2022学术前沿合集

发布时间:2022-12-29 | 杂志分类:其他
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2022学术前沿合集

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃研究结论这项研究首次证明了对于糖尿病前期和糖尿病患者每天的步数与全因死亡率之间的非线性关系。本项研究对临床的提示作用:(1)即使是低水平的步数增加(即,仅高于暴露分布的10分位,糖尿病前期患者每天高于3700步,糖尿病患者每天高于2500步)也可降低全因死亡的风险。(2)本项研究表明每天10000步可能是降低糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡率的最佳步数推荐;(3)对糖尿病前期或糖尿病患者应该制定个体化的步行建议。结论:对于糖尿病前期和糖尿病患者,每日步行步数增加与全因死亡风险下降相关;通过本项研究证实每日步行10000步可能是对糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡风险下降的最优步数推荐。参考文献1. Kanaley JA, et al. Med Sci Sports Exerc. 2022 Feb 1;54(2):353-368. 2. Pedro F Saint-Maurice, et al. JAMA . 2020 Mar 24;323(12):1151-1160. 3. Thomas Yates, et al. Lancet. 2014... [收起]
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2022学术前沿合集
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文本内容
第201页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

研究结论

这项研究首次证明了对于糖尿病前期和糖尿病患者每天的步数与全因死亡率之间的非线性关系。本项研究对

临床的提示作用:(1)即使是低水平的步数增加(即,仅高于暴露分布的10分位,糖尿病前期患者每天高

于3700步,糖尿病患者每天高于2500步)也可降低全因死亡的风险。(2)本项研究表明每天10000步可能

是降低糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡率的最佳步数推荐;(3)对糖尿病前期或糖尿病患者应该制定个

体化的步行建议。

结论:对于糖尿病前期和糖尿病患者,每日步行步数增加与全因死亡风险下降相关;通过本项研究证实每日

步行10000步可能是对糖尿病前期和糖尿病患者全因死亡风险下降的最优步数推荐。

参考文献

1. Kanaley JA, et al. Med Sci Sports Exerc. 2022 Feb 1;54(2):353-368.

2. Pedro F Saint-Maurice, et al. JAMA . 2020 Mar 24;323(12):1151-1160.

3. Thomas Yates, et al. Lancet. 2014 Mar 22;383(9922):1059-66.

4. Jesus Del Pozo-Cruz, et al. Diabetes Care. 2022 Sep 1;45(9):2156-2158.

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

文献导览思维导图

关键信息

1. 颈动脉体是人体重要的化学感受器,参与呼吸系统和心血管系统活动、能量稳态和血糖敏感性调节;

2. 颈动脉体存在GLP-1受体的表达,对血压和血糖同时起着重要的调节作用,表达下降可能是导致高血压、

高血糖合并发作的重要原因之一;

3. 在高血压合并糖尿病患者中,“GLP-1——颈动脉体通路”可能成为控制心血管代谢及存在交感活性增高

的糖尿病/高血压患者治疗的新靶点

高血压+糖尿病:1+1>2

中国高血压调查最新数据显示,2012-2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%1。最新流调显

示,我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%2。两者共患病也十分常见,作为心血管疾病的重要危险因

素,二者常为合并症且在心血管事件发生率上具有协同作用。高血压和糖尿病的共存还使疾病的综合管理更

为复杂,尽管已有相应的临床治疗方案,达到治疗目标的高血压/糖尿病人群仍然不到40%,而在得到控制

的高血压/糖尿病患者中,约40%的患者仍处于心血管高风险中3。早有研究人员发现,高血压与糖尿病之间

存在着密切联系,但是,一直没有找到明确的原因。来自英国布里斯托尔大学和新西兰奥克兰大学的国际团

队,在《循环研究》杂志上发表的一篇研究取得了突破,本文就为大家介绍一下这项成果的要点。

基础与临床进展

新晋CP:“GLP-1——颈动脉体通路”

或可手牵手从基础迈向临床

GLP-1由肠壁释放,刺激胰腺分泌胰岛素,发挥控制血糖的作用

GLP-1R通过抑制

颈动脉体以减弱

对高血糖的交感

神经反应

高血糖、高血压

的深层联系:

颈动脉体、GLP1R和GLP-1

“GLP-1-CBS通路”

或成为糖尿病-高

血压治疗的新靶

提出了一种新的

机制,即在健康

情况下,GLP-1在

餐后期间阻止化

学反射介导的交

感神经激活,以

应对葡萄糖和/或

胰岛素水平的升

使相关患者能够

获得最佳的治疗

方案

颈动脉体是GLP-1同时控制血糖和血压的汇聚点,由颈动脉体影响的神经系统发

挥协调作用

这些药物可能会作用于颈动脉体,从而发挥其抗高血压作用。下一步计划进行

人体转化研究,以将这一发现付诸实践

GLP-1还会刺激位于颈部的颈动脉体,而后者是参与机体血压调节的一个重要化

学感受器

读取有/没有高血压的大鼠颈动脉体中的基因信息

颈动脉体中存在GLP-1R的表达,且与血压升高和糖代谢改变条

件下的外周化学反射增敏有关

证明作用于GLP-1R的外源性和内源性配体通过颈动脉体化学受

体抑制调节交感神经活动

在对高血糖的稳态反应中,颈动脉体中GLP-1R的激活减弱了其

反射敏感性,减少了来自外周化学受体的强制性传入冲动

RNA

高通量测序

Pauza AG, Thakkar P, Tasic T, et al. GLP-1R A�enuates Sympathe�c Response to High Glucose via Caro�d Body Inhibi�on. Circ Res. 2022;130(5):694-707.

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

新晋CP:颈动脉体和GLP-1

我们先来认识这一对新晋CP:颈动脉体是人体重要的化学感受器,形状为扁圆形小体,直径3~5毫米,位

于颈内、颈外动脉分叉处的后方,通过结缔组织连于动脉壁上。它发放的神经冲动沿窦神经传导至延髓的呼

吸中枢和心血管中枢,反射性地调节呼吸系统(主要)和心血管系统的活动。它可以感受血液中低氧等刺

激,激活交感神经通路升高血压、并对抗迷走神经对心脏的抑制作用使心率增快。此外,颈动脉体还参与能

量稳态和血糖敏感性调节,这提示其中可能存在糖代谢与交感神经兴奋性的双重受体4。另一位主角则是我们

相对熟悉的GLP-1,从生理过程来看,人类进食后,肠壁会释放GLP-1,刺激胰腺分泌胰岛素,从而调节血

糖水平。

高血压/糖尿病作用的交汇点:“GLP-1——颈动脉体通路”

寻找高血压/糖尿病作用的交汇点或许可以解释高血压和糖尿病在心血管事件发生率上具有协同作用的原

因,从而找到新的治疗靶点降低残余心血管风险。交感神经过度激活是原发性高血压及2型糖尿病的共同特

征,也是高血压存在和发展的病理基础,但目前针对性药物却寥寥无几。该研究中,研究人员运用RNA高通

量测序技术,分析大鼠颈动脉体中的信息。结果发现,颈动脉体中存在着GLP-1受体的表达,其激活后可抑

制外周化学反射诱发的交感神经兴奋和血压升高,并证实人颈动脉体也存在着同样的表达。最终确认,颈动

脉体是GLP-1同时控制血压与血糖的关键位点,鉴于GLP-1受体激动剂作为目前糖尿病治疗的新型药物,

“GLP-1——颈动脉体通路”无疑将为高血压/糖尿病联合治疗提供新的路径。

caro�d body, CB

化学感受器

颈内、颈外动脉分叉处

颈动脉体( )是人体重要的

,形状为扁圆形小体,直径

3~5毫米,位于

的后方,通过结缔组织连于动脉壁上

什么是颈动脉体?

呼吸系统

血管系

颈动脉体化学感受器发放的神经冲动沿

窦神经传导至延髓的呼吸中枢和心血管

中枢,反射性地调节 (主要)

和心 统的活动

颈动脉体的部位及功能

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

GLP-1R在颈动脉体的表达不存在物种差异

Pauza AG, Thakkar P, Tasic T, et al. GLP-1R A�enuates Sympathe�c Response to High Glucose via Caro�d Body Inhibi�on. Circ Res. 2022;130(5):694-707.

在大鼠的颈动脉体中,GLP-1R 位于化学感受球细胞和供应外周化学感受器的血管子集

颈外动脉 颈动脉窦神经

颈内动脉

颈总动脉

化学感受球细胞 自主神经元

平滑肌细胞

支柱细胞

横切面

颈动

脉体

内皮细胞

正常血压的Wistar大鼠

GLP-1R表达

自发性高血压大鼠

GLP-1R表达

研究发现

运用RNA高通量测序技术,对自发性高血压大鼠和对照大鼠颈动脉体中基因表达差异进行分析,发现与对照

组相比,自发性高血压大鼠颈动脉体中GLP-1受体表达量显著下降。在采用免疫组化确认GLP-1受体在大鼠

和人颈动脉体中表达后,研究人员采用单侧颈内动脉插管技术将选择性GLP-1受体激动剂/拮抗剂局部输送到

颈动脉体,证明了作用于GLP-1受体的配体通过颈动脉体调节胸交感神经活性。

进一步研究表明,在对高糖的稳态反应中,GLP-1受体的激活减弱了颈动脉体反射敏感性,并减少了来自外

周化学感受器的张力传入冲动刺激。GLP-1受体激动剂全身给药后同样存在这种抑制作用。

综上,研究人员提出了一种新的机制,即在正常生理状况下,GLP-1在餐后阻止化学反射介导的交感神经激

活,以应对葡萄糖和/或胰岛素水平的升高。GLP-1分泌受损或GLP-1受体表达下降则导致异常增高的交感神

经兴奋。外源性GLP-1受体激动剂可通过抑制来自颈动脉体的外周化学反射而降低交感神经兴奋性。

颈外动脉

自发性高血压大鼠

GLP-1R表达

内皮细胞 正常血压的Wistar大鼠

GLP-1R表达 横切面

颈总动脉

颈动脉窦神经

颈内动脉 支柱细胞

颈动

脉体

化学感受球细胞

平滑肌细胞

自主神经元

阐明驱动致敏状态的整体基因表达变化

高通量RNA分析表明,与GPCR和离子通道表达相关的变化同颈动脉体敏

化有关,颈动脉体敏化驱动了SH大鼠交感神经张力的增加

GLP-1R是否在颈动脉体中表达

在大鼠颈动脉体中,GLP-1R定位于化学感觉的球细胞和供应外周化学

感受器的血管子集

1 2

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Pauza AG, Thakkar P, Tasic T, et al. GLP-1R A�enuates Sympathe�c Response to High Glucose via Caro�d Body Inhibi�on. Circ Res. 2022;130(5):694-707.

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

测试药物激活/抑制GLP-1R是否会影响外

周化学反射

正常血压的Wistar大鼠组,使用Ex-4(兴奋剂)可抑制静息

交感神经活动,但在SH大鼠中没有;使用Ex-3(拮抗剂)后,

两组的静息交感神经活动均显著增加

GLP-1R可调节来自外周化学受体的基础交感神

经活动

测试GLP-1R的激活/抑制是否会影响外周

化学受体的敏感性

使用氰化钠刺激外周化学反射后再给药。发现Ex-4降低了化

学反射诱发的颈动脉窦神经爆发及交感神经活动;Ex-3则增

强了交感神经活动

颈动脉体中GLP-1R的激活抑制了化学反射诱发

的交感神经活动

3 4

研究全身GLP-1R激活后是否会出现外周

化学反射抑制

给药后再使用氰化钠刺激外周化学反射。发现Ex-4有力地抑

制化学反射诱发的动脉血压反应

颈动脉体中GLP-1R的激活减弱了体内化学反射

诱发的动脉血压反应

研究GLP-1R激活和葡萄糖诱发的交感神经

敏化之间的相互作用

发现葡萄糖浓度的增加导致化学感觉器的敏化, 增强了基线及

化学反射诱发的交感神经活动,使用Ex-4可抵消这种变化

颈动脉体中GLP-1R的激活消除了葡萄糖诱发的

交感神经敏化

5 6

Pauza AG, Thakkar P, Tasic T, et al. GLP-1R A�enuates Sympathe�c Response to High Glucose via Caro�d Body Inhibi�on. Circ Res. 2022;130(5):694-707.

