的益处，目前还没有相

关的研究发表。

157

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

图2 糖尿病血糖管理的历史进程

Time in range 14

Short-term and long-term

glucose variability 29

Recovery from

hyperglycaemia 57

1 h postprandial

hyperglycaemia120

2 h postprandial

hyperglycaemia 119

Fasting glycaemia–

hypoglycaemia 118

HbA1c118

1975 1980 2008 20112012 2017 2019 2020

九、血糖水平对心血管系统的影响

高血糖会诱导氧化应激，长期的高血糖状态使得机体氧化系统和抗氧化系统失衡，损伤机体的正常功能，导

致一系列的糖尿病并发症的产生。高糖诱导的氧化应激除了通过多条途径影响细胞的信号转导通路外，还能

改变基因表达，这些都与糖尿病并发症相关。餐后高血糖、血糖波动、低血糖后的高血糖都会诱导氧化应

激，导致组织损伤和功能失调。氧化应激造成的组织损伤、功能失调和基因表达的改变，可能与“代谢记忆”

有关。

十、药物

胰岛素的发现是人类医学史上一项伟大成就，自1921年以来，胰岛素的发展已经悄然走过100年的漫长道

路，胰岛素制剂的相关研发从未止步。例如在长效胰岛素类似物的发展历程中，新一代长效胰岛素类似物德

谷胰岛素和甘精胰岛素U300，相较于甘精胰岛素U100，药代动力学、药效学特征均改善，变异性更低，夜

间低血糖风险更低。在餐时胰岛素的发展历程中，针对餐后1小时高血糖的超速效胰岛素类似物已经问世。

闭环胰岛素输注系统或“人工胰腺”为T1DM患者带来了更好的选择，可以显著提高TIR，降低TBR和血糖变

异性。

过去，磺脲类降糖药物应用广泛，但这类药物对血糖控制存在着局限性。近年来，新型降糖药物的出现为糖

尿病患者提供了更多选择。例如，胰高糖素样肽‐1受体激动剂（glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist, GLP-1RA），在降低HbA1c、改善餐后高血糖和血糖变异性以及低血糖风险方面优势显著。GLP-1RA

在控糖方面的优势，可能是其心血管获益的机制之一。

158

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

十一、总结

越来越多的证据表明，HbA1c和SMBG由于自身的局限性已经无法满足当今“以患者为中心”的个体化血糖

管理需求。我们不仅要关注HbA1c和空腹血糖达标，同样需要管理患者的餐后血糖、血糖波动和TIR。追求

上述指标达标的同时，需要避免低血糖，同时要注意避免低血糖后的高血糖。糖尿病领域新技术的出现，有

助于实现血糖的全面平稳达标，特别是人工智能技术的不断进步，还可以助力医疗决策。另外，新型药物的

出现也有助于实现全面控制糖尿病的目标。

总之，我们期待科学技术日新月异的发展将不断为糖尿病监测领域注入新的活力，最终提高糖尿病综合管理

水平。

参考文献

1. Ceriello A et al. Glycaemic management in diabetes: old and new approaches. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(1):75-84.

2. Diabetes Control and Complications Trial Research Group et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression

of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329(14):977-986.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients

with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854-865.

4. Lind M et al. Glycemic control and excess mortality in type 1 diabetes. N Engl J Med. 2014;371(21):1972-1982.

5. Danne T et al. International Consensus on Use of Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care. 2017;40(12):1631-1640.

6. Agiostratidou G et al. Standardizing Clinically Meaningful Outcome Measures Beyond HbA1c for Type 1 Diabetes: A Consensus Report of the

American Association of Clinical Endocrinologists, the American Association of Diabetes Educators, the American Diabetes Association, the

Endocrine Society, JDRF International, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, the Pediatric Endocrine Society, and the T1D

Exchange. Diabetes Care. 2017;40(12):1622-1630.

7. Nathan DM et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25):2643-2653.

8. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study Research Group.

Intensive diabetes treatment and cardiovascular outcomes in type 1 diabetes: The DCCT/EDIC study 30-year follow-up. Diabetes Care 2016; 39:

686–693.

9. Bebu I et al. Risk factors for first and subsequent CVD events in type 1 diabetes: The DCCT/EDIC Study. Diabetes Care 2020; 43: 867–874.

10. Holman RR et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589.

11. Zoungas S et al. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual

participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(6):431-437.

12. Prattichizzo F et al. Legacy effect of intensive glucose control on major adverse cardiovascular outcome: Systematic review and meta-analyses of

trials according to different scenarios. Metabolism. 2020;110:154308.

13. Ida S et al. Utility of Real-Time and Retrospective Continuous Glucose Monitoring in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-Analysis of

Randomized Controlled Trials. J Diabetes Res. 2019;2019:4684815.

14. Martens T et al. Effect of Continuous Glucose Monitoring on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes Treated With Basal Insulin: A

Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(22):2262-2272.

15. Karter AJ et al. Association of Real-time Continuous Glucose Monitoring With Glycemic Control and Acute Metabolic Events Among Patients

With Insulin-Treated Diabetes. JAMA. 2021;325(22):2273-2284.

159

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息：

● 代谢和血液动力学紊乱是DKD发生、发展的主要驱动因素

● DKD患者应通过控制危险因素预防DKD的发生与发展

● 新型降糖药在延缓DKD进展方面具有前景

糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病常见的慢性并发症之一，20%~40%的糖尿病患者可发展为DKD1-2。DKD

通常随疾病进展发生肾小球滤过率（GFR）的持续下降和尿白蛋白的持续增加（图1）3，美国糖尿病学会（

ADA）2022年糖尿病诊疗标准推荐：病程≥5年的1型糖尿病患者和所有2型糖尿病患者每年至少进行一次尿

白蛋白水平和估算肾小球滤过率（eGFR）评估4。那么，什么因素会引起DKD患者肾功能持续恶化呢？

最近发表在《Metabolism》的一篇综述5，系统性地阐述了DKD的发病机制、临床表现及治疗策略。本文将

围绕该综述，结合《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》、《糖尿病肾脏疾病临床诊疗中国指南》和

《糖尿病肾脏病诊治专家共识》的内容对DKD加以介绍。

基础与临床进展

糖尿病肾脏疾病：从机制到临床

图1：糖尿病肾脏疾病的疾病进展肾小球滤过率（mL/min）

糖尿病病程

白蛋白

GFR

150

尿白蛋白（mg/day）

5000

1000

200

20

100

50

0 5 10 15 20 25

肾小球高滤和

肥大

肾功能正常的微量白蛋白尿 肾功能减退的微量

或大量白蛋白尿

终末期肾病

160

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

DKD的发病机制

代谢（高血糖、血脂异常）和血液动力学（肾小球高压）紊乱是公认的DKD发生、发展的主要驱动因素。《糖

尿病肾脏病诊治专家共识》6也指出DKD的发生是基因、表观遗传学与复杂的行为和环境因素组成的社会体系

相互作用的结果，代谢紊乱、肾脏血流动力学异常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、氧化应

激、炎症等均参与了DKD发生、发展。

高血糖等代谢紊乱造成内皮细胞损伤

高糖使内皮细胞发生线粒体氧化应激，不正常地激活或抑制下游信号通路（氨基己糖途径、糖基化终末产物

(AGEs)合成途径、山梨醇途径和蛋白激酶C途径等），最终通过炎症和氧化应激等作用引起内皮细胞损伤。

肾小球血流动力学异常导致肾小球高滤过

作为尿白蛋白发生的主要始动因素，肾小球血流动力学紊乱可由糖代谢紊乱及RAAS激动等因素引起。糖代

谢紊乱可导致一系列血管活性因子反应性增强，如血管紧张素2（ANG2）、血管紧张素转化酶等活性改变，

这些因素均可使肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管的血流量入量增加，而出球小动脉扩张不明显（出

