低血清 ALT、AST、血糖水平。 唐晓飞等[32] 发现枳
壳中的另一种有效成分柚皮素亦能够改善 MAFLD
大鼠的脂质代谢,降低血清 ALT、AST 水平。 石琬岚
等[33]使用柚皮素干预糖尿病肝损伤小鼠,发现其能
改善空腹血糖水平、肝肾回声比值,并升高高密度
脂蛋白胆固醇(HDL-C)和白蛋白(ALB)水平。 综
上所述,枳壳中多种活性成分可通过不同的药理作
用发挥保护肝脏的作用。
2. 1. 7 甘草 甘草具有补脾益气、缓急止痛、调和
药性等功用。 吴昊等[34]发现甘草炮制雷公藤后,可
减轻小鼠的肝毒性,推测其可能与调节脂肪酸代谢
等通路机制有关。 Wang XD 等[35] 研究发现利用透
明质酸—甘草次酸琥珀酸酯缀合物纳米粒装载阿
霉素,可形成透明质酸—甘草次酸琥珀酸酯缀合
物/ 阿霉素纳米粒子,能够延长血液循环的时间,提
高肝脏靶向效率,同时降低阿霉素的心脏毒性、肾
毒性。 Sun YQ 等[36] 研究发现与常见的脂质体相
比,经甘草次酸(GA) 修饰的脂质体具备更好的稳
定性和负载能力,可靶向肝癌细胞发挥抑制肝癌细
胞增殖的作用。 不仅如此,GA 本身对于肝病治疗
也有 显 著 疗 效, 近 年 来 的 研 究 表 明 GA 可 通 过
NF-κB、p-38MAPK、HMGB1-TLR4、Nrf2 / ARE 信号
通路来抑制炎性细胞浸润、缓解肝脏损伤[37-40]
。 朱
胜楠等[41]则使用甘草水提物干预雷公藤甲素致急
性肝损伤的大鼠,发现其能减轻肝组织病理学变化
程度,降低 ALT、AST、TNF-α 蛋白表达水平,提高
IL-10 蛋白表达。
2. 2 柴胡疏肝散复方治疗肝病的作用机制
2. 2. 1 抗氧化作用 氧化应激是导致细胞和组织
损伤的重要原因,提高肝细胞抗氧化能力可改善肝
脏损伤。 娄静等[42] 发现肝内胆汁淤积大鼠使用柴
胡疏肝散后法尼酯衍生物 X 受体、核因子 E2 相关
因子、血红素氧合酶 1 蛋白表达的表达量显著升
高,血清中 ALT、AST、总胆红素( TBIL)、总胆汁酸
(TBA)水平明显降低,有效改善肝细胞肿胀、细胞
核皱缩、肝组织炎性细胞浸润。 其可能通过激活法
尼酯衍生物 X 受体/ 核因子 E2 相关因子/ 抗氧化反
应元件通路保护肝损伤。 王香香等[43] 研究发现柴
胡疏肝散可抑制线粒体过 度 自 噬, 可 能 与 抑 制
PTEN 诱导激酶 1 / E3 泛素连接酶信号通路的激活
有关。 周青青等[44] 研究发现柴胡疏肝散能够降低
情志应激所致肝损伤小鼠肝脏组织中 MDA 含量和
4-羟基-壬烯醛、谷胱甘肽、花生四烯酸 15-脂加氧
酶水平,减轻肝损伤所引起的脂质过氧化。
2. 2. 2 调节免疫作用 免疫调节紊乱促进多种肝
病的发展,激活与调节机体免疫应答可阻遏多种肝
病进程。 霍瑞静等[45] 研究了柴胡疏肝散对乙型肝
炎病毒(HBV)感染小鼠辅助性 T 细胞/ 调节性 T 细
胞亚群失衡的作用,发现随着治疗剂量的增加,感
染小鼠 HBV-DNA、HBV 病毒抗原乙肝核心抗原
(HBcAg)水平、外周血免疫球蛋白 IgG、IgM 蛋白表
达水平依次降低,同时肝脏 Th17 / Treg 细胞亚群比
值也随着治疗的剂量增多依次降低,逐渐接近正常
对照小鼠的比值,肝组织坏死也得以改善。 杜雅薇
等[46]观察柴胡疏肝散对束缚诱导的肝郁证大鼠的
作用,发现对其血清免疫因子及脑单胺类递质均有
一定调节作用,神经-内分泌-免疫网络中多组指标
改善。 张付民等[47] 研究发现柴胡疏肝散能够上调
大鼠额叶环磷酸腺苷/ 环磷酸腺苷反应元件结合蛋
白/ 脑源性神经营养因子信号通路以实现免疫调
节。 综上所述,柴胡疏肝散可通过调节免疫活性改
善肝病。
2. 2. 3 抗炎作用 多种肝病的发生发展与炎症反
应密切相关,调节或改善炎症反应平衡有利于防治
肝病的发展。 彭随风等[48] 的研究发现双歧杆菌三
联活菌胶囊联合柴胡疏肝散治疗 MAFLD 大鼠可降
低其 TNF-α、IL-22、IL-18、IL-6 水平,并可改善脂
代谢、糖代谢水平(胰岛素含量)。 杨武斌等[49] 发
现各剂量柴胡疏肝散能够不同程度地降低早期肝
纤维化大鼠酪氨酸激酶 2(JAK2)、信号转导及转录
激活因子 3 ( STAT3) mRNA 及蛋白的表达, 抑制
JAK2 / STAT3 信号通路的转导和激活,降低炎症反
应,改善其 ALT、AST,血清透明质酸(HA)、Ⅲ型前
胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平。 周淑娟等[50]
同样发现柴胡疏肝散能通过调控 Notch 通路起到抑
制炎症、改善肝纤维化的作用。 综上,柴胡疏肝散
可有效抑制炎症反应,从而改善肝损伤。
2. 2. 4 调节神经营养因子作用 神经营养因子具
有促进神经元生长、发育、保护神经等多种功能。
临床上,许多肝病如肝细胞癌患者易出现抑郁症
状,神经功能紊乱,其神经营养因子水平较低,调节
神经营养因子对改善肝病患者抑郁症状,提高治疗
第 4 期 凌晓瑜,高月求:柴胡疏肝散治疗肝脏疾病作用机制及临床研究进展 ·195·