研究发现

研究发现

评估GLP-1R在颈动脉体中的表达是否跨物种

从人体尸体(n=5)中获得颈动脉体,通过mRNA和蛋白水平的测定,证实

GLP-1R人颈动脉体中表达;使用an�-GLP-1R抗体证实GLP-1R定位于化学感

觉血管球细胞

证实GLP-1-R在人颈动脉体中表达

7

在健康情况下,

GLP-1在餐后期

间阻止化学反

射介导的交感

神经激活,以

应对葡萄糖和/

或胰岛素水平

的升高

考 虑 到 GLP-1R

存在于人颈动

脉体中, GLP1R激动剂的使

用具有重要的

治疗意义

一种新的机制

Pauza AG, Thakkar P, Tasic T, et al. GLP-1R A�enuates Sympathe�c Response to High Glucose via Caro�d Body Inhibi�on. Circ Res. 2022;130(5):694-707.

健康状态 代谢性疾病

食物消化

葡萄糖

GLP-1

胰岛素

交感兴奋

GLP-1R

激动剂

“GLP-1——颈动脉体通路”或成为糖尿病-高血压治疗的新靶点

已有多项循证学证据表明,GLP-1受体激动剂具有包括降低动脉血压在内的多种心血管获益。LEADER研究

显示,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组收缩压降低了1.2mmHg,且首次出现心血管死亡、非致死性心肌梗死

或非致死性卒中的风险低于安慰剂组5。 SUSTAIN 6研究显示,与安慰剂组相比,司美格鲁肽0.5mg剂量组

的平均收缩压下降1.3mmHg,1.0mg剂量组的平均收缩压下降2.6mmHg,且发生由心血管死亡、非致死性

心肌梗死或非致死性卒中组成的主要复合终点的风险显著降低26%6。2022年ADA指南明确建议对合并确诊

ASCVD或存在ASCVD危险因素或CKD的糖尿病患者,将GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂作为起始降糖药

物。7

196

第206页

尽管多项临床试验和荟萃分析表明 GLP-1受体激动剂具有心血管保护和降低血压的作用,其背后的机制一直

未能阐明。既往的研究主要集中在改善胰岛素信号转导途径上,且主要局限于胰岛素作用的下游受体。正因

如此,该研究对理解GLP-1受体激动剂的降压机制具有重要的参考价值,“GLP-1——颈动脉体通路”可能

成为控制心血管代谢及存在交感活性增高的糖尿病/高血压患者治疗的新靶点,进而实现从基础迈向临床。

总结

颈动脉体中表达的GLP-1受体可能是同时影响血糖水平和血压水平的重要媒介之一。激活颈动脉体中的

GLP-1受体能够下调过高的交感神经活性,因此外源性GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的心血管保护作

用,不仅仅来自于对血糖的调控和抗动脉粥样硬化的效应,下调交感神经活性亦贡献于其中。尽管尚在研究

和发展的进程中,但无疑具有显著的潜在临床应用前景。鉴于高血压和糖尿病常常合并存在,临床上需要能

够有安全、便捷和有效的措施,同时靶向激活GLP-1受体并显著下调交感神经活性,以达到有效降压和降糖

的疗效,并能长期维持,以改善心血管预后。让我们共同期待,研究人员可以继续探索“GLP-1——颈动脉

体通路”,这对“新晋CP”可以带来更多科研成果!

参考文献

1. 中国高血压防治指南(2018年修订版).

2. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版).

3. GLP-1R Attenuates Sympathetic Response to High Glucose via Carotid Body Inhibition. Circ Res. 2022;130(5):694-707.

4. 生理学(第7版).人民卫生出版社,2008.

5. Steven P Marso, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.

6. Marso SP et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

7. American Diabetes Association.Diabetes Care 2021 Jan; 44(Supplement 1):S134.

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关键信息

1. 糖尿病患者多合并呼吸道疾病,研究发现胰岛素抵抗与哮喘的发展和恶化风险有关。临床观察发现一些用

于糖尿病治疗的能够改善胰岛素抵抗的药物可以改善哮喘的控制。因此猜测针对代谢途径的治疗可能有助

于哮喘的控制。

2. 回顾性研究分析GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)及其他糖尿病治疗药物对哮喘恶化和疾病现状控制的影

响,结果显示,接受GLP-1RA治疗的2型糖尿病合并哮喘成人患者,哮喘急性发作和哮喘症状发生的风险

均较低,提示GLP-1RA也许是与代谢功能紊乱相关哮喘的新治疗手段。

研究背景

糖尿病患者多合并呼吸道疾病,研究发现胰岛素抵抗与哮喘的发展和恶化风险有关。临床观察发现,一些用

于糖尿病治疗的能够改善胰岛素抵抗的药物可以改善哮喘的控制,因此猜测针对代谢途径的治疗可能有助于

哮喘的控制。

GLP-1受体(GLP-1 R)在胃、心脏、肾、肺等多个器官中均有存在。近年来,有学者在肺上皮细胞和内皮

细胞中发现了GLP-1R,提示了GLP-1信号在肺部疾病中的可能作用。既往有关使用GLP-1RA在呼吸系统疾

病中应用的研究很少,大多为动物研究:在小鼠和离体模型的研究中显示,GLP-1RA可显著抑制过敏性和病

毒性气道炎症,减少气道嗜酸性粒细胞增多、粘液生成和高反应性。然而,关于GLP-1RA对哮喘恶化和哮喘

控制(症状)的影响尚无确凿的基于人群的证据1;仅有的少量小样本、非对照人体研究探索了GLP-1RA在

呼吸系统疾病中的应用:一项研究只纳入了9例接受GLP-1RA治疗的哮喘合并肥胖患者,仅跟踪了52周2;另

一项纳入30例2型糖尿病患者的前瞻性研究中,虽然发现了GLP-1RA对肺功能的改善,但伴有呼吸系统疾病

的患者被排除了3。以上这些研究仍无法提供可靠的临床实用价值。

基础与临床进展

降糖新药中的斜杠青年

——GLP-1RA对呼吸道疾病的影响

图1:研究背景

药物

改善抵抗

控制症状?

胰岛素抵抗代谢综合征

哮喘

引发/加重

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第208页

研究方法

该研究纳入年龄≥18岁、哮喘合并2型糖尿病的患者,其中哮喘定义为至少两次符合哮喘国际疾病分类(ICD)

代码的就诊情况,或者一次诊断为哮喘并开具哮喘药物处方的情况;2型糖尿病定义为至少一次符合2型糖

尿病国际疾病分类(ICD)代码的情况或者HbA1c≥6.5%,并开具2型糖尿病药物处方。研究数据包括人口统

计学、诊断、实验室测试、健康维护、药物、问题列表、体重、身高和BMI。根据糖尿病治疗药物种类设计

组别,对收集的临床数据进行了回顾性队列研究。基于美国糖尿病协会指南,设立的药物对照包括GLP-1RA

组(n=448)、SGLT-2i组(n=112)、DPP-4i组(n=435)、磺脲类药物组(n=2253)和基础胰岛素组

(n=2692)。未设立二甲双胍单药治疗组,但考虑到其潜在影响,作为协变量纳入分析3。从药物开始使用

之日起,对患者进行为期6个月的随访。基线协变量包括年龄、性别、种族/民族、开始用药的年份、按地区

季节分类的开始用药的月份、保险类型、年收入、是否同时使用二甲双胍、Elixhauser合并症指数、是否合

并COPD,是否合并中度或重度慢性肾脏疾病。为了测试GLP-1RA使用与哮喘预后之间联系的稳定性,在倾

向评分中增加了基线BMI和HbA1c。主要研究结果为哮喘恶化事件的计数,哮喘恶化定义为口服或吸入类固

醇药物(七天内两次处方归为一次恶化事件)。次要结果为因呼吸困难、呼吸短促、咳嗽而遭遇急诊、门诊

和住院1。

图2:研究方法

图3:研究设计图

4373名符合条件的患者

443名

GLP-1RA组

主要结果

哮喘恶化事件的计数

次要结果

因呼吸困难、呼吸短促、咳嗽而遭遇急诊、门诊和住院

112名

SGLT-2i组

435名

DDP-4i组

2253名

磺脲类组

2692名

胰岛素组

6个月随访

BMI和HbA1c变化的协变量评估

适用的纳入和排除标准

基线协变量评估

六个月随访期,

结果评估

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

另一项类似的研究纳入年龄≥17岁,至少1次住院或者2次门诊的2型糖尿病合并慢性下呼吸道疾病(CLRD)

的患者,排除首次处方后未遵照至少365天持续健康登记的患者,存在囊性纤维化、肺癌、肺栓塞、肺动脉

高压等使肺功能严重恶化疾病病史者以及经常需要进行系统性类固醇治疗的患者(COPD和哮喘除外)。设置

GLP-1RA组(艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽肽或阿必鲁肽)(n=4150)和DPP-4i组(沙格列汀、西格列

汀、利格列汀或阿格列汀)(n=12540),允许在同一暴露组的药物之间切换。主要研究结果为首次CLRD

住院,即定义为主要诊断为CLRD或主要诊断为下呼吸道感染、呼吸窘迫综合征或呼吸衰竭和次要诊断为

CLRD的住院。次要结果为需要住院治疗或急诊的CLRD恶化次数,主要诊断为CLRD或新的全身皮质类固醇

处方(地塞米松、氢化可的松、甲基强的松龙、强的松龙或强的松)。由于CLRD患者的肺部疾病加重需要

治疗后继续用药1周,临床指南推荐10-14天的口服皮质类固醇治疗,因此两次事件之间至少间断2周4。

研究结果:

1、GLP-1RA组患者哮喘急性发作风险最低,且GLP-1RA对哮喘急性发作的影响与二甲双胍无关。在六个月

内接受两次类固醇处方的患者中,仍然是GLP-1RA组哮喘急性发作更少。在从未吸烟者中(n=2335),与其

他组相比GLP-1RA组急性发作更少,除了SGLT-2i组(因为样本量n=69过少)。

图5 T2D患者应用不同药物的哮喘急性发作发生率

图4:研究方法

4150名

GLP-1RA组

12540名

DPP-4i组

艾塞那肽

利拉鲁肽

度拉糖肽

阿必鲁肽

利格列汀

西格列汀

利格列汀

阿格列汀 *允许在同一组的药物之间切换

1年随访

主要结果

首次CLRD住院

次要结果

需要住院治疗或急诊的CLRD恶化次数

{ { 2型糖尿病药物分组

GLP-1RA

胰岛素

磺脲类

SGLT-2i

DPP-4i

2.58(1.72-3.88) P<0.001

1.83(1.20-2.77) P=.005

2.45(1.54-3.89) P<.001

2.98(1.30-8.80) P=.01

0 2 4 6 8

发生率比率(95% CI)

200

第210页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

2、GLP-1RA组患者因哮喘症状而就诊的风险更低。与DPP-4i组、基础胰岛素组和磺脲类药物组相比,

GLP-1RA组的哮喘症状发生率较低。尽管与DDP-4i和胰岛素组相比,GLP-1RA的使用增加了零发作的几

率,但与磺脲类组或SGLT-2i组相比则没有增加。在包括研究前和研究后HbA1c和BMI值的倾向评分调整分

析中,与DPP-4i组、磺脲类组和胰岛素组相比,GLP-1RA组零发作的几率没有增加,SGLT-2i组零发作的几

率则有所提高。缺失的协变量数据平均分布在新的糖尿病药物类别中,包括GLP-1RA、SGLT-2i和DPP-4i。

相比之下,基础胰岛素组和磺酰脲类组缺失更多BMI和HbA1c数据。

3、GLP-1RA组患者的CLRD住院风险较低。GLP-1RA组有23名患者因CLRD入院,发病率为10.7/千人年;