球小动脉对ANG2的收缩血管作用更敏感），从而使肾小球滤过压增加（图2）。血流动力学紊乱造成肾小

球内高滤过。肾小球内高滤过促使血浆白蛋白从毛细血管壁滤过增加；肾小球内高压也会对肾小球固有细胞

结构及功能均造成不同程度的影响。

入球小动脉

正常生理状态

出球小动脉

↓↓

↓↓

↑↑↓

↑ ↓↑

P Pc↑ ↑

c =

糖尿病

糖尿病状态

ANG2、SGLT2表达增加

Pc，毛细血管压力你；SGLT2，钠-葡萄糖共转运酶蛋白；ANG2，血管紧张素2

图2：糖尿病患者的血流动力学紊乱

161

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

代谢异常和血流动力学紊乱还可协同作用加重纤维化

血流动力学紊乱可引起转化生长因子(TGF)β1表达增加，TGFβ1介导的葡萄糖转运蛋白(GLUT)1上调进一步

加重了细胞的糖代谢负荷与氧化应激。二者协同作用驱动RhoA/Rho激酶信号上调，从而促进肾小球和肾小

管间质纤维化。

DKD的病理与临床表现

临床上通常通过白蛋白尿和肾功能持续下降来诊断DKD，但是仅1/3的DKD患者有典型的“肾小球高滤+白

蛋白尿+肾功能进行性恶化”（常见于1型糖尿病患者）；另1/3表现为非典型的弥漫性大血管病变，这一类

患者肾功能下降但通常不伴白蛋白尿，常见于2型糖尿病患者，继发于高血压、动脉粥样硬化性血管疾病和

肥胖等；除此之外，其他1/3的患者表现为混合病变，此类患者在无视网膜病变的情况下出现一定程度的肾

功能下降，且与血压及血糖控制情况无关，这类患者应进一步检查（如肾活检）以确诊。肾脏穿刺活检是

DKD诊断的金标准。DKD的肾脏病理变化可表现为特征性的肾小球与肾小管和间质病变，包括：肾小球体积

肥大，系膜基质增多，系膜溶解，Kimmelstiel-Wilson结节，微血管瘤样扩张，渗出性病变，伴有血管壁玻

璃样变性的新生血管等7。

DKD的管理

由于肾脏损伤不可逆转，因此对患者来说应着重通过对危险因素（高血糖、高血压、脂代谢紊乱等）进行控

图3：代谢异常和血流动力学紊乱的协同作用

细胞外

肾小球系膜细胞

葡萄糖

肾小球硬化

血流动力学紊乱

蛋白激酶K

162

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

制，从而预防DKD的发生发展。文章罗列了近二十年的相关随机对照研究，讨论了代谢和血流动力学干预对

DKD进展的影响。目前的临床证据显示血糖、血压、血脂等危险因素的控制均可不同程度改善DKD患者的疾

病进展和/或代谢指标。尤其针对高血糖，DCCT、EDIC等研究明确证实，强化血糖治疗达到接近正常血糖水

平可显著延缓白蛋白尿的发生、发展及减少GFR下降的风险，且早期强化降糖治疗所带来的肾脏获益持续存

在。《糖尿病肾脏病诊治专家共识》也指出胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）、二肽基肽酶4抑制

剂（SGLT-2i）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和内皮素受体拮抗剂等新型药物在延缓DKD进展方面具有

前景6。《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》指出：一项大型荟萃研究表明，SGLT-2i和GLP-1RA均可

降低糖尿病患者心血管疾病、终末期肾脏疾病及全因死亡风险。与SGLT-2i相比，GLP-1RA可在eGFR更低的

患者中使用。

总结

代谢异常和血流动力学紊乱等多种因素的综合作用引起糖尿病肾脏疾病患者肾小球足细胞和内皮细胞损伤，

导致系膜基质增宽和肾小球基底膜增厚，动脉粥样硬化、肾小管萎缩和纤维化，出现临床上可检测到的蛋白

尿和/或肾小球滤过率下降。糖尿病肾脏疾病患者早期症状通常不明显，但疾病进展不可逆转，因此临床应

关注糖尿病患者血糖、血压、血脂等危险因素的管理以预防疾病的发生和发展。

图4：新型降糖药在不同肾功能状态的使用限制

药物分类

eGFR(ml/min/1.73m²)(相应分期)

治疗药物 获批剂量 60-89

(2期)

45-59

(3a期)

30-44

(3b期)

15-29

(4期)

<15

(5期)

DPP-4i

GLP-1RAs

SGLT-2i

西格列汀 25-100mg/d

维格列汀 50-100mg/d

沙格列汀 2.5-5mg/d

利格列汀 5mg/d

阿格列汀 6.25-25mg/d

艾塞那肽 bid 5-10μg bid皮下注射

艾塞那肽 ow 2mg ow皮下注射

利司那肽 10-20μg/d皮下注射

利拉鲁肽 0.6-1.8mg/d皮下注射

司美格鲁肽 0.25-1.0mg/w 皮下注射

达格列净 5-10mg/d

卡格列净 100-300mg/d

恩格列净 10-25mg/d

√ √a — — —

√ √a — — —

√

√ √ √ √ √

√ — — —

√ — — — —

√ √ √ ╳ ╳

√ √ √ ╳ ╳

√ √ √ ╳ ╳

√ √ √ √ ╳

√ √ √ √ ╳

√ √ ╳ ╳ ╳

√ — ╳ ╳ ╳

√ √ ╳ ╳ ╳

以上内容均基于产品的中国说明书描述，V:适用且无需剂量调整;一:根据不同情况适用/考虑降低剂量，频繁监测健康状态;X:禁忌;a:如eGFR≥50ml/min

无需剂量调整否则需调整剂量:bid:每天两次;ow:每周一次

163

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

参考文献

1. Afkarian M, et al. JAMA 2016;316:602–610.

2. DCCT/EDIC Research Group. Diabetes Care 2014;37:24–30.

3. Leoncini G et al. J Nephrol 2020; 33(5):949-963

4. ADA. Diabetes Care 2022 Jan; 45 (Supplement 1): S1-S222

5. Carlo AR, et al. Metabolism. 2021 Nov;124:154890.

6. 中华医学杂志, 2020,100(04) : 247-260.

7. 中华肾脏病杂志 2021, Vol. 37 Issue (3): 255-304.

8. Palmer SC，et al. BMJ，2021，372：m4573.

164

关键信息

● 在非糖尿病个体中，脂肪组织在肝脏、胰腺、躯干肌肉和腹内区域等部位的异位沉积，具有高度异质性。

● 脂肪分布模式与胰岛素敏感性、胰岛功能，以及未来T2D的发生风险密切相关，且不同部位的脂肪之间可

能存在相互作用。

● 本速递强调了脂肪分布模式相对于一般肥胖评估指标的重要性，可以为探索预防和治疗T2D的个性化方法

提供方向。

研究背景

随着2型糖尿病（T2D）发病率的增加，需要更多预防和治疗T2D的个性化方法1。肥胖是T2D的主要可改变

风险因素，而脂肪储存部位似乎对T2D的发生风险至关重要2。研究显示腹内2-3，肝脏4-6，胰腺7-8和骨骼肌9-10

中的脂肪堆积与T2D发生风险相关。“腹内脂肪”是指腹膜和腹膜后的脂肪组织11，大量腹内脂肪堆积与全

身胰岛素抵抗密切相关，而胰岛素抵抗是T2D发生的重要预测指标3,11。其他异位脂质沉积的重要部位包括肝

脏、胰腺和骨骼肌，其与T2D发生关联的机制分别为：肝脏胰岛素抵抗12,13，胰腺胰岛素分泌受损8,14和肌肉

胰岛素抵抗9,15。T2D的发生可能取决于这三种机制间复杂的相互作用13,14。不同的体脂分布模式决定了部分

个体患T2D的可能性7,10,17；但既往研究往往是假设驱动的，并侧重于研究特定的脂肪沉积部位。

近期Diabetes杂志发表了一篇文章18，采用数据驱动的聚类分析方法，通过测定肝脏、胰腺、躯干肌肉和腹

内脂肪的分布，探索不同的脂肪分布模式，及其与T2D的发生风险和血糖特征的关联。

研究设计和方法

本研究包含两个研究队列：日本的回顾性病例队列研究和德国的横断面研究。图1为具有方法学解释的研究

流程图。

日本队列纳入了2008年5月1日至2013年3月31日期间在Keijinkai Maruyama诊所接受包括CT检查在内的健

康检查的非糖尿病受试者（n=2168，即总队列）。随机选取总队列的30%（n=658）为子队列，中位随访

期6.27年（四分位间距4.04-8.20年）。随访期间，该研究总队列人群随访期间发生T2D的受试者为146例，

脂肪分布模式与

未来2型糖尿病发生风险的关系

基础与临床进展

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

165

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

本研究共纳入754例受试者进行分析。通过非增强CT检查定量检测肝脏、胰腺、躯干肌肉和腹内这四个部位

的脂肪分布。使用日本队列的数据进行k-means聚类分析，生成四个脂肪分布集群；而后通过加权Cox回归

评估不同脂肪分布集群和T2D发生的风险。

德国队列使用图宾根糖尿病家庭研究（TDFS）的数据19，受试者至少满足以下一项：已知的糖尿病前期、糖

尿病家族史、妊娠糖尿病史或肥胖症，接受MRI/1H-MRS检查以定量检测以上四个部位的脂肪含量，通过

75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估胰岛素抵抗和胰岛素分泌特征。将日本队列的聚类分析结果在德国

队列（n=319）中进行验证，并评估德国队列中的血糖特征。

结果：

K-means脂肪分布集群

K-means聚类在日本队列和德国队列分别确定了四个脂肪分布集群（图2），显示不同的脂肪分布特征，它

们分别是： 肝脏脂肪变性、胰腺脂肪变性、躯干肌肉脂肪变性和脂肪减少。肝脏脂肪变性集群（集群1）受

试者的肝脏脂肪量最高，腹内脂肪量也略高。胰腺脂肪变性集群（集群2）受试者的胰腺脂肪量最高，腹内

图1 研究流程图

日本队列:聚类分析，生成集群

n=2168

德国队列:聚类验证

n=319

随机选取的子队列

n=658

发生T2D的受试者

n=146

共纳入分析的受试者

n=754

分析4

-K-means聚类验证

-通过75g口服葡萄糖耐量试验

(OGTT)评估胰岛素抵抗和

分析2 胰岛素分泌。

基于分析1中的质心，生成脂肪分

布集群

分析3

通过加权Cox回归评估不同脂

肪分布集群的T2D发生风险

重叠:两组均发生T2D的受试者

n=50

分析1

-K-means聚类分析

-生成聚类中的质心

166

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

脂肪和躯干肌肉脂肪量也较高。躯干肌肉脂肪变性集群（集群3）受试者的躯干肌肉脂肪量高。脂肪减少集

群（集群4）受试者在所有这些部位的脂肪量都较低。

图2 K-means脂肪分布集群

日本子队列(n=658) 德国队列 (n=319)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

腹内脂肪(cm2)肝脏脂肪(cm2)

400

300

200

100

0

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

腹内脂肪(%)

15

10

5

0

20

40

60

80

胰腺脂肪(cm2)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

-40

-20

0

20

40

60

躯干肌肉脂肪(HU)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

10

20

30

40

50

60

躯干肌肉脂肪(%)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

12

10

8

6

4

2

胰腺脂肪(%)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

30

20

10

0

肝脏脂肪(%)

Cluster 1 Cluster 2 Cluster 3 Cluster4

30

20

10

0

167

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

表1：脂肪分布集群与T2D发病率的关系

脂肪分布集群与T2D发病率的关系

日本队列的四个集群中，以脂肪减少集群为参照，其他三个集群T2D发病率的风险比（HR）和95%置信区

间（CI）如表1所示。在未调整的分析中，所有三个集群T2D发生风险均显著高于集群4。调整年龄、性别、

酒精摄入量、当前吸烟情况和肌肉面积后，所有三个集群均与T2D发生风险增加有关，肝脏脂肪变性集群、胰

腺脂肪变性集群和躯干肌肉脂肪变性集群的T2D发生的HR值分别为4.02 (95% CI 2.27-7.12)、3.38(1.65-6.91)

和1.95(1.07-3.54)。进一步调整体重指数（BMI）后，预测效应略有减小，但肝脏脂肪变性集群和胰腺脂肪

变性集群T2D发生风险仍显著高于脂肪减少集群（分别为P<0.001和P=0.016）。

腹内、肝脏和胰腺脂肪沉积之间的交互作用

研究分析发现不同部位的脂肪沉积之间有三种交互作用（表2），并且所有三种交互作用都涉及胰腺脂肪：腹内

脂肪和胰腺脂肪（P=0.004），肝脏脂肪和胰腺脂肪（P=0.055）以及肌肉脂肪和胰腺脂肪（P=0.001）。

子队列

T2D*

未调整的分析

年龄和性别调整后的分析

多变量调整模型1

多变量调整模型2

多变量调整模型3

集群1:肝脏脂肪变性

118(17.9)

56 (38.4)

5.49 (3.25-9.27), <0.001

5.15 (3.02-8.79), <0.001

4.02 (2.27-7.12), <0.001

3.23 (1.69-6.15), <0.001

3.23 (1.62-6.44), 0.001

集群 2:胰腺脂肪变性

62 (9.4)

23 (15.8)

5.15 (2.73-9.71), <0.001

3.74 (1.85-7.57), <0.001

3.38 (1.65-6.91), 0.001

2.65 (1.20-5.87), 0.016

2.52 (1.12-5.67), 0.026

集群3:躯干肌肉脂肪变性

224(34.0)

44(30.1)

2.36 (1.38-4.01),0.002

1.98 (1.09-3.58),0.024

1.95 (1.07-3.54), 0.029

1.76 (0.96-3.24), 0.068

1.65 (0.88-3.10),0.12

集群4:脂肪减少

254 (38.6)

23 (15.8)

1.00 (参照)

1.00(参照)

1.00(参照)

1.00(参照)

1.00(参照)

模型1中，调整了年龄、性别、酒精摄入量（是否每天摄入酒精）、当前吸烟情况和肌肉面积。模型2中，进一步调整了BMI。模型3中，进一步调整了收缩压、

舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、降压药物和降脂药物。*包含了总队列中所有的T2D患者

将每个脂肪变量标准化（平均值=0，SD=1），并作为连续变量进行分析。平均值（1 SD）：腹内脂肪为100.7（70.3）cm2，肝脏脂肪为62.8（9.3）HU，胰腺

脂肪为46.1（10.5）HU，肌肉脂肪为40.2（6.3）HU。SD，标准差；HR，风险比；CI，置信区间；HU，Hounsfield单位

表1：脂肪分布集群与T2D发病率的关系

HR (95% CI),P值

肝脏脂肪

(每1SD)

胰腺脂肪

(每1SD)

躯干肌肉脂肪

(每1SD)

腹内脂肪(每1SD) 肝脏脂肪(每1SD)

肝脏脂肪:1.69(1.48-1.92)<0.001

胰腺脂肪:1.36(1.16-1.59)<0.001

相互作用:0.88(0.78-1.00),0.055

肝脏脂肪:1.68(1.47-1.92),<0.001

躯干肌肉脂肪:1.27(1.07-1.50),0.006

相互作用:1.02 (0.90-1.17),0.71

胰腺脂肪(每1SD)

胰腺脂肪:1.48(1.29-1.69),<0.001

躯干肌肉脂肪:1.23(1.03-1.47),0.020

相互作用:0.77 (0.66-0.90),0.001

腹内脂肪: 1.76(1.46-2.13),<0.001

肝脏脂肪: 1.53(1.23-1.91)<0.001

相互作用: 0.90(0.78-1.04),0.17

腹内脂肪:1.98(1.65-2.39)<0.001

胰腺脂肪: 1.48(1.18-1.86),0.001

相互作用: 0.79 (0.67-0.93),0.004

腹内脂肪: 1.99(1.69-2.35),<0.001

躯干肌肉脂肪: 1.23 (1.02-1.48)0.029

相互作用: 0.93 (0.82-1.06),0.26

168

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

不同脂肪分布集群的血糖特征

德国队列研究中，以脂肪减少集群为参照，其他三个脂肪分布集群的血糖特征如表3所示，表中可见：肝

脏脂肪变性集群的血糖最高（P<0.001），胰岛素敏感性最低（P<0.001）；胰腺脂肪变性集群的血糖较高

（P<0.001），胰岛素敏感性较低（P<0.001），胰岛素分泌最低（P=0.081）；躯干肌肉脂肪变性集群的

血糖高（P<0.001），胰岛素敏感性低（P<0.001），胰岛素敏感性调整后胰岛素分泌低（P=0.081）。

讨论：

非糖尿病人群在肝脏、胰腺、躯干骨骼肌肉和腹内区域的脂肪异位沉积具有高度异质性。个体患T2D的风险

与脂肪分布的特定模式有关。通过数据驱动模式，在来自日本和德国的两个队列中分别确定了四个脂肪分布

集群：肝脏脂肪变性集群、胰腺脂肪变性集群、躯干肌肉脂肪变性集群和脂肪减少集群；两个队列中四个脂

肪变性集群各自的T2D风险分布和血糖特征分布相似。与脂肪减少集群相比，其他三个集群发生T2D的风险

更高。各个集群具有不同的胰岛素敏感性和胰岛素分泌特征，提示每种脂肪分布模式对未来T2D的发生贡献

了不同的病理生理机制（图3）。

表3 不同脂肪分布集群血糖特征的差异

血糖

AUC 葡萄糖0-120

P

胰岛素敏感性

NEFA-ISI

P

胰岛素分泌

AUC C肽0-30/AUC葡萄糖0-30

P

胰岛素敏感性调整后的胰岛素分泌

AUC C肽0-30/AUC葡萄糖0-30残差

P

集群1:肝脏脂肪变性

(n=39)

1,038.9(969.4-1,108.4)

<0.001

2.1 (1.9-2.3)

<0.001

215.8 (194.4-237.2)

<0.001

9.7 (-9.1 to 28.5)

0.57

集群2:胰腺脂肪变性

(n=21)

980.7(905.1-1056.4)

<0.001

3.0 (2.3-3.8)

<0.001

169.2(138.2-200.1)

0.12

-15.2(-37.2 to 6.8)

0.081

集群3:躯干肌肉脂肪变性

(n=103)

956.5 (920.7-992.3)

<0.001

3.4 (3.1-3.6)

<0.001

170.3(158.2-182.5)

<0.001

-5.9(-16.8 to 5.1)

0.081

集群4:脂肪减少

(n=156)

806.7 (777.3-836.1)

参照

5.5(5.2-5.8)

参照

145.7(137.1-154.2)

参照

3.2 (-4.8 to 11.2)

参照

禁食一夜后，进行5点75克OGTT。使用从0-120分钟的葡萄糖曲线下面积 (AUC) (AUC 葡萄糖0-120) 评估血糖。使用基于非酯化脂肪酸的胰岛素敏感性指数

(NEFA-ISI) 评估胰岛素敏感性。使用0-30分钟C肽的 AUC 与 0-30 分钟的葡萄糖 AUC 的比率（AUC C 肽 0-30/AUC 葡萄糖 0-30）评估胰岛素分泌，根据该变量