DPP-4i组有151名患者因CLRD入院,发病率为20.3/千人年。调整的HR 0.52(95%CI 0.32–0.85)。分层

分析显示,GLP-1 RA对 COPD和哮喘患者影响的分析结果与主要分析结果一致,但哮喘组的95%CI增宽,

不具备显著性。

研究结论

上述的回顾性研究,对GLP-1RA及其他糖尿病治疗药物对于哮喘患者的影响进行了分析比较。结果均表明,

接受GLP-1RA治疗的2型糖尿病合并哮喘成人患者更少出现哮喘急性发作;因CLRD住院的风险较低,提示

GLP-1RA也许是与代谢功能紊乱相关哮喘的新治疗手段。在分层分析中,GLP-1RA与哮喘急性发作事件频

率降低有关,特别是在中重度哮喘亚组,该结果支持GLP-1RA对严重哮喘表型更有效的观点。

图6 T2D患者应用不同药物的哮喘症状发生率2型糖尿病药物分组

GLP-1RA

胰岛素

磺脲类

SGLT-2i

DPP-4i

1.89(1.35-2.65) P<0.001

1.73(1.21-2.47) P=.009

1.71(1.14-2.57) P=.003

1.44(0.72-2.88) P=.30

0 1 2 3 4

发生率比率(95% CI)

图7 GLP-1RA与DPP-4i组患者的CLRD住院风险分析

主要分析

未调整

调整后(SIPTW)

分层分析

COPD

哮喘

HR(95%CI)

0.52(0.34-0.81)

0.52(0.32-0.85)

0.46(0.24-0.89)

0.54(0.23-1.27)

201

第211页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

讨论与总结

1、尽管GLP-1RA可以观察到如此明显的效果,但很少有临床报道提出相关的猜想。可能是因为入院时参与

CLRD患者治疗的是呼吸科医师,而开具GLP-1RA处方者是内分泌科医师,因此没有注意到GLP-1RA在

CLRD治疗中的好处。

2、生物学上的合理性是从临床观察研究中推断因果关系的关键。GLP-1R在人类肺部大量表达,该受体被激

活可引起支气管舒张防止支气管高反应性发生5。此外,2型糖尿病患者应用GLP-1RA可改善一秒用力呼气量

和用力肺活量,而DPP-4i作为和GLP-1RA有着相似临床应用经验的二线药物,并不会改变肺功能,因此被

选为对照组。值得注意的是,将DPP-4i换成磺脲类药物也会产生类似的结果。尽管DPP-4i可以抑制针对内

源性GLP-1的抑制酶,从而增加内源性GLP-1的产生。然而相较于外源性GLP-1,这种方式生成的内源性

GLP-1非常少。GLP-1RA可使GLP-1水平提高十倍,因此引起比DPP-4i更强的生物效能。

3、尽管样本中排除了其他的呼吸系统疾病患者,但考虑到2型糖尿病患者可能合并其他疾病的情况,不能排

除症状是由其他非呼吸系统疾病所引起的可能,比如动脉粥样硬化性心血管疾病也会因GLP-1RA治疗而改善

症状。

综上可见,与其他糖尿病治疗相比,GLP-1RA也许是与代谢功能紊乱相关呼吸道疾病的新治疗手段,目前仍

缺少对于该类患者的治疗指引,未来需要进一步开展前瞻性随机对照试验,来探究GLP-1RA在呼吸道疾病中

的应用前景。

提示:当前上市的GLP-1RA,如司美格鲁肽、利拉鲁肽等,均无治疗呼吸道疾病适应症,临床使用请参考药品说明书。

参考文献

1. For D, Beeler PE, Cui J, et al. Asthma Exacerbations in Type 2 Diabetics with Asthma on Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists. Am J Respir

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5. Cazzola M, Rogliani P, Calzetta L, et al. Targeting mechanisms linking COPD to type 2 diabetes mellitus. Trends Pharmacol Sci 2017;38:940–951.

202

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关键信息

1. 这种被称为生长分化因子15(GDF15)的蛋白在多种细胞类型中表达,通常因细胞应激(包括缺氧、心

脏和肾功能衰竭、慢性肝病、肿瘤、慢性炎性疾病)、线粒体功能障碍、应用二甲双胍以及耐力运动而增

加。

2. 胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族α样受体(GFRAL)是GDF15的主要受体,二者结合后导致受

体酪氨酸激酶(RET)募集,形成GDF15-GFRAL-RET复合物,进而发挥生理作用。

3. GDF15可通过减少动脉粥样硬化、心肌肥厚和缺血再灌注损伤而发挥心脏保护作用;可减轻NAFLD和

NASH;可通过抑制胰岛炎症、氧化应激和β细胞凋亡而减少糖尿病的发生和发展。是多种代谢性疾病的

潜在治疗靶点,然而,这些效应的机制尚未完全阐明,仍需进一步研究。

肥胖是一个全球性的健康问题,可导致2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和心血管疾

病(CVD)的发生发展1,2,虽然饮食和生活方式干预可以有效减少肥胖发生率,但长期成功率较低3。因此,科

研人员积极研发肥胖的治疗药物,并期望改善与肥胖相关的代谢性疾病。

GDF15是转化生长因子-β(TGFβ)超家族的成员,血液循环中以同型二聚体形式存在,由两条相同的、

112个氨基酸的多肽链组成,两条单链间通过二硫键连接,分子量约25kDa。一些组织大量表达GDF15,

包括肝、肠、肾和胎盘,在某些疾病,如肥胖、心力衰竭、肾功能衰竭、慢性肝病、癌症、慢性炎症性疾

病(如类风湿性关节炎)和线粒体功能障碍时,GDF15水平显著升高4。动物模型发现,GDF15能够减少食

物摄入和体重,且在很大程度上独立于其他食欲调节激素,还可通过尚未完全阐明的机制发挥抗炎作用,这

使GDF15成为许多代谢性疾病(包括肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、心血管疾病)和肿瘤恶病质的潜

在治疗药物。

基础与临床进展

顶刊宠儿,代谢领域新星,生长分化因子15什么来头?

——Nature综述为您揭开生长分化因子15的神秘面纱

图1. GDF15潜在治疗领域

糖尿病

CVD

NASH

肥胖

肿瘤恶病质

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204

GDF15的组织表达模式

在健康的瘦小鼠中,GDF15 在肾脏表达最高,其次是肝脏、白色脂肪组织(WAT)、棕色脂肪组织(BAT)

和骨骼肌。在肥胖小鼠中,GDF15在肝脏、WAT和BAT中的表达增加,而肾脏中的GDF15没有改变5。与啮

齿类动物相比,GDF15在人类消瘦者和肥胖者的脂肪组织中表达并没有差异。血液图谱发现,GDF15在粒

细胞和单核细胞中高度表达,并在炎症刺激下表达增加6。

GDF15的表达调节、成熟和分泌

图2. GDF15的表达调节、成熟和分泌流程图(GCN2, 一般性调控阻遏蛋白激酶2;PKR, 核糖核酸依赖性蛋白激酶;

HRI, 血红素调节抑制剂;PERK, 蛋白激酶R样内质网激酶;eIF2α, 真核起始因子2α;ATF4, 转录激活因子4;

UPR, 未折叠蛋白;C/EBP, CCAAT/增强子结合蛋白;CHOP, C/EBP同源蛋白;ERG1, 早期生长反应转录因子;

NRF2, 核因子E2相关因子2;AMPK, 腺苷酸激活蛋白激酶;PCSK3, 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 3型;

MMP26, 基质金属蛋白酶26;虚线表示机制尚不明确)

细胞核

细胞质

氨基酸剥夺 缺氧 二甲双胍 运动

GDF15

细胞外基质

细胞膜

MMP26

PCSKs

CHOP

eIF2α eIF2α

GCN2

HRI

PKR

p53 ATF4

ATF4 β-Arrestin 1

高尔基体

GDF15原二聚体

GDF15原

RXXR

GDF15原前体

信号肽 成熟

GDF15

前肽

P

ER

AMPK

GDF15

mRNA

ERG1 NRF2

PERK

PCSK6

PCSK5

PCSK3

综合应激反应

(ISR)

线粒体未折叠

蛋白反应(UPR)

线粒体

UPR

ER stress

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GDF15–GFRAL–RET复合物 GDF15

结合

酪氨酸激酶

(ERT) 招募

酪氨酸激酶

(ERT)

细胞膜

细胞质

GFRAL

ERK

P

AKT

P

PLC

P

P

P

P

P

抑制食欲

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应激反应转录因子p53和早期生长反应转录因子(EGR1)是GDF15表达的关键调节因子。综合应激反应

(ISR)对GDF15的表达也至关重要,一些已知激活该通路的细胞应激源,包括氨基酸剥夺、缺氧、内质网应

激和线粒体功能障碍,分别激活ISR调节因子GCN2、PKR、PERK和HRI,进一步磷酸化ISR的核心——真核

起始因子2α(eIF2α)。磷酸化的eIF2α激活转录激活因子4(ATF4),该因子与C/EBP同源蛋白(CHOP)

形成异二聚体,结合到DNA靶点,调控GDF15的转录。线粒体应激和线粒体未折叠蛋白反应(UPR)也可

激活这一途径,这些效应通常与肥胖和胰岛素抵抗的发生有关。活化的腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)也可

促进GDF15的表达。二甲双胍通过PERK–ATF4–CHOP通路促进GDF15的表达。二甲双胍和运动还可能通过

涉及线粒体功能的机制促进GDF15的表达。在细胞质中,GDF15基因翻译生成一种具有生物活性的前体蛋

白——GDF15原前体,由信号肽、前肽和成熟GDF15片段构成,然后被进一步切割,形成GDF15原。

GDF15原有9个半胱氨酸结构域,两条GDF15原多肽链的第6个半胱氨酸以二硫键相连,形成GDF15原同型

二聚体。β-抑制蛋白1(β-Arrestin 1)促进GDF15原二聚体转运至高尔基体,进而通过前蛋白转化酶枯草

杆菌蛋白酶/kexin 3型(PCSK3)、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 5型(PCSK5)和前蛋白转化酶枯

草杆菌蛋白酶/kexin 6型(PCSK6),在切割位点RXXR处切割成成熟GDF15二聚体。在某些类型的细胞

中,GDF15以GDF15原二聚体的形式分泌,并以原结构域附着在细胞外基质(ECM)上,然后被PCSKs或

基质金属蛋白酶26(MMP26)切割成成熟GDF15(图2)。

GDF15通过与高亲和力受体GFRAL结合而发挥生理作用

2017年研究人员发现,GDF15的主要受体是胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)家族α样受体(GFRAL)

7-10。GDF15与GFRAL结合后,导致受体酪氨酸激酶(RET)募集,形成GDF15-GFRAL-RET复合物,进而

诱导细胞外信号相关激酶(ERK)、蛋白激酶B(AKT)和磷脂酰磷脂酶C(PLC)的磷酸化(图3)。尽管

RET在多种细胞类型中表达,但GFRAL在啮齿类动物和灵长类动物脑干末梢区(AP)和孤束核(NTS)表达

最高,而在下丘脑内无表达,这是GDF15诱导食欲抑制的关键。

图3. GDF15结合受体后信号复合物形成模型(RET, 酪氨酸激酶;GFRAL, 胶质细胞源性神经营养因子家族α样受

体;ERK, 细胞外信号相关激酶;AKT, 蛋白激酶B;PLC, 磷脂酰磷脂酶C;P, 磷酸化)

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GDF15抑制能量摄入和治疗肥胖的可能机制

脑干末梢区和孤束核中GDF15-GFRAL-RET的激活信号可投射到臂旁核(可能诱发条件性味觉厌恶)和弓状

核下丘脑核团,调节迷走神经和交感神经系统活动,主要影响迷走神经传出,延缓胃排空。GDF15也会影响

食物偏好,减少高脂饮食的摄入。在某些物种中,高剂量的GDF15可能引起恶心和呕吐(图4)。GDF15诱

导的食欲和体重下降不需要瘦素、GLP-1或黑素皮质素4受体,尽管可能在下丘脑孤束核内通过目前尚不清

楚的机制与这些激素的信号通路有一些重叠,例如,细胞外信号相关激酶1/2(ERK1/2)、信号转导和转录

激活因子3(STAT3)、阿黑皮素原(POMC)、神经肽Y通路。除此之外,GDF15还可增加能量消耗,有研

究表明,GDF15循环水平的升高增加了小鼠腹股沟WAT和BAT中解偶联蛋白1的mRNA水平,介导WAT褐

变,使能量消耗增加11。

206

图4. GDF15抑制食欲和治疗肥胖的可能机制(AP, 脑干末梢区;NTS, 孤束核;RET, 酪氨酸激酶;GFRAL, 胶质细胞

源性神经营养因子家族α样受体;P, 磷酸化;ERK, 细胞外信号相关激酶;AKT, 蛋白激酶B;PLC, 磷脂酰磷脂酶

C;POMC, 阿黑皮素原;STAT3, 信号转导和转录激活因子3)