对 NEFA-ISI 及其二次项的线性回归计算了胰岛素分泌评估指标的残差，得到针对胰岛素敏感性调整的胰岛素分泌指标。

169

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

与既往研究结果一致，腹内脂肪和肝脏脂肪含量高的个体发生T2D的风险很高，且证实了腹内脂肪和肝脏脂

肪与胰岛素抵抗的良好关联。胰腺脂肪异位沉积对T2D发生的影响受许多因素影响，包括遗传风险、代谢状

态和相互作用的其他部位脂肪沉积7,8；胰腺脂肪和其他部位脂肪在T2D风险方面存在交互作用，进一步支持

了胰腺的脂肪异位沉积与其他因素一起增强T2D 发生的假设。肌肉脂肪沉积与胰岛素抵抗、T2D发生之间

的关系复杂20；与其他部位的脂肪一致，躯干肌肉中的脂肪似乎通过肌肉和全身胰岛素抵抗与T2D风险相关

联13。既往通过聚类方法揭示了器官-器官的相互作用及其与T2D发病的关系16,21。本研究中的聚类分析结果

确定了人体存在不同的脂肪分布模式，并且可能通过对胰岛素敏感性和胰岛素分泌有不同影响，从而影响

T2D发生。未来需要进一步的研究来探索不同部位的脂肪异位沉积之间相互作用的详细机制。

综上所述，该研究提供了不同脂肪分布模式与胰岛素敏感性、胰岛素分泌以及未来发生T2D的可能性密切相

关。这一发现强调了评估体内脂肪分布模式，而非一般肥胖指标，可以成为研究预防和治疗T2D的个性化方

法的方向。

图3 脂肪分布集群的代谢特征总结

糖尿病风险

胰岛素敏感性

胰岛素敏感性调整

的胰岛素分泌

集群1:肝脏脂肪变性 集群 2:胰腺脂肪变性 集群3:躯干肌肉脂肪变性 集群4:脂肪减少

参照

参照

参照

参考文献

1. Cefalu WT, Andersen DK, Arreaza-Rubín G, et al.; Symposium planning committee, moderators, and speakers. Diabetes Care 2022;45:3–22.

2. Stefan N. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:616–627.

3. Wander PL, Boyko EJ, Leonetti DL, McNeely MJ, Kahn SE, Fujimoto WY. Diabetes Care 2013;36:289–293.

4. Yamazaki H, Tsuboya T, Tsuji K, Dohke M, Maguchi H. Diabetes Care 2015;38:1673–1679.

5. Yamazaki H, Wang J, Tauchi S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:556–564.e5.

6. Martin S, Sorokin EP, Thomas EL, et al.Diabetes Care 2022;45:460–468.

7. Yamazaki H, Tauchi S, Wang J, et al. J Gastroenterol 2020;55:712–721.

8. Wagner R, Eckstein SS, Yamazaki H, et al. Nat Rev Endocrinol 2022;18:43–54.

9. Correa-de-Araujo R, Addison O, Miljkovic I, et al. Front Physiol 2020;11:963.

10. Miljkovic I, Kuipers AL, Cvejkus RK, et al. Metab Syndr Relat Disord 2020;18:275–283.

11. Neeland IJ, Poirier P, Després JP. Circulation 2018;137:1391–1406.

12. Mantovani A, Byrne CD, Bonora E, Targher G. Diabetes Care 2018;41:372–382.

170

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

13. Petersen MC, Shulman GI. Physiol Rev 2018;98:2133–2223.

14. Petrov MS, Taylor R. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2022;19:153–168.

15. Brøns C, Grunnet LG. Eur J Endocrinol 2017;176:R67–R78.

16. Gerst F, Wagner R, Kaiser G, et al. Diabetologia 2017;60:2240–2251.

17. Chan TT, Tse YK, Lui RN, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 25 September 2021 [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.cgh.2021.09.027.

18. Hajime Yamazaki, Shinichi Tauchi, Jürgen Machann, et al. Fat Distribution Patterns and Future Type 2 Diabetes. Diabetes 1 September 2022; 71 (9):

1937–1945.

19. Babbar R, Heni M, Peter A, et al. Front Endocrinol (Lausanne) 2018;9:82.

20. Gilbert M. J Diabetes Investig 2021;12:1934–1941.

21. Gerst F, Wagner R, Oquendo MB, et al. Mol Metab 2019;25:1–10.

171

关键信息

● 2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，其中约80%生活在中低收入国家。近1/3糖尿病患者生活在

农村地区。

● 在全球范围内，由于地理隔离、卫生工作者短缺和卫生支出低于城市地区等挑战，农村人口往往得不到良

好的卫生系统服务。

● 本研究汇总42个中低收入国家的健康调查数据进行横断面分析，为糖尿病的管理和控制提供城乡差异的证

据。

研究背景

在全球5.37亿糖尿病患者中，约80%生活在中低收入国家 (low- and middle-income countries，LMICs)，

而每3例糖尿病患者中就有1例生活在农村地区1。2015年，联合国国际劳工组织发布报告，名为《农村健康

保护不平等的全球证据》2。报告指出，由于缺乏有关农村卫生系统的全国可比性证据，政策制定者难以对

其进行物资分配。而随着全球糖尿病患病率的迅速增加，有关LMICs农村地区的糖尿病管理数据却非常少。

2021年4月，世界卫生组织（WHO）启动了《全球糖尿病契约》3，要求重点加强LMICs的初级保健管理。

基于此，本研究4旨在评估LMICs在糖尿病管理和控制方面存在的城乡差异。

研究方法

研究汇总了42个国家的健康调查数据进行横断面分析。调查项目的纳入标准为在2008年或之后完成、在

LMICs*中进行、具有全国代表性、包含农村与城市居民数据、具有个体水平数据、包括糖尿病相关测量指标

等。研究样本年龄在18 –69岁之间，未妊娠且有糖尿病生化指标（床旁空腹毛细血管血糖、实验室检查空腹

血糖或糖化血红蛋白）。使用Poisson回归模型，估计农村与城市地区的糖尿病患者，在疾病诊断、治疗、

糖尿病及其相关心血管风险因素控制等方面的城乡差异，并分析了不同性别和国家之间的差异情况。

城乡差异：

42个中低收入国家糖尿病管理和控制情况

基础与临床进展

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

172

相关评估指标定义

研究结果

样本特征：

研究汇总了2009-2019年，包括中国在内的42个LMICs中进行的健康调查数据，涵盖人群相当于2015年全

球LMICs 69%的18–69岁成人群体。本研究最终纳入840,110例个体进行分析，其中35,404例患有糖尿病（

诊断或未诊断），16,694例诊断糖尿病。农村地区糖尿病的患病率为6.0%(95%CI 5.5 –6.4%)，城市地区为

9.4%(95%CI 8.9 –9.9%)。

糖尿病相关指标的城乡差异

农村与城市糖尿病患者实现相关指标的相对（风险比）和绝对差异（平均边际效应）如图1所示。结果显

示，与城市糖尿病患者相比，农村糖尿病患者的诊断率和治疗率低15-30%左右；在糖尿病及其相关心血管

危险因素控制方面，与城市相比，农村糖尿病患者血糖控制率降低14%(95%CI 5 –22%)，血压控制率降低

6%(95%CI 5-16%)，胆固醇控制率降低23%(95%CI 2 –39%)，AB联合控制率降低20%(95%CI 4 –34%)，

ABC联合率控制降低61%(95%CI 29 –78%)。

&联合控制，即血糖（A，代指HbA1c，）、血压（B，代指Blood pressure）、胆固醇（C，代指Cholesterol）等指标综合分析。

诊断

曾经检测 曾经由卫生工作者进行血糖检测

知晓 曾经被卫生工作者告知血糖水平升高

治疗

降糖药物 对以下两组个体：① c≥ (FBG≥ ，或②口服降糖药物或使用胰岛素，

统计降糖药物使用情况

降压药物 对同时患有高血压（①收缩压≥ 、舒张压≥ ，或②当前使用抗高血压药

物）的糖尿病患者，统计降压药物使用情况

他汀类药物 年龄≥ 岁糖尿病患者，统计他汀类药物使用情况

控制

血糖控制

血压控制 收缩压 和舒张压

胆固醇控制

）≥ 岁：自我报告的他汀类药物使用（ 推荐在该年龄范围内的所有糖尿病患者均接

受他汀类药物治疗，而无胆固醇目标）；

）≤ 岁：总胆固醇 （ 年 心血管疾病预防指南中的推荐目标）

联合控制 血糖和血压联合控制

联合控制 血糖、血压和胆固醇联合控制

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

173

0

10

20

30

40

50

60

70

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

诊断

治疗

控制

曾经检测

知晓

降糖药物

降压药物

他汀类药物

血糖控制

血压控制

胆固醇控制

联合控制

联合控制

农村更低 农村更高

风险比 平均边际效应

（ ） 值

图1 农村与城市糖尿病患者在实现糖尿病指标方面的差异

图2 年龄校正后，农村与城市糖尿病患者实现相关指标比例

经年龄校正后，农村与城市糖尿病患者实现相关指标的比例如图2所示。一般而言，实现目标比例较高的指

标（例如“诊断-曾经检测”），糖尿病个体之间的城乡差异更大。以一个假设人口1000万#、城乡人口结

构与汇总样本相同的模拟国家为例，示意城乡糖尿病患者实现或未实现指标的比例情况。如图3所示，1000

万人口国家将有42.9万城市糖尿病患者和32.3万农村糖尿病患者。其中，64.7%的城市糖尿病患者和49.1%

的农村糖尿病患者曾经进行血糖检测，城乡差异较为明显。

城市 农村

诊断 治疗 控制

曾经

检测 知晓 降糖

药物

降压

药物

他汀类

药物

血糖

控制

血压

控制

胆固醇

控制

联合

控制

联合

控制

实现目标的比例（%）

174

0

100

200

300

400

500

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

根据性别分层，糖尿病相关指标的城乡差异

在糖尿病诊断和治疗方面，农村与城市的性别差异相似：农村糖尿病患者无论男女，实现相关指标的比例均

低于城市患者。

在糖尿病及其相关心血管危险因素控制方面，农村女性控制率往往远低于城市女性，而男性患者间差异很小，

甚至在AB联合控制上出现农村高于城市的情况。这种不同性别的城乡差异，在综合控制指标上尤其显著：与城

市女性相比，农村女性糖尿病患者AB联合控制指标低31%，ABC联合控制指标甚至低达66%。（如图4所示）

图3 模拟国家中，农村与城市糖尿病患者实现或未实现指标的比例

图4 农村与城市糖尿病患者实现相关指标的性别差异

城市 实现

农村 实现 农村 未实现

城市 未实现

诊断 治疗 控制

曾经

检测 知晓 降糖

药物

降压

药物

他汀类

药物

血糖

控制

血压

控制

胆固醇

控制

联合

控制

联合

控制

人口规模

千

0.34 (0.20 to 0.56)

0.87 (0.51 to 1.50)

0.69 (0.53 to 0.90)

1.26 (1.00 to 1.60)

0.85 (0.63 to 1.15)

0.78 (0.55 to 1.11)

0.88 (0.76 to 1.02)

1.10 (0.94 to 1.29)

0.84 (0.75 to 0.94)

0.94 (0.82 to 1.08)

0.70 (0.50 to 0.98)

0.66 (0.44 to 0.97)

0.82 (0.72 to 0.93)

0.81 (0.69 to 0.95)

0.83 (0.76 to 0.90)

0.91 (0.82 to 1.02)

0.79 (0.72 to 0.88)

0.82 (0.74 to 0.91)

0.73 (0.68 to 0.80)

0.80 (0.73 to 0.89)

-5.4 (-8.0 to -2.8)

-1.1 (-5.3 to 3.1)

-10.1 (-16.9 to -3.4)

5.9 (-0.1 to 11.8)

-3.0 (-8.6 to 2.5)

-5.4 (-13.1 to 2.2)

-6.0 (-12.9 to 0.9)

4.5 (-2.9 to 11.9)

-9.3 (-15.2 to -3.4)

-3.0 (-9.6 to 3.6)

-2.8 (-5.2 to -0.4)

-3.3 (-6.3 to -0.3)

-9.5 (-15.4 to -3.5)

-7.4 (-12.8 to -2.0)

-11.5 (-16.7 to -6.3)

-4.9 (-10.8 to 1.0)

-10.5 (-14.9 to -6.2)

-8.3 (-12.4 to -4.2)

-18.3 (-23.0 to -13.6)

-11.8 (-17.0 to -6.6)

<0.001

0.616

0.006

0.051

0.291

0.173

0.092

0.235

0.003

0.377

0.039

0.033

0.002

0.008

<0.001

0.106

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001

.25 .5 1 2

Risk ratio

诊断

治疗

控制

曾经检测

知晓

降糖药物

降压药物

他汀类药物

血糖控制

血压控制

胆固醇控制

联合控制

联合控制

风险比 平均边际效应(%) 值

农村更低 农村更高

男性

女性

175

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

根据国家分层，糖尿病相关指标的城乡差异

按照国家汇总分析，城乡糖尿病患者存在较少或无相对差异的国家，包括智利、萨尔瓦多、圭亚那、约旦和

老挝；而差异较大的国家包括贝宁、不丹、布基纳法索、肯尼亚、坦桑尼亚、土库曼斯坦、乌干达和桑给巴

尔。部分非洲国家在糖尿病诊断方面的城乡差异尤其明显。中国数据显示，在糖尿病诊断、治疗方面，农村

低于城市25-33%左右，而糖尿病及其相关危险因素控制方面差异并不显著。

结论

研究发现，与城市相比，农村糖尿病患者在疾病诊断、治疗、糖尿病及其相关心血管危险因素控制等方面均

较难达标。在LMICs，不论农村或是城市的糖尿病患者，实现这些指标的绝对水平都非常低。此外，农村与

城市糖尿病患者在控制指标方面存在性别差异，女性糖尿病患者城乡差异更大，而男性患者差异减弱，甚至

逆转。

基于上述结果，研究者提出，加强全球糖尿病管理的项目和政策必须考虑农村糖尿病患者所面临的独特挑战；

不仅在国家层面，更要在农村和城市亚群中，监测糖尿病相关指标的实现情况。

备注：

*纳入研究的LMICs：调查当年需列明在世界银行定义的LMICs名单中

#模拟国家人口设定1000万：此数据接近于纳入国家在2015年18-69岁人口数据的中位数940万

参考文献

1.International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. Brussels, International Diabetes Federation, 2021

2.Scheil-Adlung X. Global Evidence on Inequities in Rural Health Protection: New Data on Rural Deficits in Health Coverage for 174 Countries. Geneva,

International Labour Organization, 2015

3.Hunt D, Hemmingsen B, Matzke A, et al. The WHO Global Diabetes Compact: a new initiative to support people living with diabetes. Lancet Diabetes

Endocrinol 2021;9:325–327

4.David Flood, et al. Rural-Urban Differences in Diabetes Care and Control in 42 Low- and Middle-Income Countries: A Cross-sectional Study of

Nationally Representative Individual-Level Data. Diabetes Care. 2022 Sep 1;45(9):1961-1970

176

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息

● 儿童青少年糖尿病前期全球发病率随时代的发展和BMI增加呈上升趋势，发病率男性高于女性，年长高

于年幼，城市高于乡村，有家族病史的儿童高于无病史的儿童。

研究背景

如我们所知，全球成人糖尿病患病率逐年提升，2019年全球有4.32亿成人糖尿病患者，到2045年这个数

字将高达7亿（占总人口的10.9%）1。与此同时，儿童青少年中的糖尿病患病率增长却更为迅速2-4。

糖尿病前期是发展为糖尿病的一个重要危险因素5，而可靠的糖尿病前期患病率数据有助于更高效地帮助

“准患者”们及时拉闸制动，减少或延缓其进展，甚至回归正常糖耐量水平6,7。目前全球成人糖尿病前期

患病率为16.8%8，但尚无儿童青少年糖尿病前期患病率数据。本文通过系统综述和荟萃分析的方法整合

了全球儿童和青少年糖尿病前期的数据，包括空腹血糖受损 （IFG）, 糖耐量减低（IGT）, 糖化血红蛋白

（HbA1c）升高, 或前几种的联合情况。也探索了一些和糖尿病前期相关的因素，或可帮助延缓糖尿病前

期进展甚至预防其发生9。本研究来自河南中医药大学第一附属医院的韩成义和宋清教授团队。

基础与临床进展

30年间，增长10倍

——儿童青少年糖尿病前期现状

【文献速递】

ORIGINA L ARTICL E

Global prevalence of prediabetes in children and

adolescents: A systematic review and meta-analysis

Chengyi Han1,2 | Qing Song1 | Yongcheng Ren3 | Xinyu Chen4 |

Xuesong Jiang1 | Dongsheng Hu2

Received: 14 January 2022 Revised: 5 April 2022 Accepted: 31 May 2022

DOI: 10.1111/1753-0407.13291

177

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

研究方法

数据检索：两位研究员分别于PubMed, Embase和Web of Science独立检索截止到2021年12月的儿童或青

少年糖尿病前期患病率的英文文献，也检索了选定研究的参考文献，未纳入灰色文献和未发表的文献。

数据选择：纳入了（1）基于社区的儿童和青少年（≤20岁）的研究；（2）报道或计算了糖尿病前期（IFG,

IGT, 或HbA1c升高）的研究；（3）横断面研究或队列研究；（4）明确定义了糖尿病前期的研究。排除了

（1）综述，病例报道，社论，指南，给编辑的信；（2）病例对照研究；（3）患者有合并症或并发症的调

研报告。

图1 研究筛选流程图

178

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

1. 值得警惕

本分析共筛选了9948个潜在研究，最终纳入48个研究（图1），6 630 296名研究对象。儿童青少年糖尿病

前期发病率波动在0.25%-23.47%之间，合并后的全球儿童青少年糖尿病前期患病率为8.84%。

2. 突飞猛进

儿童青少年糖尿病前期患病率增长迅速，18年内已从0.93%增长至10.66%，增长率高达1046%。

3. “重”男“轻”女

男童患病率高于女童（8.98% vs 8.74%，p＜0.01）。

全球儿童青少年患病率为 8.84%

18年内增长率

1993-2000年

患病率

2011-2018年

患病率

0.93% 10.66%

1046%

男性儿童患病率更高

8.98% vs. 8.74%

179

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

4. “嫌”贫“爱”富

城市患病率高于乡村1倍有余（6.78% vs 2.47%，p＜0.01）。

5. 挑“肥”拣“瘦”