食物偏好 (减少

高脂饮食摄入)

• 恶心 味觉厌恶

• 呕吐

• 减少能量摄入

• 改善肥胖

GFRAL

臂旁核

体循环

pAKT↑, pERK↑

pPLC↑

迷走神经传出

RET

P

P

P

P

AP

NTS

GDF15

AP和NTS神经元

延缓胃排空

下丘脑弓状核

pERK1/2↑, POMC↑

神经肽Y↑

pSTAT3↑ 丘脑

下丘脑

弓状核

脑干

中脑

脑桥

延髓

条件性味觉

厌恶调节

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f NAFLD或NASH

肝细胞

脂滴

甘油三酯输出

VLDL-甘油三酯 ↓ 纤维化

↑脂肪

酸氧化

↓ 炎症

a 恶病质

肌肉

白色

脂肪 GDF15

a 动脉粥样硬化

巨噬细胞

动脉粥样硬化性

斑块

ICAM1

↓ 巨噬细胞聚集

↓ ICAM1

动脉粥样硬化

c 心肌肥厚和心肌梗死

d 白色脂肪组织炎症

细胞核

抑制 活化 心肌细胞

NF-κB FOXO3

PI3KP AKT1 P

心肌肥厚

EGFR

P

PERK

AKT

血栓形成 脂肪组织和

瘦体重减少

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除肥胖外,GDF15在心血管代谢疾病具有潜在治疗作用

GDF15是多种代谢性疾病及肿瘤恶病质的潜在治疗靶点。在动脉粥样硬化性心血管疾病中,GDF15可通

过减少动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞聚集、抑制细胞间粘附分子1(ICAM1)表达和血栓形成来抑制动脉

粥样硬化进程(图5-a)。在恶性肿瘤中,由于肿瘤分泌的GDF15抑制食欲,并促进脂肪分解和肌蛋白水

解,导致恶病质,可通过GDF15中和抗体或GFRAL中和抗体阻断GDF15的作用,从而改善肿瘤患者恶病

质状态(图5-b)。GDF15可通过抑制缺血再灌注损伤诱导的细胞凋亡,通过PI3K、AKT、FOXO3和

NF-κB信号通路,抑制心肌梗死时的心肌细胞损伤。GDF15还可抑制表皮生长因子受体(EGFR),及下

游的蛋白激酶B(AKT)和细胞外信号相关激酶1/2(ERK1/2)的活化磷酸化,进而抑制心肌肥厚(图

5-c)。GDF15对炎症的抑制作用独立于体重和减重,可在多种疾病状态下发挥有益作用,包括糖尿病、

CVD和NAFLD(图5-d)。GDF15可能通过抑制胰岛炎症、氧化应激和β细胞凋亡而降低糖尿病的发生风

险(图5-e)。GDF15通过调节β-氧化的基因表达,增加脂肪酸氧化,并通过极低密度脂蛋白-甘油三酯

增加从肝脏输出的甘油三酯,其作用可能减少NAFLD的炎症和纤维化,且作用与减重无关(图5-f)。

GDF15对不同细胞类型和疾病发挥作用的机制尚未完全清楚,因为在大多数外周组织中,GFRAL mRNA

不存在,故仍需进一步研究以明确其在代谢领域的治疗价值。

图5. GDF15在心血管代谢疾病中的潜在作用(ICAM1, 细胞间粘附分子1;P, 磷酸化;PI3K, 磷酸肌醇-3-激酶;

AKT, 蛋白激酶B;FOXO3, 属于叉形头转录因子的O亚型,也称“长寿基因”;NF-кB, 核因子кB;EGFR, 表皮

生长因子受体;PERK, 蛋白激酶R样内质网激酶;TNF, 肿瘤坏死因子;MCVP-1, 单核细胞趋化蛋白-1;

NAFLD, 非酒精性脂肪性肝病;NASH, 非酒精性脂肪性肝炎)

坏死

梗死面积

↓ NLRP3炎性小体活性

↓ 脂肪组织巨噬细胞

↓ IL-18, IL-6, IL-Iβ, TNF, MCP1

↑ M2巨噬细胞

白色

脂肪组织巨噬细胞

e 胰腺

抑制β细胞凋亡

↓ 胰岛炎症

↓ 氧化应激

胰岛

δ细胞

β细胞

α细胞

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参考文献

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近日,《Lancet》杂志发表了一篇题为“通过对RCT研究的系统综述和网状Meta分析评估成人超重和肥

胖的药物治疗”的文章1。什么是系统综述?什么又是网状Meta分析?今天通过这篇文章,让我们来简单

认识一下Meta分析。

现代意义上的系统评价与Meta分析最开始是基于临床随机对照试验(RCT) 的直接比较,后来应用于观察

性研究以探讨疾病的发病率、患病率、危险因素、预后、诊断准确性等,随后又发展出基于RCT的累积

Meta分析、间接比较、网状Meta分析和试验序贯分析等多种类型,以及根据实践的需求进一步深化的方

法。领域亦从从临床试验,到体外实验及动物实验等。

系统评价与荟萃分析(Meta分析)都是基于原始研究开展的二次研究,但又相互独立且区别于传统综述

(图1)2-3

图1:系统评价与Meta分析的关系和定义

一网打尽—走近网状Meta分析

系统评价

传统综述

Cochrane/JBI/CAmp

bell/CEE系统评价

系统评价:运用限制偏倚的策略,严格评价和综合针对某一具体问题的所有相关研究:Meta分析

可能是,但不一定是这个过程的必须部分。

Meta分析:是一种对独立的研究结果进行统计分析的方法,对研究结果间差异的来源进行检验,

并对具有足够相似性的结果进行定量合成。

Meta分析

基础与临床进展

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Meta分析可根据原始研究的设计、数据来源、研究领域和数据合成方式等分为不同的类型(图2),网状

Meta分析(network meta-analysis,NMA)是基于数据合成方式的一种Meta分析分型4。

对于两种药物疗效或安全性的对比,最有力的证据就是通过RCT研究的直接比较;倘若没有直接比较的证

据,可寻找二者共同的对照药物例如安慰剂进行间接比较,但是直接比较和间接比较都只适用于少量变量

的简单比较,若想要综合评价三种以上药物的效用,就需要用到网状Meta分析这一工具(图3)。

分型基点 常见亚型

研究设计类型 临床随机对照研究、非随机实验性研究、观察性研究(病例-对照、队列、横断面

研究等)

研究目的 诊断、治疗、预后、病因、不良反应等

研究领域 临床研究、基础研究、预防医学、卫生经济学等

数据来源 个体患者资料(IPD)、集合病例数据(APD)

合成方式 直接比较、简介比较、网状Meta、累计Meta、序贯Meta、剂量-反应Meta、

Meta整合等

图2:Meta分析的常见类型

图3:直接比较、间接比较与网状Meta分析

直接比较 A

间接比较

网状Meta分析

A B

A A

D/E

F...

C

安慰剂

安慰剂

B

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网状Meta分析应用有三个水平的基本假设5:

● 同质性假设:此与传统直接比较Meta分析相同,一般用Q统计量检验法,并根据检验结果有无统计学差异,

采用固定效应模型或随机效应模型进行合并,或提示不宜对纳入研究进行合并。

● 相似性假设:包括临床相似性和方法学相似性。临床相似性指A vs. C和B vs. C的两组试验中研究对象、干

预措施和结局测量等的相似性,方法学相似性指两组试验的质量相似性。

● 一致性假设:若既有直接比较结果又有间接比较结果,或同时有多个间接比较结果(如:A vs. B可以通过

A vs. C和B vs. C获得,亦可通过A vs. D和B vs. D获得),在决定是否合并这些结果时,则需要进行第3个

水平的一致性检验。

网状Meta分析同时纳入了直接比较证据和间接比较证据,合并这些证据的方法主要有频率学法和

贝叶斯法6:

● 频率学方法目前主要使用倒方差法和广义线性模型。倒方差法是将各研究的方差倒数作为权重,对各研究

效应进行加权平均,总体效应的方差为权重之和的倒数。

● 贝叶斯法是基于贝叶斯定理而发展起来用于系统地阐述和解决统计问题的方法,优势在于可以利用后验概

率对所有分析的干预措施进行排序,且克服了频率学法在参数估计时通过不断的迭代去估计最大似然函数、

易出现不稳定而得到有偏倚的结果的缺陷,故估计值更为准确,且建模更灵活,为当前所推荐的方法。

网络图

排序图 漏斗图

● 气泡图

● 网络回归分析图

● 其他类型的网络图、森林图、阶梯图...

森林图 阶梯图

GLP-1 receptor agonists

6

1

60

5

24 2 1 13

6

Metformin

Levocarnitine

Lifestyle

modification

alone

SGLT2 inhibitors

2

2

10

Pramlintide

Phentermine-topiramate

Orlistat

Nalterxone-bupropion

最终的结果可视化呈现也有多种形式:

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

● 网络图可视化呈现干预措施间的直接比较与间接比较的关系,可据此快速评估网状Meta分析的可行性以

及证据的强度和多样性。网络图由代表干预措施的节点和代表直接比较关系的线条组成。节点大小通常代表

干预措施的样本数量,线的粗细代表直接比较两种干预措施的试验数量。

● 森林图是以统计分析方法为基础, 利用数值运算结果绘制出的图形。传统Meta分析森林图建立在一个平面

直角坐标系中,中心是一条垂直的无效线/等效线, 平行于横轴的线段代表纳入研究的效应量和可信区间,最下

面棱形用来描述多个研究合并的效应量和可信区间。

● 阶梯图是最基本、最重要的网状Meta分析结果呈现方式,通常将干预措施按首字母顺序呈阶梯样由上向

下排列,阶梯下方为有效性的比较结果,阶梯上方为可接受性的比较结果,每个阶梯中提供干预措施比较结

果的OR值和可信区间,通常还会用不同颜色来代表比较结果的证据等级。

● 此外还有排序图、漏斗图、气泡图等,也是网状Meta分析常用的可视化工具。

接下来,我们通过前边提到的这篇发表在《Lancet》上的文章1来进一步了解网状Meta分析的实施与应用:

Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions 中将系统评价的制作分为了15个步骤7,可

归纳为以下几点:(1)提出要评价的问题; (2)制定研究的纳入及排除标准;(3)制定检索策略并检索研究;

(4)筛选研究和收集资料;(5)评估纳入研究的偏倚风险;(6)分析数据并在适合的情况下进行Meta 分析;

(7)解决报告偏倚;(8)陈述结果和制作结果摘要表格;(9)解释结果与得出结论。

(1) 提出要评价的问题:超重和肥胖正在全世界范围“大流行”,会导致多种健康问题,包括2型糖尿病、心

血管疾病、抑郁症和恶性肿瘤等。除了生活方式干预和减重手术,药物也是一种重要的治疗手段。如2016

年美国临床内分泌学协会发表的肥胖指南8所推荐,目前在美国获批用于成人慢性肥胖治疗的5种药物包括奥

利司他、氯卡色林、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽和芬特明-托吡酯。其中,氯卡色林由于潜在肿瘤风险于

2020年被FDA要求撤市。2021年,司美格鲁肽2.4mg应用于超重肥胖人群的四项研究结果发表,显示出了

良好的减重疗效和安全性9-12,继而被FDA批准用于成人超重肥胖的治疗。此外,有证据表明其他降糖药物,

包括SGLT2抑制剂、二甲双胍和普兰林肽,也具有降低体重的效果。但目前尚缺乏直接的随机对照试验比较

不同减重药物治疗的获益/风险,因此作者进行了一项系统评价和网状Meta分析,以评估除在生活方式干预

的基础上,用于成人超重和肥胖人群体重管理的药物的减重疗效和安全性。(注:除奥利司他外,其他药物

均未在中国获批用于减重)