体重正常、超重和肥胖组的患病率分别为7.64%，9.75%和14.27%（p < 0.01）。

6. 长幼有别

10-20岁儿童患病率约为0-9岁儿童患病率的3倍（7.56% vs 2.51%，p＜0.01)。

城市儿童患病率更高

6.78% vs. 2.47%

肥胖儿童患病率更高

14.27% vs. 7.64%

年长儿童患病率更高

10-20岁 0-9岁

7.56% vs. 2.51%

180

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

7. “家族传承”

有家族糖尿病史的儿童人群患病率显著高于无家族病史的儿童人群（7.59% vs 6.80%，p＜0.01）。

另外，研究还发现不同地区儿童青少年糖尿病前期患病率也有所差异，非洲地区患病率最高（12.32%），

而欧洲地区最低（4.52%）；中低收入国家（9.01%）和中等偏上收入国家（8.94%）儿童发病率高于高收

入国家（8.62%）。

本研究也有不足之处，除以上研究的因素之外，体育活动、生活方式、维生素D、焦虑和教育水平也与儿童

青少年糖尿病前期相关，但由于数据有限本文未能进行研究。除此以外，本研究可能低估了糖尿病前期患病

率，由于空腹血糖FPG与HbA1c相比可能会低估诊断率，而纳入的研究大多使用FPG。

研究结论

本研究基于对近30年数据的回顾，发现全球儿童青少年糖尿病前期患病率以意想不到的速度在30年间增长

了10倍有余。同时观察到，患病率随BMI升高而增加，男性高于女性，年长高于年幼，城市高于乡村，有糖

尿病家族病史儿童人群高于无家族病史儿童人群。儿童青少年群体的糖尿病前期患病率增长较成人更为迅

速，且早期患病对整体生活质量影响更为持久。面对如此沉重的疾病负担，作者强调积极应用强化的生活方

式调整迫在眉睫，以帮助遏止患病率增长以及后续并发症出现。未来的研究可以进一步探索儿童期糖尿病前

期的风险因素和特定生物标志物，以便尽早制定干预策略。

参考文献

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: Ninth Edition 2019. International Diabetes Federation; 2019.

2. Huang Y, Cai X, Mai W, Li M, Hu Y. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all cause mortality: systematic review and

meta-analysis. BMJ. 2016;355:i5953.

3. Copeland KC, Silverstein J, Moore KR, et al. Management of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents. Pediatrics.

2013;131(2):364-382.

4. Weiss R. Impaired glucose tolerance and risk factors for progression to type 2 diabetes in youth. Pediatr Diabetes. 2007;8: 70-75.

5. Tab_ak AG, Herder C, Rathmann W, Brunner EJ, Kivimäki M. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet.

2012;379(9833):2279-2290.

6. Kleber M, de Sousa G, Papcke S, Wabitsch M, Reinehr T. Impaired glucose tolerance in obese white children and adolescents: three to five year

follow-up in untreated patients. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011;119(3):172-176.

7. Arslanian SA, Lewy V, Danadian K, Saad R. Metformin therapy in obese adolescents with polycystic ovary syndrome and impaired glucose tolerance:

amelioration of exaggerated adrenal response to adrenocorticotropin with reduction of insulinemia/insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 2002;

87(4):1555-1559.

8. International Diabetes Federation.IDF Diabetes Atlas, 10th edn.

9. Chengyi Han, Qing Song, et al. Global prevalence of prediabetes in children and adolescents: A systematic review and meta-analysis. Journal of

Diabetes. 2022;14:434–441.

有糖尿病家族史儿童人群患病率更高

7.59% vs. 6.80%

181

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息

1. 即使HbA1c控制良好<7%，糖尿病患者的心血管死亡风险依然高于正常人群。我们需要关注可能与心血

管风险相关的其他血糖参数，例如低血糖和血糖变异性。

2. 本研究结果显示：TAR和GMI与微血管并发症正相关（OR=1.28，3.05），而TIR和微血管并发症负相关

(OR=0.79)；在校正了5年的平均HbA1c水平后，TBR(<3.0mmol/L)和颈动脉斑块正相关(OR=1.51)。

3. 这是首个评价CGM低血糖参数与T1DM患者的动脉粥样硬化临床前期病变（颈动脉斑块）的研究。结果表

明低血糖在T1DM患者的CVD发展过程中发挥着重要作用。

糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial , DCCT）及其后续研究——糖尿病

干预与并发症的流行病学(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)研究，表明

严格的血糖控制可以降低T1DM患者的微血管并发症和心血管疾病风险1,2。然而，即使进行了严格的血糖控

制，T1DM患者的心血管疾病和死亡风险依然高于正常人数倍。HbA1c可以反映过去约3个月的平均血糖水

平，是目前评估糖尿病患者血糖控制状况的“金标准”。虽然HbA1c和糖尿病慢性并发症的发生和发展密切

相关，但在某些特定情况下并不适用，例如贫血、妊娠、血液透析、肝硬化、血红蛋白病，并且不能反映血

糖波动和低血糖。即使HbA1c控制良好<7%，糖尿病患者的心血管死亡风险依然高于正常人群。因此，需

要关注可能与心血管风险相关的其他血糖参数，例如低血糖和血糖变异性。

低血糖是T1DM管理中的难点，且可增加心血管疾病（cardiovascular disease , CVD）风险。低血糖导致动

脉粥样硬化的机制尚未完全阐明，实验研究表明，急性低血糖期间，无论是正常人还是T1DM患者，均存在

炎症标志物和血管内皮细胞功能障碍。低血糖增加CVD 风险的临床证据主要来自T2DM 患者，但T1DM患者

发生低血糖的风险更高，并且越来越多的证据表明低血糖是T1DM患者潜在的心血管危险因素。

在发达国家，持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring , CGM）已经成为血糖监测方法的一种有

基础与临床进展

高血糖和低血糖与1型糖尿病患者的

微血管和大血管并发症的相关性不同

182

效补充，改变了T1DM的管理，它可以提供连续、全面的全天血糖信息，包括血糖波动、葡萄糖目标范围时

间（time in range, TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（time below range , TBR）和葡萄糖高于目标范围时

间（time above range , TAR）。CGM在T1DM中的广泛应用，可以改善血糖控制，减少低血糖事件和急性

并发症，提高患者满意度。佩戴CGM，可以获得连续14天的动态葡萄糖图谱（ambulatory glucose profile,

AGP），对于大多数成年患者，2019年CGM临床应用国际专家共识3和2022年美国糖尿病学会（American

Diabetes Association，ADA）指南4

推荐的控制目标是TIR>70%，TBR(<3.9mmol/L)<4%和TBR(<3.0mmol/L)

<1%。TIR与HbA1c之间有着很好的相关性，越来越多的研究表明TIR与T2DM患者的微血管并发症和CVD密

切相关。不同的是，CGM参数TIR与T1DM患者微血管并发症的相关性仅在一项515例的单臂队列研究中得到

证实5。观察性研究表明，糖尿病患者自我报告的低血糖和心血管疾病相关，但目前没有相关研究探讨CGM

参数TBR与心血管疾病之间的关系。

2022年6月份《Diabetes Research and Clinical Practice》杂志发表了一篇文章，《Hyperglycemia and

hypoglycemia exposure are differentially associated with micro- and macrovascular complications in

adults with Type 1 Diabetes》6，该研究探讨在成人T1DM患者中，CGM参数与微血管和大血管并发症的

关系，结果显示TAR和血糖管理指数（glucose management indicator , GMI）与微血管并发症正相关，OR

值分别为1.28（95% CI：1.09-1.51）和3.05（95% CI：1.46-6.36），而TIR和微血管并发症负相关（OR

0.79，95% CI：0.66-0.93）。在校正了5年的平均HbA1c水平后，TBR（<3.0mmol/L）和颈动脉斑块正相

关（OR 1.51，95% CI：1.07-2.13，P=0.020）。这是首个评价CGM低血糖参数与T1DM患者的动脉粥样

硬化临床前期病变（颈动脉斑块）的研究。下面对这项研究进行简单介绍。

研究设计

一项关于T1DM患者的单中心横断面研究，纳入无心血管疾病（冠心病、缺血性脑卒中、周围血管疾病和心

力衰竭）、但合并CVD高危因素的患者：年龄≥40岁，糖尿病肾病，糖尿病病程≥10年且合并至少一项其他

的CVD危险因素（早发CVD家族史、吸烟、高血压、血脂异常、使用他汀类药物、子痫前期/子痫病史、糖

尿病视网膜病变、低血糖意识受损和近两年内发生过严重低血糖事件）。所有患者使用间歇扫描式葡萄糖监

测系统（intermittently scanned CGM , isCGM）和实时持续葡萄糖监测系统（real-time CGM , rtCGM）

进行血糖监测。连续佩戴14天的CGM设备，获得以下CGM参数：平均血糖、变异系数（coefficient of variation，CV）、GMI、TBR（<3.0mmol/L、3.0-3.9 mmol/L、< 3.9mmol/L）、TIR（3.9-10.0mmol/L）、TAR