(2) 制定研究的纳入及排除标准:纳入符合以下标准的RCT:研究纳入超重或肥胖的成年人,无论是否考虑患

者体重相关的合并症状态,研究报告体重相较基线的变化,治疗周期>12周;排除标准包括:交叉设计试

验,联合用药的研究(复方制剂除外),系统招募有心理问题的受试者的试验,研究中包含妊娠妇女,研究

中包含体重正常的参与者,非英文发表的研究。

(3) 制定检索策略并检索研究:作者检索了PubMed、Embase和Cochrane Library (CENTRAL)从建库到

2021年3月23日的研究。作为补充,作者还检索了ClinicalTrials.gov上登记的临床试验,以及关键综述和

Meta分析的引文。检索关键词包括:减重,研究药物,RCT(及相关关键词)。

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

(4) 筛选研究和收集资料:基于上述纳排标准,研究者从14605篇引文中筛选出了538篇文章,包含143项RCT

研究,涉及49810名受试者。

(5) 评估纳入研究:利用GRADE分级系统将证据等级划分为“高”“中”“低”“极低”四档。

(6) 分析数据:数据分析采用R软件的Meta分析的频率学模型。由于结果表明司美格鲁肽可能比其他GLP-1受

体激动剂具有更好的减重疗效,研究者在分析中还额外使用每种GLP-1受体激动剂作为一个单独的节点进行

了事后分析。

(7) 解决报告偏倚

通过多重敏感性分析评估最终结果的稳健性,包括:A.采用贝叶斯方法对所有结果进行重复。B.排除那些没

有报告体重与基线相比变化百分比的研究。C.排除患者少于100人的研究。D.排除治疗时间为24周的研究。

E.排除被评估为具有高偏倚风险的研究。F.排除非盲法研究。G.使用固定效应模型进行稀疏网络分析。

(8) 陈述结果和制作结果摘要表格

研究者采用多种形式展示研究结果,例如,通过不同的网络图呈现主要分析和事后分析纳入的研究;通过阶

梯图和森林图呈现不同药物相比生活方式干预的减重疗效、不良反应、证据等级及其对血糖、血脂、血压等

代谢指标的影响。

(9) 解释结果与得出结论

GLP-1 receptor agonists

6

1

60

5

24 2 1 13

6

Metformin

Levocarnitine

Lifestyle

modification

alone

SGLT2 inhibitors

2

2

10

Pramlintide

Phentermine-topiramate

Orlistat

Nalterxone-bupropion

213

第223页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

上图为此项研究结果的阶梯图,为我们展示了不同药物减重效果的“网状”比较。以图中第一列红框中的数

据为例,该数据提示GLP-1受体激动剂组较奥利司他组,体重变化百分比更大(-2.6%),且这一数据的证

据准确性为“高(High)”。那么,总体来看,哪些药物会带来更好的减重效果呢?

214

第224页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

参考文献

1. Lancet. 15;399(10321):259-269. 2022 Jan.

2. 系统评价/Meta 分析理论与实践,军事医学科学出版社,2013.

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4. J of tongji university Vol. 40 No. 2. Apr. 2019.

5. BMJ, 338:b1147.2009.

6. Chin J Evid Based Cardiovasc Med, Vol. 4, No.1. 2012.

7. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 6.3, 2022.

8. Endocr Pract 2016; 22 (suppl 3): 1–203.

9. N Engl J Med 384:989-1002; 2021.

10. Lancet ;397:971-84.; 2021.

11. JAMA 325:1403-13; 2021.

12. AMA. 325:1414-25.2021.

如图所示,芬特明-托吡酯和GLP-1受体激动剂组的体重变化百分比、体重减轻>5%的患者比例及体重减轻

>10%的患者比例均绝对优于生活方式干预,且不良反应均处于中等水平,优于纳曲酮-安非他酮。此外,事

后分析显示,在所有药物中,司美格鲁肽减重幅度最大,达11.41%,而芬特明-托吡酯减重幅度为7.57%。

司美格鲁肽组患者减重幅超过5%和10%的比例同样高于其他药物,且不良反应中等。

综上,研究者通过频率学模型,对现有的在成人超重肥胖受试者中进行的RCT研究进行网状Meta分析,结

果支持芬特明/托吡酯和GLP-1受体激动剂是目前减重效果最好的两类药物,其中司美格鲁肽减重疗效优于其

他种类的药物且不良反应处于中等水平。

215

第225页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

RCT的发展历程——从柑橘+柠檬到链霉素再到金标准

随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)是临床研究中避免选择偏倚和混杂的最佳方法,被公

认为是评价某种药物或某种治疗方式疗效和安全性的金标准1。毫无疑问,RCT重塑了医学知识和实践,是临

床研究皇冠上的明珠。追根溯源,RCT其本身又历经了怎样的历史演变与发展呢?本期我们便来聊聊RCT的

前世今生,以便温故知新,启迪思路,更全面地理解RCT。

漫谈随机对照试验(RCT)一:

从柑橘+柠檬到链霉素再到金标准

RCT发展经历了漫长的探索和实践过程2(图1)。早在1747年,英国海军医生James Lind便设计试验比较了

当时用于治疗坏血病的六种方法,并得出了柑橘和柠檬治疗坏血病有效的结论,该研究被视为第一个临床对照

试验。1948年,英国医学研究委员会牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验,旨在验证链

霉素是否对肺结核有效。该研究被视为第一个临床随机双盲对照试验,是临床试验方法学发展中的里程碑。

1972年,循证医学的奠基者英国流行病学家Archie Cochrane在其经典巨著《Effectiveness and Efficiency:

Random Reflections on Health Services》中首次明确提出:“RCT是临床决策的最高级别证据”。1996年,

为提高RCT报告质量,一个由临床研究者、统计学家、流行病学家和生物医学编辑组成的国际小组制定并发

表了“临床试验报告统一标准声明”,即CONSORT声明(图2)3,标志着RCT的设计和报告撰写已日渐成

熟、规范。

图1 RCT的发展历程

1947 1948 1972 1996

James Lind

第一个临床对照试验

柑橘+柠檬治疗坏血病

英国医学研究委员会第

一个设计规范的RCT

链霉素治疗结核病

Archie Cochrane

首次提出RCT是临床决

策的最高级别证据

David Moher

第一版“临床试验报告统一标准

声明”即CONSORT声明发表

基础与临床进展

216

第226页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

图2 CONSORT声明3

RCT是一种对临床某种疗法或药物的效果进行检测的手段

再来看RCT的定义,结合CONSORT声明流程图(图3)4来理解,就是从目标人群中选出合适的研究对象,

进行随机化分组,对不同组实施不同的干预,随访一段时间,然后比较试验组和对照组之间的结局,以比较

干预效果的不同。

RCT属于临床研究中的实验性研究

当前临床研究可分为原始研究和二次研究两大类,那么RCT在其中的具体定位是什么呢?要回答这个问题,

就需要对临床研究进行分类(图4):原始研究可根据是否存在人为干预措施,分为实验性研究和观察性研

究;二次研究则是对现有研究进行再加工,包括非系统综述和系统综述。其中,实验性研究又被称为干预性研

究,旨在评价人为干预措施的效果,并按是否将研究对象进行随机化分组进一步分为RCT和非随机对照试验。

分入干预组 (n=)

●接受分配干预 (n=)

●未接受分配干预 (给出原因) (n=)

失访 (给出原因) (n=)

中止干预 (给出原因) (n=)

纳入分析 (n=)

●分析时被剔除 (给出原因) (n=)

图3 CONSORT 2010声明流程图4

招募

分配

随访

分析

评估受试者是否合格(n=)

随机化 (n=)

排除 (n=)

●不符合纳入标准 (n=)

●拒绝参加 (n=)

●其他原因 (n=)

分入干预组 (n=)

●接受分配干预 (n=)

●未接受分配干预 (给出原因) (n=)

失访 (给出原因) (n=)

中止干预 (给出原因) (n=)

纳入分析 (n=)

●分析时被剔除 (给出原因) (n=)

217

第227页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

图4 临床研究分类5,6

分析性

横断面研究

队列研究

(因 → 果)

病例-对照研究

(果 → 因)

描述性

横断面研究

病例报道

定性系统分析

定量系统分析

(Meta分析)

随机对照试验

(RCT)

非随机对照试验

(nRCT)

分析性研究

(设置对照组)

描述性研究

(未设置对照组)

实验性研究

(有干预措施)

临床研究

原始研究

非系统综述

(文献综述)

系统综述

二次研究

观察性研究

(无干预措施)

RCT在循证医学临床证据的分级系统中证据等级最高

临床医学已进入循证医学时代,虽然临床研究类型有这么多,但在各循证医学临床证据的分级系统中RCT证

据等级最高,是Ⅰ级证据,是指南中主要推荐的证据。2001年英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标

准(图5)7与同年美国纽约州立大学医学中心提出的九级证据金字塔(图6)8便是很具代表性的例子。循证

证据金字塔还可以这么看:从下往上,研究难度越来越大,相应的研究数量也越来越少,恰好与各类型研究

在三角形中所占面积相匹配。值得一提的是,不同类型的研究之间也是有关联的。从临床实践中发现问题,

提出假设,并通过病例报告、病例系列、病例对照研究、队列研究等一步步证实原假设中的因果关系。最

后,通过大型RCT对假设定性,甚至对效应量进行定量。

218

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

图5 英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准7,8

推荐意见 证据级别 描述

A

1a

1b

基于RCTs的系统综述(有同质性)

单个RCT研究

C

D

4

5

病例报道(低质量队列研究)

专家意见或评论

1c “全活无”证据(在治疗以前,所有患者都死亡;有治疗之后,有患者能

存活。或者在有治疗之前,一些患者死亡;有治疗之后,无患者死亡)

B

2a

2b

基于队列研究的系统综述(有同质性)

单个队列研究(包括低质量RCT;如<80%随访)

3a 基于病例对照研究的系统综述(有同质性)

3b 单个病例对照研究

图6 九级证据金字塔9

系统评价

Meta分析

RCT

队列研究

病例对照研究

病例系列

病例报告

观念、评论、意见

动物研究

体外(“试管”)研究

219

第229页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

RCT之所以具备阐明某个特殊干预措施和结局之间因果关系的能力,是因为其设计中所采用的随机分配的干

预措施可以降低混杂因素的影响,若进一步设盲还可以降低在结局确认和疗效判定时产生的偏倚。那么RCT

的设计要点有哪些呢?下期中我们将会把RCT的设计要点化繁为简,参考临床问题构建工具PICOS10用标准

化的方法从五个维度进行解析,敬请期待!

参考文献

1. Bothwell LE, et al. N Engl J Med. 2016; 374(22):2175-81.

2. Bothwell LE, et al. N Engl J Med. 2016;375(6):501-4.

3. Agnès Saint-Raymond, et al. Lancet. 2010; 376(9737):229-30.

4. http://www.consort-statement.org/.

5. Röhrig B, et al. Dtsch Arztebl Int. 2009; 106(15):262-8.

6. David AG, et al. Lancet. 2002; 359(9300):57-61.

7. Djulbegovic B, et al. Lancet. 2017;390(10092):415-423.

8. https://ebn.bucm.edu.cn/xzffxzy/zjfjxt/54216.htm.

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10. Amir-Behghadami M, et al. Emerg Med J. 2020;37(6):387.