（>10.0mmol/L、>13.9mmol/L）。B型超声测量颈动脉内中膜厚度 (intima-media thickness , IMT) 和颈

动脉斑块。颈动脉斑块定义为：IMT大于1.5mm，或大于周围正常IMT值50%以上，且凸向管腔的局部结构

变化。采用Logistic回归模型分析年龄、性别和其它危险因素与糖尿病慢性并发症的独立相关性。最终纳入

152例患者（男性占54.6%，平均年龄48.7±10.0岁），67例患者存在颈动脉斑块，71例患者合并微血管并

发症。

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

183

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

184

研究结果

根据有无颈动脉斑块以及有无微血管并发症进行分组，表1和表2展示了不同组别研究人群的临床特征、实验

室检查和CGM参数。合并颈动脉斑块组的患者年龄较非斑块组更大，HbA1c和甘油三酯水平也更高，但两

组间糖尿病病程和微血管并发症情况无统计学差异。合并微血管并发症的患者糖尿病病程更长，平均HbA1c

水平更高。

多因素回归分析评估低血糖参数与动脉粥样硬化临床前期病变（颈动脉斑块）是否存在独立相关性。结果显

示：TBR<3.0mmol/L(每增加1%)、平均5年的HbA1c水平(每增加1%)和年龄（每增加5岁）是颈动脉斑块的

独立危险因素，OR值分别是1.51（1.07-2.13）、2.09（1.11-3.92）和2.05（1.43-2.92）（P=0.020，

0.022，<0.001）。TBR （3.0-3.9 mmol/L） 和TBR< 3.9mmol/L和颈动脉斑块之间无独立相关性。CGM

的其他参数——TIR、GMI、CV和TAR和动脉粥样硬化临床前期病变（颈动脉斑块）没有独立相关性。

表1 颈动脉斑块组和非斑块组的患者特点

注：仅展示了原文表1中几个重要的以及两组有统计学差异的项目，详细基线特征见原文表1；T1D：1型糖尿病；

HbA1c：糖化血红蛋白；eGFR：估算的肾小球滤过率； CKD-EPI：慢性肾脏病流行病学合作研究组肾小球滤

过率评估方程；ACEi/ ARB ：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂

所有入组患者

(n=152)

非斑块组

(n=85)

颈动脉斑块组

(n=67) P值

临床特征

实验室特征

药物治疗

男性 83(54.6) 44(51.8) 39(58.2) 0.428

年龄(岁) 48.7±10.0 45.0 ± 8.3 53.4± 10.1 <0.001

高血压 37 (24.3) 13(15.3) 24 (35.8) 0.003

收缩压(mmHg) 128.1± 15.7 124.7±14.8 132.5± 15.8 0.002

男性腰围(cm) 96.3±9.2 93.6±9.3 99.1±8.3 0.007

T1D病程(年) 28.6± 11.3 27.9±10.0 29.4±12.9 0.421

微血管并发症 71 (46.7) 38 (44.7) 33 (49.3) 0.577

eGFR(CKD-EPI;

ml/min/1.73m2) 91.8± 14.2 94.2±13.1 88.6±15.0 0.015

甘油三酯(mg/dL) 73.5(59.0-95.0) 71.0(57.0-88.0) 80.0(63.0-111.0) 0.022

ACEVi/ARB 38 (25.0) 16 (18.8) 19(33.3) 0.048

抗血小板药物 11(7.2) 2 (2.4) 9 (15.8) 0.009

HbA1c(5年)(%) 7.31(6.86-7.89) 7.17(6.80-7.64) 7.63(7.00-8.10) 0.050

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

表2 合并微血管并发症与无微血管并发症患者的特征

注：仅展示了原文表2中几个重要的以及两组有统计学差异的项目，详细基线特征见原文表2； T1D：1型糖尿病；

CSII：持续皮下胰岛素输注；HbA1c：糖化血红蛋白；eGFR：估算的肾小球滤过率； CKD-EPI：慢性肾脏病

流行病学合作研究组肾小球滤过率评估方程；ACEi/ ARB ：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂；

TAR：葡萄糖高于目标范围时间

无微血管并发症

(n=81)

有微血管并发症

(n=71) P值

临床特征

实验室特征

药物治疗

血糖数据

男性(%) 48(59.3) 35(49.3) 0.218

年龄(岁) 48.7±10.0 48.8±10.1 0.970

高血压(%) 13 (16.0) 24 (33.8) 0.011

女性腰围(cm) 83.2±9.4 88.9±13.6 0.048

T1D病程是(年) 23.5±10.0 34.4±9.9 <0.001

颈动脉斑块(%) 34(42.0) 33(46.5) 0.577

CSII治疗 22 (27.2) 33(46.5) 0.013

HbA1c。(5年) (%) 7.17 (6.81-7.70) 7.52 (7.00-8.13) 0.023

eGFR(CKD-EPI; ml/min/1.73m2) 92.9±11.60 90.44±16.6 0.287

ACEi/ARB(%) 8 (9.8) 30 (42.3) <0.001

抗血小板药物(%) 2 (2.5) 9 (12.7) 0.015

平均血糖(mg/dL) 154.7±21.9 163.9±29.9 0.033

血糖管理指数(%) 7.0±0.7 7.3±0.8 0.032

TAR > 13.9 mmol/L(%) 6.4±5.5 11.8±12.8 0.004

图1 Logistic回归分析各变量与颈动脉斑块之间的独立相关性

185

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

Logistic回归分析显示TAR（>10mmol/L）和GMI与T1DM的微血管并发症相关，OR值分别为1.28（95%CI

1.09-1.51，P=0.003，每增加5%）和3.05（95%CI 1.46-6.36，P=0.003，每增加1%），TIR和微血管并

发症独立负相关，OR值为0.79（95%CI 0.66-0.93，P=0.005，每增加5%）。TBR和CV与微血管并发症之

间没有显著独立相关性。此外，该项研究还探讨了CGM参数目标值与糖尿病并发症之间的关系，发现

TIR>70%与微血管并发症独立负相关 [ OR 0.32（0.11-0.93），P=0.036）]，其他CGM参数目标值与糖尿

病并发症之间没有独立相关性。

图2 Logistic回归分析各变量与微血管并发症之间的独立相关性

0.25 0.5 1 2 4 8

SBP (5 mmHg increase)

LDL-c (10 mg/dL increase)

Statin score (50 increase)

T1D duration (5-y increase)

Age (5-y increase)

Sex (women)

Time in range 70-180 mg/dL (5% increase)

Presence of microvascular complications

1.40 (0.61-3.24)

0.81 (0.62-1.05)

1.95 (1.50-2.55)

0.94 (0.83-1.07)

1.02 (0.88-1.18)

0.84 (0.71-1.01)

0.79 (0.66-0.93)

OR (95%CI)

0.25 0.5 1 2 4 8

SBP (5 mmHg increase)

LDL-c (10 mg/dL increase)

Statin score (50 increase)

T1D duration (5-y increase)

Age (5-y increase)

Sex (women)

GMI (1 % increase)

Presence of microvascular complications

1.40 (0.61-3.22)

0.73 (0.55-0.95)

1.92 (1.48-2.49)

0.96 (0.84-1.08)

1.03 (0.89-1.19)

0.84 (0.70-1.01)

3.05 (1.46-6.36)

OR (95%CI)

0.25 0.5 1 2 4 8

SBP (5 mmHg increase)

LDL-c (10 mg/dL increase)

Statin score (50 increase)

T1D duration (5-y increase)

Age (5-y increase)

Sex (women)

Time >180 mg/dL (5% increase)

Presence of microvascular complications

1.32 (0.57-3.08)

0.78 (0.60-1.02)

1.99 (1.51-2.61)

0.94 (0.83-1.08)

1.03 (0.89-1.19)

0.84 (0.70-1.00)

1.28 (1.09-1.51)

OR (95%CI)

B

C

A

186

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

研究结论

对于合并心血管危险因素的T1DM患者，低血糖暴露和动脉粥样硬化临床前期病变（颈动脉斑块）相关，而

TIR和其他高血糖参数与微血管并发症相关。这项研究表明低血糖在T1DM患者的CVD发展过程中发挥着重要

作用，为TIR在血糖管理中的应用提供了证据支持。

该研究是首个评价CGM低血糖参数与CVD相关性的研究，这是最主要的优势之一。CGM的应用不仅规避了

自我血糖监测的不足，还提供了完整的葡萄糖图谱。此外，这项研究的稳健性还在于对颈动脉斑块（CVD 事

件的独立预测因子）的评估，以及包含了主要混杂因素的多因素分析，包括年龄和血糖暴露（平均HbA1c水

平和糖尿病病程）。

该研究存在一定的局限性，首先，这项研究是基于单次14天的CGM动态葡萄糖图谱的横断面研究，无法得出

因果关系推断。其次，该研究是单中心的小样本研究，样本的代表性不高，结论的外推性较弱。此外，由于

本研究纳入的是未合并CVD的T1DM患者，且糖尿病肾病是纳入标准之一，可能会导致入组的合并大血管病

变的患者人数不足，而合并微血管病变的患者人数过多。另外，在这项研究中使用了3种不同的葡萄糖传感

器，而不同种类的传感器可能作为潜在的混杂因素影响研究结果。

参考文献

1. Diabetes Control and Complications Trial Research Group, Nathan DM, Genuth S, et al. N Engl J Med. 1993;329(14):977-986.