220

第230页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

221

【班廷科学成就奖】

健康与疾病状态下,胰岛素分泌的代谢调节

2022年ADA 班廷科学成就奖颁给了牛津大学的Frances Ashcroft教授,以表彰其对糖尿病的认识、治疗和

预防做出的长期杰出贡献。Ashcroft教授就职于牛津大学生理学实验室,致力于研究ATP敏感性(KATP)钾

通道,及其在疾病与健康状态下,在胰岛素分泌中的作用。本次她的获奖报告主题为“健康与疾病状态下,

胰岛素分泌的代谢调节”,主要就KATP通道在正常胰岛素分泌中的作用,KATP通道与新生儿糖尿病的关系,及

其在2型糖尿病中的可能影响进行了阐述。

KATP通道在正常胰岛素分泌中扮演着关键角色

作为电生理学家,Ashcroft教授对胰岛素分泌代谢调节的探索之旅,起源于她对血糖刺激β细胞电生理变化

及胰岛素分泌的兴趣。进而,Ashcroft教授发现了上述过程中的关键角色—胰岛KATP通道。该通道是由4个

Kir6.2亚基和4个SUR1亚基组成的异源八聚体,可被细胞内ATP抑制,MgADP激活。至此,KATP通道参与正

常胰岛素分泌的机制终于明了:胰岛β细胞内糖酵解过程释放的ATP关闭了KATP通道,引起β细胞膜去极化,

Ca2+内流并激活胞吐机制,释放胰岛素。(图1)

会议前沿信息

【2022 ADA】大奖荟萃报道

第231页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

222

KATP通道突变可导致新生儿糖尿病

新生儿糖尿病是一种极罕见病,发生率约20万分之一,患儿表现为出生低体重并在6个月内出现显著高血

糖。Ashcroft教授团队发现:KATP通道功能获得性突变与50%的新生儿糖尿病相关,其突变导致通道本身的

ATP结合位点改变,ATP结合失败而通道无法关闭,最终表现为胰岛素分泌障碍。这一发现也改变了新生儿

糖尿病的治疗策略,即由最初认为其为1型糖尿病的罕见类型并予胰岛素补充治疗,转为针对KATP通道的磺脲

类药物治疗。早期应用磺脲类药物治疗,可使约90%的KATP通道功能获得性突变相关的新生儿糖尿病患者恢

复正常胰岛素分泌和正常血糖水平。(图2)

图1 KATP通道的结构与胰岛素分泌机制

MgATP/MgADP: activation

ATP:

inhibition

Kir6.2 SUR1

Martin et al (2017)Elife 6

Lee et al (2017) Eilfe 6

Cryo-EM structure of KATP

Metabolism high KATP

channels shut Insulin

secretion

glucose

metabolism

Ca2+

Increased ATP

Decreased MgADP

KATP channels

shut

Membrane depolarized

Electrical activity

Ca2+ channels

open

Insulin

release

SUR1

Kr6 2

图2 应用磺脲类药物治疗KATP通道功能获得性突变相关的新生儿糖尿病

KATP channels

shut

Insulin

release

SUR1

Kr6 2

Sulphonylurea drugs close KATP Channels and stimulate insulin secretion

High blood sugar KATP Channels remain open

No insulin secretion(β-cells switched off)

High blood sugar Sulphonylureas close KATP Channels

insulin secretion enabled

Before drug therapy After drug therapy

Glucose

KATP channels

open

no electrical

activity electrical activity

Channels

ATP insensitive

Metabolism

Increa sed ATP/ADP

no in sulin

relea se

Glucose

Metabolism

Increa sed ATP/ADP

Channels

ATP insensitive

第232页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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KATP通道结构与功能异常也影响着2型糖尿病

Ashcroft教授认为,即使糖尿病病程很长,2型糖尿病患者β细胞仍有可观数量的存活,仅表现为功能下降

(具体表现为β细胞自身代谢障碍和胞内胰岛素含量降低),这是逆转β细胞功能相关治疗的理论基础。KATP

通道对2型糖尿病的影响可能为两个方面:首先,KATP通道Kit6.2亚基E23K突变会降低其本身对ATP的敏感

性,直接导致2型糖尿病遗传易感性增加;其次,长期慢性高血糖状态会导致ATP生成相关生化途径(如糖

酵解、三羧酸循环及呼吸链途径)受损,ATP生成异常,间接影响胰岛素的分泌。如高龄、胰岛素抵抗、妊

娠等病理生理条件导致的慢性高血糖状态,可能是驱动2型糖尿病进展的罪魁祸首。(图3)相应地,上述代

谢途径可作为未来2型糖尿病药物治疗的新靶点。

【杰出科学成就奖】

寻宝基因组——糖尿病胰岛细胞功能障碍机制的深入研究

杰出科学成就奖的设立,旨在表彰糖尿病研究领域具有独立思想和学术独创性的科学家。2022年杰出科学成

就奖的获得者是来自美国斯坦福大学的Anna L Gloyn教授。Gloyn教授是2型糖尿病遗传方向的领导者,她

以人类遗传学为工具,了解糖尿病和相关疾病中胰腺β细胞衰竭的细胞和分子机制。她致力于提高对胰岛细

胞功能障碍的理解,以推进对疾病更为精准的管理。ADA给Gloyn教授的颁奖词中写道:从全基因组关联研

究到生物学和临床洞察,她的研究将基因发现和功能基因组学与临床表型、疾病建模和人类细胞模型相结

合,以阐明DNA序列的变化如何影响糖尿病风险。

图3 高血糖驱动糖尿病进展的机制

Hypothesis: Hyperglycaemia drives diabetes progression

Normal glucose tolerance

Impaired glucose tolerance

Increasing hyperglycaermia

Insulin secretion

reduced Impaired Metabolism-secretion

Coupling

DIABETES

Hyperglycaemia

Genetic predisposition (e.g.E23K)

Beta-cell stress(insulin resistance,

age, pregnancy)

Vicious spiral

第233页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

224

北京时间2022年6月6日晚,Gloyn教授进行了题为“寻宝基因组——糖尿病胰岛细胞功能障碍机制的深入

研究”的获奖主题演讲。迄今为止,糖尿病仍然是一个复杂的难题,科学家们一直致力于寻找预防和治疗糖

尿病及其并发症的方法。人类遗传学便是一个强大的工具,能够帮助我们找到糖尿病机制中的关键部分。演

讲中,Gloyn教授用自己和同道近20年的科研成果,给我们讲述了基因组学背后暗藏的胰岛细胞功能障碍的

机关。

从人类遗传学到精准医学

在过去大约20年的研究中,Gloyn教授一直关注遗传突变领域,并将它们作为工具来探寻2型糖尿病的细胞

和分子机制,从而确定糖尿病发病的关键蛋白和途径。特别值得一提的是,Gloyn教授曾和今年Banting奖

获得者Ashcroft教授共事,期间她发现新生儿糖尿病是一类少见的内分泌代谢疾病,不少患儿携带Kir 6.2激

活突变,突变的Kir 6.2通过影响KATP通道的正常关闭及胰岛素的释放而致病,此类突变患者大多对磺脲类药

物较敏感,可以免去胰岛素治疗。这不仅是精准医学的典型例子,也证明了人类遗传学可以确定安全、有效

的糖尿病治疗靶点。(图4)

图4 新生儿糖尿病的探索,是从人类遗传学到精准医学的典型例子

Gloyn et al New England Journal of Medicine 2004

Sulphonylureas

Pancreatic beta-cell

Kir6.2

Precision medicine Effective therapeutic target for diabetes

Human Genetics Precision Medicine

Sulphonylureas

KATP channel

第234页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

225

图5 PAM相关2型糖尿病风险突变造成β细胞功能障碍的机制

探索2型糖尿病的遗传景观

2型糖尿病发病机制的遗传学基础极其复杂,如果把它比作一张拼图的话,可能含有超过10万个小模块,且每

一个小模块又看似相同。目前学界发现了很多关于2型糖尿病发病机制的线索,基因组学发现了大约350种2型

糖尿病相关信号,但很少有信号位于基因组的编码区,也就意味着它们不能够转录为相应的信使RNA,不能指

导蛋白质合成。这一现状着实限制了从基因发现转向生物学和临床推断的能力,但也未能阻挡这方面的探索之

路。Gloyn教授和她的团队一直致力于探究如何最大限度地利用这些基因数据,判断2型糖尿病的患病风险。

基因信息驱动的机制探索

肽基甘氨酸α -酰胺单加氧酶(PAM),是体内唯一能在甘氨酸扩展肽激素上产生酰胺基团的酶,在人β细胞模型

和人体胰岛中,PAM缺乏将导致胰岛素含量减少以及胰岛素分泌动力学改变。Gloyn教授的科研团队证明了,

PAM基因中存在两个独立的编码变异,不仅与2型糖尿病风险相关,也影响非糖尿病患者的胰岛细胞功能。

问题1:2型糖尿病相关等位基因会影响PAM的功能吗?

答:两种突变体(D563G和S539W)均会导致PAM活性降低。

问题2:PAM减少对胰岛功能有什么影响?

答:PAM对β细胞具有直接作用,PAM减少,胰岛素分泌下降,胰岛素颗粒含量下降。

问题3:PAM相关2型糖尿病风险突变携带者会通过肠促胰素效应影响β细胞功能吗?

答:携带PAM相关2型糖尿病风险突变,不影响肠促胰素效应,但会上调GLP-1水平,提示突变造成GLP-1

抵抗。

问题4:PAM相关2型糖尿病风险突变对临床治疗有影响么?

答:PAM携带者对GLP-1RA应答减弱。

PAM相关2型糖尿病风险突变造成β细胞功能障碍的机制包括:

直接作用:胰岛素颗粒含量和分泌减少,胰岛素释放动力学改 变。间接作用:GLP-1水平增加,GLP-1抵

抗,GLP-1RA应答减弱。(图5)

Direct Indirect

Mechanisms for beta cell dysfunction

Reduced granular insulin content & secretion

Altered kinetics of insulin release

GLP-1 Resistance Increased GRH levels Increased

gastric emptying Decreaed GLP-1R expression

the duodenum & chronic elevation of GLP-1levels

Chromogranin A

insulin

Glucose

GLP-1

Ca2+

Increased gastric emptying reduces more rapid nutrient delivery to

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

226

破解糖尿病谜图的未来之路

Gloyn教授的团队依然在科学之路上前行,她们识别胰岛β细胞中调控胰岛素含量的基因,已经确定580条基

因片段。其中20条基因序列可同时预测2型糖尿病,下一阶段将围绕功能尚不明晰的基因序列进行研究。

Gloyn教授最后说,她特别希望她的演讲,能够给大家提供令人信服的证据,证明人类遗传学是探索糖尿病

发病机制的强大工具,让我们通过遗传风险评估来预测糖尿病,并对患者进行分层,有机会利用基因组数据

进行精准医疗。想要最大限度地发现新观点和转化新技术,研究者们必须相信跨学科团队可以带领我们跨越

学术的鸿沟,迅速将生物学的见解转化为临床的影响。

【Kelly West糖尿病流行病学杰出贡献奖】

1型糖尿病与饮食-从流行病学转向精准预防的机会

Kelly West糖尿病流行病学杰出贡献奖旨在表彰在糖尿病流行病学领域做出重大贡献的科学家。北京时间6

月6日,本届获奖者,来自美国科罗拉多公共卫生学院的Jill M. Norris教授,发表了题为“1型糖尿病与饮食

-从流行病学转向精准预防的机会”的演讲。

演讲首先从1型糖尿病(T1D)的自然病史进行阐述。T1D是一种慢性免疫介导的疾病,当遗传易感个体暴

露于特定的环境因素后,环境因素会诱导机体产生β细胞自身抗体,进而触发胰岛自身免疫(IA)。免疫反

应破坏β细胞,导致胰岛素分泌减少,同时伴有环境因素的多种影响,最终导致T1D。(图6)

图6:1型糖尿病自然病史

环境因素 环境因素

遗传易感性 胰岛自身免疫 T1D

第236页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

227

IA及T1D具有非常多的饮食风险因素,既往许多在青少年中进行的前瞻性研究如DAISY、TEDDY、Baby

Diab、DIPP等均对其进行了相应的验证。越来越多的证据提示,将流行病学研究结合先进的遗传学与统计

学方法,将会为精准预防带来机会。Jill M. Norris教授从三个方面进行了相应的阐述。

高浓度维生素D,可能仅在部分维生素D受体(VDR)基因型儿童中具有IA保护作用

对于维生素D在T1D中的保护作用,既往研究结论并不一致,例如:DAISY研究和DIPP研究发现25-(OH)D

同IA发生风险以及IA向T1D的进展无关;而TRIGR研究发现,与年龄相似的对照组相比,IA患者出现血清转

化前的18个月,其25-(OH)D水平较低。因此,TEDDY队列选取了376例IA患者,就25-(OH)D浓度同IA的

相关性进行了分析。研究显示,通过增加25-(OH)D浓度进而降低IA风险,仅在维生素D受体基因多态性位点

[VDR Apal SNP(rs7975232)]具有1-2个次要等位基因的儿童中得到了验证(图7),提示这种潜在的保护作

用可能与维生素D在机体内的生物利用度有关,而与单纯的浓度水平无关。因此,旨在提升维生素D或者

25-(OH)D浓度水平的干预措施,可能并不适用于所有的T1D高危儿童。

α-亚麻酸摄入增加,可能仅在部分基因型儿童中具有IA保护作用

欧米伽-3脂肪酸具有抗炎作用,可以降低多种慢性疾病的发病率。DAISY研究证实欧米伽-3脂肪酸的饮食摄

入增加和红细胞膜中欧米伽-3脂肪酸的比例增加都与IA风险降低显著相关6。欧米伽-3脂肪酸的获益主要由

二十二碳烯酸(DPA)所驱动。但是DPA主要由海豹油中提取,在西方人群的饮食中,其摄入量非常低,因

此α-亚麻酸(ALA)在去饱和酶(δ-5-去饱和酶由FADS1基因编码;δ-6-去饱和酶,由FADS2基因编码)