2. Lachin JM, Orchard TJ, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Diabetes Care. 2014;37(1):39-43.

3. Battelino T et al. Diabetes Care. 2019;42(8):1593-1603.

4. American Diabetes Association Professional Practice Committee, Draznin B, Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2022;45(Suppl 1):S83-S96.

5. El Malahi A et al. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(2):e570-e581.

6. Mesa A et al. Diabetes Res Clin Pract. 2022;189:109938.

187

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息

1. 运动是糖尿病管理的五架马车之一，可以减少心血管疾病风险、减重、预防妊娠期糖尿病及改善心理健康

等。步行通常是被推荐的第一项运动。

2. 既往研究发现增加每日步数可以减少成人全因死亡风险，对糖耐量异常伴心血管疾病或心血管危险因素的

患者每日步数增加与心血管事件发生风险下降相关。

3. 这是首篇评价对于糖尿病或糖尿病前期患者，每日步数与全因死亡风险相关性的文章。每日步行10000步

可能是对糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡风险下降的最优步数推荐。

研究背景

依据2022ADA指南和2022年T2DM患者的运动与体力活动共识的建议，T2DM患者应定期进行运动，尽量减

少久坐时间。运动可以带来多重获益：（1）减少心血管疾病风险。大多数T2DM成人患者经强化生活方式干

预可降低心血管疾病风险因素；（2）减重。在T2DM成人患者中每周进行4-5天的中高强度运动可减少腹部

脂肪，尤其是内脏脂肪，并降低其代谢风险；（3）预防妊娠期糖尿病。在妊娠期间定期进行体力活动可降低

妊娠期糖尿病的发生率和母体体重，建议孕妇在一周的大部分时间每天进行约20-30分钟的中等强度有氧运

动；（4）改善心理健康和认知功能。定期运动可改善T2DM患者的心理健康，包括健康相关的生活质量和抑

郁症状1。

2022年T2DM患者的运动与体力活动共识中提出对糖尿病患者有益的运动方式包括：有氧运动、抗阻运动、

有氧运动和抗阻运动相结合、高强度间歇运动。当能量消耗相匹配时，不同模式的结构化运动训练在改善超

重/肥胖和胰岛素抵抗、糖尿病前期或T2DM成人的血糖和胰岛素敏感性等方面是相当的。

步行是最常见的有氧运动之一，对于任何开始体力活动的人来说，步行通常是被推荐的第一项活动，因为它

基础与临床进展

每日步行多少，可以减少糖尿病

及糖尿病前期患者死亡风险？

188

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

不需要特殊技能或设备，通常可以在室内或室外进行。既往已经有研究证实增加每日步行步数可以减少全因

死亡率。项美国研究纳入4840名成人受试者，平均随访10.1年，分析每日步行步数与死亡率的关系，结果发

现：与每天步行4000步的受试者相比，每天步行8000步的受试者全因死亡风险降低51%（HR 0.49，95%CI

0.44-0.55），每天步行12000步的受试者全因死亡风险降低65%（HR 0.35, 95%CI 0.28-0.45）2。NAVIGATOR 研究共入选9306例受试者，分别在基线时及12个月时记录每日步数，随访期6年，研究发现：每天

步数增加2000步可使心血管事件发生率降低10%（HR 0·90, 95% CI 0·84–0·96）3。

2022年9月《Diabetes Care》杂志上发表的一篇研究发现：对于糖尿病前期和糖尿病患者，每日步行步数

增加与全因死亡风险下降相关；通过本项研究证实每日步行10000步可能是对糖尿病前期和糖尿病患者全因

死亡风险下降的最优步数推荐4。这是首篇评价对于糖尿病或糖尿病前期患者，每日步行步数与全因死亡风险

相关性的文章。

研究设计

这是一项前瞻性研究，使用了2005-2006年全国健康和营养检查调查（NHANES）的数据，入选糖尿病前期

和糖尿病的成年患者（年龄≥18岁），参与者连续佩戴加速计7天，要求至少有一天的有效加速度测量数据

（>10小时/天的佩戴时间）。提取并汇总参与者每天的步数，依据截止到2019年2月25日前全国死亡记录

的数据作为对死亡的评价标准。分别以暴露步数的10分位，50分位，90分位作为节点，应用限制性立方

样条Cox比例风险回归模型评估每日步数与死亡率间的关系，寻找曲线最低点（死亡风险最低时的步数暴

露值）和相关E值（量化未测量的混杂因子必须与暴露和结果同时具有的死亡相对风险相关性的最小强度，

以否定观察到的暴露-结果相关性），排除随访期＜1年的参与者的数据。研究还进行了两次敏感性分析：1.

联合糖尿病前期和糖尿病患者的数据，评价每日步数与全因死亡风险的相关性；2.选取至少有3天加速度测

量数据的糖尿病前期和糖尿病患者的数据，分别评价步数与全因死亡风险的相关性。

研究结果

研究共入选了1194名糖尿病前期患者（中位随访9.83年）和493名糖尿病患者（中位随访时间为8.75年）。

糖尿病前期患者平均年龄约55岁，平均每天步行8500步，加速度计有效佩戴天数为5.5天。糖尿病患者平均

年龄约61岁，平均每天步行6300步，加速度计的有效佩戴天数为5.6天。

在糖尿病前期患者中，与每天步行3779步（即参考值，10分位）的受试者相比，每天步行10678步（即曲

线的最低点）的全因死亡率降低75%（HR 0.25，95%CI 0.16–0.36；E 7.58[可信区间上限4.85]）；在患有

糖尿病的参与者中，与每天步行2532步（即参考值，10分位）的受试者相比，每天步行10177步（即曲线

最低点）的全因死亡率降低75%（HR 0.25，95%CI 0.14-0.47；E 7.32[可信区间上限3.61]），见图1。

189

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

表1 糖尿病前期和糖尿病患者的基线特征

注：仅展示了原文附录中的几个重要的项目，详细基线特征见原文附录表1；BMI：体质指数；HbA1c: 糖化血红蛋白

糖尿病前联 (N=1194) 糖尿病(N=493)

年龄(岁) 54.7(17.9) 61.6(13.8)61.6(13.8)

性别(女，%) 528(44.2) 243(49.3)

BMI(Kg/m2) 30.2 (7.3) 32.3 (7.7)

墨西哥美国 253 (21.2) 120(24.3)

其他拉美裔 33(2.8) 12(2.4)

非西班牙裔,白人 549 (46.0) 183 (37.1)

非西班牙商,黑人 303 (25.4) 164 (33.3)

其他 56(4.7) 14(2.8)

饮酒(g) 9.59(24.69) 5.62(18.58)

HbA1c(%) 5.71(0.52) 7.36(1.81)

降糖药物(%) 0.08 (0.27) 0.57(0.50)

每日步数(N) 8949.6(4171.8) 7151.2(3930.6)

有效的每日佩戴时间(min) 873.7 (147.5) 850.8(142.1)

有效佩戴天(N) 5.5 (1.7) 5.6(1.7)

加速度测量数据

种族(%)

表1 糖尿病前期和糖尿病患者的基线特征

图1. 每日步数与全因死亡率之间的剂量-反应关系

糖尿病前期患者

校准的HR（95%CI）全因死亡率

校准的HR（95%CI）全因死亡率

总步数/天 总步数/天

糖尿病患者

190

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

敏感性分析：1.对于联合糖尿病前期与糖尿病组，评价每日步数与全因死亡率的相关性，发现与单组份的结

果类似；2.至少有3天加速度测量数据的糖尿病前期和糖尿病患者中，每日步数与全因死亡率的相关性也与

主分析中的结果一致，见图2，3。

图2. 糖尿病前期与糖尿病患者的每日步数与全因死亡率的相关性

图3. 加速度测量数据≥3天的糖尿病前期和糖尿病患者的每日步数与全因死亡率的相关性校准的HR（95%CI）全因死亡率校准的HR（95%CI）全因死亡率 校准的HR（95%CI）全因死亡率

总步数/天

总步数/天 总步数/天

糖尿病前期与糖尿病患者

糖尿病患者 糖尿病前期患者

191