及延长酶的作用下生成DPA的过程变得尤为重要。DAISY研究显示:当FADS1 rs174556、FADS2 rs174570

图7:具有不同维生素D受体次要等位基因的儿童中,25-(OH)D浓度同IA风险相关性分析

Early Infancy 25(OH)D Concentration (per 5 nmol/L increase)

1.2

1.1

1.0

0.9

0.8

0.7

OR: 1.01

C1: 0.96.1.07

0 alleles 1 allele 2 alieles

Vitamin D Receptor Gene rs7975232

OR and 95% CI for IA

OR: 0.94

C1: 0.91,0.97

OR: 0.87

C1: 0.82,0.93

第237页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

228

图8:具有不同FADS1、FADS2次要等位基因的儿童中,ALA摄入水平同IA风险相关性分析

和FADS2 rs174583的次要等位基因数量增加时,ALA摄入增加对IA的保护作用显著增强。研究表明ALA对

IA的保护作用可能仅存在于部分具有FADS1、FADS2次要等位基因的儿童中。(图8)同时,研究证实欧米

伽-3脂肪酸与IA向T1D进展无关,表明欧米伽-3脂肪酸仅在疾病早期具有保护作用。

饮食模式同IA向T1D进展的相关性更高

既往研究显示,食物的血糖生成指数以及总糖摄入量的升高,增加了由IA向T1D进展的风险。但研究同时发

现,含糖饮料增加IA向T1D进展的风险仅发生在具有高危HLA-DR/DQ基因型的儿童中。因此,单独研究某

一种食物或者某一种营养成分,并不能完整地反应饮食同疾病间的相关性。在DAISY研究中,从2457种代谢

产物中筛选出与IA显著相关的13种代谢产物,并作为因变量对22种营养物质进行回归分析,由此构建了一种

具有高风险的饮食模式。这种饮食模式具有总糖含量高、维生素C含量高、亚油酸含量低、维生素B和维生素

K含量低的特点。这种饮食模式增加了IA向T1D进展风险2.17倍(HR=3.17,95%CI=1.42-7.05),同时其

相关性显著强于该模式纳入的营养物质(HR=0.56-1.45)及代谢产物(HR=0.52-1.9)同IA向T1D进展的

相关性。

最后,Norris教授对精准预防的话题进行了总结:针对高危人群的干预措施,应参考饮食暴露、生物标记物

与疾病风险遗传标记物的相互作用;针对疾病不同阶段的干预措施,应参考饮食暴露、生物标记物在疾病自

然病史不同阶段的影响;相对于单一饮食成分,饮食模式和食物组合对疾病的影响更为显著。

0

10

1

0.1

0.01

1 2 0 1 2 0 1 2

No.of minor alleles

FADS1 rs 174556

HR and 95% CI for 1 SD Increase in

ALA intake

No.of minor alleles

FADS2 rs 174570

No.of minor alleles

FADS2 rs 174583

第238页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

229

2022年6月3日至7日,第82届美国糖尿病协会科学年会顺利召开,本次会议采取线上线下相结合的形式,为

全球广大听众带来了一场学术盛宴。本次会议中的多个session涵盖了糖尿病与胰岛素治疗领域的前沿进展,

包括胰岛素应用的新策略、葡萄糖目标范围内时间(TIR,time in range)的新解读、餐后血糖的控制、胰

岛素未来发展方向以及重磅发表的ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理最新共识(草案)等,下面就让我们一

起先睹为快。

CGM的应用可有效降低基础胰岛素治疗方案中的治疗惰性

国际糖尿病中心(IDC,international diabetes center)医学负责人Thomas W. Martens教授指出,目前

临床中胰岛素的应用在许多方面存在着治疗惰性,这与临床中缺乏足够的时间与系统的支持指导等有关。他

发起的MOBILE研究显示,相比使用传统指尖血糖监测,使用CGM的接受基础胰岛素治疗的T2DM患者在研

糖尿病与胰岛素:新策略、新制剂、新技术

会议前沿信息

【2022 ADA】

第239页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

230

究终点时HbA1c更优,提示使用CGM有助于降低基础胰岛素的治疗惰性。此外,与既往专家共识中提出的

TIR>70%,TBR<4%的控制目标有所不同,IDC提出在TIR<70%或TBR>2%时即提示需要调整基础胰岛

素治疗方案以减少高血糖及低血糖的发生。Martens教授总结出了根据CGM结果优化基础胰岛素治疗方案

需要分三步进行:第一,患者是否合并心血管及肾脏并发症,如有则优先联用GLP-1 RA以及SGLT2i类药物;

第二,解读AGP报告中的TIR以及TBR结果;第三,根据下表调整基础胰岛素剂量或联用药物(表1)。

智能胰岛素笔与CGM联合应用可有效减少遗漏注射的发生

在关于智能胰岛素笔的专题报告中,Viral N Shah教授指出目前胰岛素遗漏注射的现象在临床中较为常见,

而这种患者认为的“偶然事件”其实对总体血糖控制具有非常不利的影响。目前最新的智能胰岛素笔,可以

实现与电子移动设备上的多种APP互联,并且可以与CGM共同使用,通过整合患者血糖、饮食以及运动等数

据,为患者提供更好的胰岛素治疗方案管理支持。研究显示,T1DM患者通过使用智能胰岛素笔后,可显著

提高TIR,并减少遗漏注射的发生。

TIR/TBR Category Action Medication Adjustment Considerations Follow-up

表1 根据TIR及TBR结果调整基础胰岛素治疗方案的指导

话题来源:Session-New Strategies for Insulin use in Type 2 Diabetes;Topic-Overcoming Inertia——Using Continuous

Glucose Monitoring to Facilitate Effective Insulin Titration in People with Type 2 Diabetes on Basal-Insulin or

Basal-Bolus Insulin Regimens

话题来源:session-New Strategies for Insulin use in Type 2 Diabetes;Topic-Connected Insulin Pen in Managing Diabetes

Time in range >70%

and

Time below range s2%

Time in range >70%

and

Time below range >2%

Time in range s70%

and

Time below range s2%

Time in range s70%

and

Time below range >2%

All Rights Reserved

Continue

regimen

Address

hypoglycemia

Address

hyperglycemia

Address

hypoglycemia

today;

consider

referral to

diabetes

educator

3-4

months

● Continue to optimize current therapy; reinforce lifestyle changes and

taking insulin as prescribed

● Stop sulfonylurea if present and reduce background insulin by 10% if

TBR is8-12% or 15% if TBR is >12%

● lf not on sulfonylurea, decrease total background insulin dose by 10% if

TBR>2-7%; 15% if TBR 8-12%; 20% if TBR >12%

● Consider adding or adjusting GLP-1 RA, otherwise increase background

insulin dose bv 10% it TiR 51-70%; 15% if TIR 30-50%; 20% if TIR <30%

● lf overnight hypoglycemia, consider smaller increase in insulin dose

● Stopsulfonylurea if present and reduce background insulin dose by 10%

if TBR is 8-12% or 15% if TBR is >12%

● lfnotonsulfonvurea. decrease background insulin dose by 10% if TBR

>27%; 15% if TBR 8-12%; 20% if TBR >12%

● Referto diabetes educator for options to treat hyperglycemia including:

● Add or adjust GLP-1 RA (preferred) or add mealtime insulin before

one or all meals; consider premixed insulin twice per day if cost or

concern over insulin regimen complexity

2 weeks

2 weeks

2 weeks

第240页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

231

推荐使用DATAA模型对CGM结果进行解读

Natalie J. Bellini教授在关于如何快速解读TIR数据的报告中提到,可以使用DATAA模型进行快速解读。需要

注意的是,在每一步分析中,不要简单地将数据结果其定性为“好”或“差”,而仅需针对数据本身解读并

分析原因即可。

由于延迟升糖效应,进食高脂肪与高蛋白饮食应考虑个体化增加餐时胰岛素剂量

在“营养结构对餐时胰岛素剂量的影响”专题报告中,Holly Willis教授指出,进食高脂肪与高蛋白后,早期

升糖作用较弱,但会出现一个延迟的血糖升高的现象,并且这种血糖升高的幅度与进食的脂肪及蛋白质数量

具有剂量依赖性的关系,但不受种类的影响。研究显示,进食此类饮食后,在既往根据胰岛素/碳水化合物

比(ICR,insulin to carbohydrate)计算的餐时胰岛素剂量基础上,可能需要额外增加餐时胰岛素剂量,

以避免出现延迟的高血糖现象。但是需要注意的是,这种剂量的增加需要在严密的血糖监测的基础上个体化

实施。

图1 DATAA模型

D Download Data 首先,医生需要将患者的数据下载

A Assess Safety 最重要的是进行安全性评估,也就是评估患者的低血糖事件

发生情况

T Time in Range 之后聚焦于患者的TIR数据。对于较好的TIR数据,要与患者共同

分析原因,并鼓励将这种控糖模式在患者日常生活中进行推广

A Areas to Improve 对于出现的超过控糖目标的高血糖情况,也需要与患者共同分析

原因,在之后的生活中避免这些导致高血糖的诱因

A Action Plan 最后,医生需要与患者根据总体分析结果制定接下来的具体控糖

计划

话题来源:Session-Is Time in Range the Gold Standard in Glucose Management? Topic- Implementing Time in Range into

Clinical Practice—How to Quickly and Efficiently Interpret Data

话题来源:Session-Postprandial Glucose Spikes—Eating and Insulin Dosing Strategies;Topic- The Nutrition Aspects of

Mealtime Insulin Dosing

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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话题来源:Session-The Future of Insulin—Weekly, Oral, Smart, or Interchangeable Therapies;Topic- Weekly Insulins on

the Horizon

胰岛素周制剂icodec两项研究结果新鲜出炉

此次ADA大会公布了胰岛素周制剂Icodec的两项最新研究结果。其中一项研究结果显示,相较于给予患者两

倍或三倍剂量的甘精胰岛素U100,两倍或三倍剂量的Icodec胰岛素不会增加低血糖风险,并且在低血糖发

作期间,二者症状反应相似,Icodec胰岛素相较于甘精胰岛素U100激素反应适度增强。另一项研究旨在探

索不同注射部位对Icodec胰岛素暴露量或降糖效果的影响,结果显示,无论是选择大腿,腹部还是上臂进行

皮下注射,均不影响Icodec胰岛素的暴露量以及降糖效果。(注意:Icodec胰岛素尚处于研发阶段)

话题来源:Session-The Future of Insulin—Weekly, Oral, Smart, or Interchangeable Therapies;Topic- A Pill to Swallow—Oral Insulins

多种在研口服给药装置有望使胰岛素实现口服给药

胰岛素作为大分子蛋白,如何通过口服给药吸收进入循环,进而发挥作用,一直是致力于胰岛素口服制剂研

究的科学家们努力的方向。在本届ADA年会上,George Grunberger教授介绍了几种目前在研的胰岛素口

服给药装置。其中一种装置从非洲豹斑龟的龟壳上获得灵感,设计为一种具有自我定向能力的装置。经口吞

服后,它会自动定位至胃壁,弹簧微针刺入胃壁,释放的胰岛素通过胃壁进入循环,剩余装置将随消化系统

排出体外。另外一种给药装置是将药物装载入一个可折叠的微针注射器,再将注射器装在一个管腔状的胶囊

中,口服胶囊进入小肠后,微针注射器从胶囊中弹出,刺入肠壁释放胰岛素,剩下的注射器会自行溶解,胶

囊外壳则排出体外(图2)。

图2 一种口服给药装置作用原理示意图

第242页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

233

《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理共识(草案)》重磅发布

在第82届ADA年会联合论坛上,美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)就ADA/EASD 2

型糖尿病高血糖管理最新共识草案进行了分享与探讨。此份共识在上一版的基础上,总结了过去三年新的证

据,更加关注糖尿病患者自我血糖管理的教育和支持,强调以人为中心的血糖管理策略,并且提出将体重管

理作为糖尿病管理的目标,同时,更加关注合并ASCVD、心衰以及CKD患者的血糖管理。联合共识工作组

也强调,目前这份共识仍在修改审核当中,最终版将于2022年9月在EASD年会上公布。

话题来源:Session- Joint ADA/EASD—Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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举世瞩目的第82届ADA刚刚落下帷幕。在为期5天的会议中,来自世界各地的研究者围绕减重在糖尿病

治疗中的重要性进行了多种形式的研讨,主题涉及“权衡是否应该将减重作为2型糖尿病治疗的主要目

标”、“如何最大化维持体重降幅”、“为体重管理作为2型糖尿病的主要治疗目标制定规范”、“将新的

体重管理策略纳入2型糖尿病管理”、“治疗肥胖以治疗2型糖尿病”、“青少年肥胖和2型糖尿病管理的最

新进展”、“肥胖的初级预防——群体干预的重要性”等,超过30位教授进行了相关主题的精彩演讲,现场

互动热烈,以期结合新的循证医学证据探讨更加科学和全面的糖尿病体重管理策略。

鱼与熊掌,孰优?

——一场减重和降糖的C位之辩

其中,来自德克萨斯大学西南医学中心的Ildiko Lingvay教授和来自西奈山医学院克拉维斯临床心血管

健康中心的Jeffrey I. Mechanick教授针对“减重,应是2型糖尿病管理的首要关注点吗?”展开了深

入的辩论。

会议前沿信息

【2022 ADA】

第244页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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Weighing the Evidence--

Should Obesity Be the Primary Target of

Treatment in Type 2 Diabetes?

Lingvay教授所持论点:

应将减重作为2型糖尿病治疗的首要关注点

首先,Lingvay教授建议用“脂肪组织异常病(adiposopathy或adisopathy)”代替“肥胖(obesity)”

的称谓,这里包括脂肪组织数量异常增多、分布异常或功能异常。随后围绕其论点,分享了她的观点。

观点1:脂肪组织异常病与糖尿病密切相关

脂肪组织异常促进2型糖尿病主要病理生理机制,包括胰岛素抵抗和β细胞功能失代偿,同时引起睡眠障碍、

运动能力下降等机体障碍,进一步促进糖尿病的发生和发展;反过来,糖尿病治疗药物导致的体重增加、低

血糖及其导致的进食增加、神经并发症及其导致的活动减少等因素均可加重脂肪组织异常病。因此,二者互

为因果、互相促进疾病进展。

促进核心病理生理机制:

• 胰岛素抵抗

• β细胞功能失代偿

自然环境

• 食物

• 体力活动

• 安全性

• 酒精

社会环境

• 缺陷

• 暴力

• 收入不平等

睡眠障碍

活动能力下降

羞耻感和心理障碍

药物引起的体重增加

神经并发症及其导致的活动减少

低血糖及由此所致摄食增加

羞耻感和心理障碍

脂肪组织

异常病

糖尿病

第245页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

236

观点2:减重治疗可显著改善2型糖尿病相关预后

不论通过何种方式,只要能够长期维持体重降幅即可得到相关临床获益,而患者的临床预后取决于开始治疗

时所处病程阶段。Look AHEAD研究发现,体重降幅越大,HbA1c和FPG较基线下降越大;而众多研究证

实,对于病程较短的2型糖尿病患者,体重减轻10%左右时,有超过50%的患者实现了糖尿病缓解。长期大

幅度体重减轻,则可显著降低糖尿病慢性并发症及主要心血管不良事件的发生风险。

观点3:2型糖尿病患者多合并超重/肥胖,以减重作为首要关注点是更全面的管理模式

86%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖,以减重作为首要关注点是更全面的管理模式。Lingvay教授建议设定

15%的减重目标,但需根据患者具体情况制定个体化减重目标。对此类患者,以减重为首要关注点的同时,

还需兼顾血糖、血压、血脂等危险因素的严格控制,始终强调对2型糖尿病患者进行全面管理。脂肪组织异常病

心血管疾病

以心血管代谢因素为中心

Mechanick教授所持观点:

应该将降糖作为2型糖尿病治疗的首要关注点

Mechanick教授指出,降糖治疗是根据具体的个体情况,为延缓2型糖尿病并发症的发生发展而进行的血糖

管理,并非达到某个固定的血糖值、HbA1c或CGM。

观点1:2型糖尿病的管理取决于患者所处疾病病程、当下占主导地位的疾病驱动因素、社会因素等

超重/肥胖与2型糖尿病都是复杂的疾病状态,在疾病的不同阶段具有不同的驱动疾病进展或预后的主要因

素,如脂肪组织异常、血糖异常、心血管代谢异常。2型糖尿病管理强调综合管理,关注多个危险因素,如

血糖、体重以及血压、血脂等心血管代谢因素,同时需根据其相对危险度、治疗方便性、费用和其他个体化

因素,制定各个危险因素的优先治疗级别。

第246页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

237

阶段1

“危险因素”

阶段2

“疾病前期”

阶段3

“疾病”

阶段4

“并发症”

ABCD

DBCD

CMBCD

基因因素

环境因素

行为因素

胰岛素抵抗

代谢综合征

特征

数量增多

“超重”

分布异常

功能异常

BMI>界值

“肥胖”

人体测量学>

界值

生化检测>

界值

糖尿病前期 2型糖尿病

大血管

并发症

微血管

并发症

心血管代谢

指标

生化指标

亚临床冠心病

左室功能异常

左房功能异常

无症状性

冠心病

心衰

房颤

症状性

冠心病

心衰

房颤

(ABCD,基于脂肪异常的慢性疾病;DBCD,基于血糖异常的慢性疾病;CMBCD,基于心血管代谢的慢性疾病)

观点2:对于2型糖尿病患者,高血糖是糖尿病并发症发生发展的主要危险因素

良好的血糖管理显著降低微血管和大血管病并发症的发生风险,这在前瞻性和回顾性研究,以及不同种族

患者、不同降糖方案中均得到证实。所以,降糖治疗是2型糖尿病患者治疗的必要和最重要的指标,但由于

2型糖尿病患者往往合并脂肪组织异常、心血管代谢疾病,所以需要对体重、血压、血脂等多种危险因素进

行全面管理。降糖和减重并非互斥的治疗选择,应同时进行。减重,尤其对于合并心血管代谢疾病的超重/

肥胖2型糖尿病患者,确实是2型糖尿病管理中的重要关注点,且建议在疾病早期强化体重管理以治疗脂肪组织

异常和胰岛素抵抗。但降糖治疗需在整个糖尿病管理过程中,严格执行,以延缓或防止并发症的发生发展。

鱼与熊掌可否得兼?降糖和减重,在2型糖尿病综合管理中,哪个更重要?本届ADA抛出这个话题辩论,是

为了推动探讨更好的2型糖尿病个体化管理策略,明确不同情况下的治疗优先级。降糖和减重都是防止和延

缓2型糖尿病患者发生心血管疾病和死亡的重要干预手段,是2型糖尿病综合管理的重要组成部分,具体起

始时机和强度取决于患者的个体化情况。而随着具有减重作用的新型降糖药物的不断涌现和革新,鱼与熊

掌亦可得兼。

话题来源:Session: Weighing the Evidence—Should Obesity Be the Primary Target of Treatment in Type 2 Diabetes?

SUNDAY, 2022/6/4

第247页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

238

icodec胰岛素,一种基于创新分子设计的胰岛素周制剂,去掉人胰岛素B30位苏氨酸,在B29位通过连接子

连接20碳脂肪酸侧链,并替换3个氨基酸,与白蛋白强而可逆结合、降低受体介导的清除、增加稳定性、减

少酶降解,显著延长作用时间1。icodec胰岛素的1期药代药效动力学研究显示,其半衰期为196小时、稳态

时的降糖作用在7天内均匀分布,满足一周给药需求、平稳有效降糖1。icodec胰岛素的2期临床研究显示,

在未使用或已使用胰岛素的2型糖尿病患者中,icodec胰岛素与甘精胰岛素U100相比,HbA1c降幅相似、2

级+3级低血糖发生率相似2,3。icodec胰岛素的3期临床研究ONWARDS系列6项研究正在积极开展中4。

2022年美国糖尿病学会(ADA)第82届学术年会于美国中部时间6月3日至7日举办。2022年ADA年会公布了

icodec胰岛素两项研究结果,一篇口头报道(216-OR):在2型糖尿病患者中比较2倍或3倍每周一次icodec胰

岛素与每日一次甘精U100治疗后的低血糖发生情况和生理反应5,一篇摘要 (106-LB):icodec胰岛素不同皮

下注射部位之间的总暴露量相当6。

胰岛素周制剂Icodec

2022 ADA年会前沿信息速递

会议前沿信息

【2022 ADA】

第248页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

239

216-OR:在2型糖尿病患者中比较2倍或3倍每周一次Icodec胰岛素与每日一次甘精胰岛素U100

治疗后的低血糖发生情况和反应5

icodec胰岛素是一种在研的每周一次(OW)给药的胰岛素周制剂。本研究的目的是比较icodec胰岛素与甘精

胰岛素U100(IGlar U100)过量给药后的低血糖发生情况和反应。

该研究为随机、开放标签、两阶段交叉研究,纳入43例使用基础胰岛素±二甲双胍治疗的2型糖尿病患者(平

均年龄56±9岁,HbA1c 7.2%±0.7%),在导入期时使用IGlar U100、并根据SMPG目标4.4-7.2 mmol/L进

行调整剂量,导入期后患者接受OW icodec胰岛素治疗6周,接受每日一次IGlar U100 12天,icodec胰岛素

的剂量与IGlar U100的剂量根据导入期IGlar U100的日剂量(平均30±14U)计算。在稳态时,给予2倍(DD)与

3倍(TD)的icodec胰岛素或IGlar U100,并进行低血糖诱导(icodec胰岛素 44h,IGlar U100 7h,该时间为

预期的最大降糖作用时间):进行正常血糖钳夹,首先通过静脉输注葡萄糖维持血糖在100 mg/dL,随后允许

血糖下降至最低值但不低于45 mg/dL,并维持15min,而后通过静脉输注葡萄糖恢复血糖至100 mg/dL。

在血糖为100 mg/dL时,以及预定血糖值至血糖最低值期间,测量低血糖症状评分(HSS)及反向调节激素。

第249页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

240

对于DD,icodec胰岛素与IGlar U100组分别有40%和36%的受试者发生具有临床意义的低血糖(血糖<54

mg/dL)(OR 1.28;p=0.63),对于TD,分别有53%和70%的受试者发生具有临床意义的低血糖 (OR 0.48;

p=0.14)。 icodec胰岛素与IGlar U100组平均血糖最低值分别为56 mg/dL和52 mg/dL(治疗比1.07;

p<0.001),血糖最低值时两组的HSS变化相当(治疗差异0.46;p=0.77);低血糖发生期间,icodec胰岛素组

的肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇反应高于IGlar U100组,而两组胰高糖素和生长激素反应相似。

总之,2倍或3倍每周一次icodec胰岛素与每日一次甘精胰岛素U100相比,未增加低血糖发生风险。低血糖

期间,观察到icodec胰岛素的症状反应与甘精胰岛素U100相当,激素反应适度增强。

第250页

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

241

106-LB:Icodec胰岛素不同皮下注射部位之间的总暴露量相当6

糖尿病患者可在不同身体部位皮下注射胰岛素。本研究评估了不同部位皮下注射icodec胰岛素对icodec胰岛

素暴露量和降糖作用的影响。

该研究为随机、开放标签、三阶段交叉研究,纳入25例既往使用基础胰岛素治疗的2型糖尿病患者(22例男

性;平均年龄60±7岁,BMI 30.7±4.6 kg/m2

),在大腿、腹部和上臂单次皮下注射icodec胰岛素 (5.6 U/kg)。

在给药后840h(35天)内,采集用于药代动力学(PK)分析的血样。在给药后36-60 h使用自动葡萄糖钳夹(目标

135 mg/dL)评估降糖作用。

大腿、腹部和上臂单次给药后,icodec胰岛素总暴露量(AUC0-∞,单次注射)相似。腹部/上臂的最大浓度(Cmax,单次注

射)高于大腿。使用PK模型推测稳态下PK曲线,显示腹部/上臂与大腿的Cmax,稳态差异小于单次注射的差异。各

注射部位单次给药后36-60h的部分降糖作用(AUCGIR,36-60h,单次注射)相当,大腿、腹部和上臂的几何均值(CV%)

分别为1961(51)、2130(52)和2391(40) mg/kg。

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