诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
242
总之，icodec胰岛素可在大腿、腹部或上臂皮下注射，暴露量与降糖作用基本相似。
icodec胰岛素在临床研发阶段，尚未上市
参考文献
1. Nishimura E, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021;9(1)e002301.
2. Rosenstock J,et al.N Engl J Med. 2020 Nov 26;383(22):2107-2116.
3. Bajaj HS, et al. Diabetes Care. 2021;44(7):1586-1594.
4. https://www.clinicaltrials.gov.
5. Pieber T, et al. 2022 ADA, 216-OR.
6. Plum-Moerschel L, et al. 2022 ADA, 106-LB.
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243
营养与健康是人们亘古不变的讨论话题，面对如汪洋大海般的营养学资讯，不论是糖尿病或是糖尿病前期人
群，找到准确且适合自己的饮食方式并非易事。来自华盛顿大学医学中心的2位注册营养师Alison Evert女士
和Maureen Chomko女士就现下争论较多的5个糖尿病饮食问题做了专题报告。
争议一：糖尿病患者该如何进食正餐和零食小点？
● 糖尿病患者经常被建议少量多餐，真的有必要吗？
这样的建议往往是为了通过多次进食减少糖尿病患者的饥饿感，从而减少能量摄入，改善体重指数以及血糖
水平。但并没有相关指南共识明确推荐糖尿病患者的进食次数，进食次数对血糖水平影响的相关临床研究数
据也有限。推荐对患者的饮食计划进行个体化的调整，比如通过调整饮食，减少或抵消降糖药物可能带来的
胃肠道不良反应或低血糖风险等。
对于2型糖尿病患者而言，一日三餐外加3次零食小点的模式可能会带来不必要的能量摄入，频繁进食也可能会
引起慢性高血糖。但对于1型糖尿病患者，少量多餐的模式（避免过多能量摄入）能够带来更好的血糖控制。
● 早餐该怎么吃？
营养治疗5大争议 —— 糖尿病饮食推荐更新
会议前沿信息
Top 5 Nutri�on Controversies
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著名营养学家Adelle Davis曾说过，一天的饮食应当“早餐像国王，午餐像王子，晚餐像乞丐”，这个建议
同样适用于糖尿病患者。在1天摄入固定热量的前提下，高热量早餐相比低热量早餐能带来更好的血糖控
制。而不吃早餐则有可能带来心脏疾病发生风险的增加，以及因体重增加而升高的2型糖尿病发生风险。
争议二：饮食中需要严格限定碳水、蛋白质和脂肪比例吗？
图 高热量早餐相比低热量早餐能带来更好的血糖控制
↑ Whole
Foods
↑ Non- Starchy
Vegetables
↓ Sugar &
Refined
Grains
Eliminate
Sugar Bevs
Personalized
for the
individual
280
230
180
130
80
8:00
8:15
8:30
9:00
9:30
10:00
10:30
11:00
13:00
Time during the day
Glucose
Breakfast Lunch Dinner
* B-dlet
*
*
* *
* *
*
*
*
* *
*
*
*
*
*
*
*
*
D-dlet
Glucose mg/dL
13:15
13:30
14:00
14:30
15:00
15:30
16:00
19:00
19:15
19:30
20:00
20:30
21:00
21:30
22:00
Essential Pillars
to optimize any eating pattern
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对于糖尿病患者而言，饮食中碳水、蛋白质和脂肪并没有一个固定比例推荐，2019ADA营养共识报告提出，
宏量元素的供能比应当基于糖尿病患者病情、饮食模式、偏好以及控制目标等因素进行个体化设定。对绝大
多数想控制血糖的糖尿病患者而言，增加蔬果摄入量，选择高纤维低GI食物以及天然非加工食品，戒掉含糖
饮料是基本原则。对于合并并发症或合并症的患者，心血管、肾脏科的专家也给与了相应介绍。
争议三：计算食物中净碳水化合物含量真的有助于改
善血糖吗？
20世纪初期便有学者提出“无用碳水化合物”的说法，指
出某些碳水化合物无法被人体吸收利用，这便是现在膳食
纤维和糖醇等物质的前身。曾风靡一时的阿特金斯低碳饮
食使“净碳水化合物”（后称净碳水）的概念深入人心。
所谓净碳水，是指食物中所有碳水化合物减去膳食纤维、
糖醇等当中无用碳水化合物后，所得到的碳水化合物含量
。食品包装上的成分表中，往往会对碳水化合物的比例和
成分进行描述。那么，对于糖尿病患者，真的需要特别关
注食物中“净碳水”的含量吗？膳食纤维或糖醇比例高的
食物，是否就真的对血糖水平没有影响么？
糖尿病合并心血管疾病：来自Minneapolis Heart Institute（明尼阿波利斯心脏研
究所）的Miedema教授建议：1. 每天进食约5份蔬果（100g/份）；2. 无需惧怕脂
肪：既往众多研究发现，脂肪摄入（种类及数量）似乎都没有升高心血管疾病发生
风险，摄入来源推荐以鱼类或未加工红肉为主；3.超加工食物可能会增加心血管疾
病发生风险，不推荐食用。
糖尿病合并慢性肾脏疾病：KDIGO成员的Katey Wilkens营养师主要就蛋白质摄入
量进行了介绍，对于未透析患者建议每天0.8g/kg的蛋白摄入，透析患者增加至每天
1.0-1.2g/kg。若患者合并超重/肥胖，则建议以理想体重或中位体重计算。
糖尿病合并NASH/ NAFLD：来自弗罗里达大学的Donahoo教授给出了“5-2-1-0”
的生活方式推荐：每天进食5份蔬果，每天小于2小时的屏幕时间（静坐），至少1小
时运动以及1杯咖啡，0-不摄入含糖饮料，不抽烟，不喝酒。
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Maureen Chomko女士提出，并非所有的膳食纤维/糖醇都不影响血糖水平，能否被人体吸收利用往往取决
于众多因素，比如纤维/糖醇本身的类别、可溶性及粘度，食物加工烹饪方式，以及在胃肠道中存留的时间
等等，甚至还可能与进食者的运动量有相关性。因此Chomko女士建议，糖尿病患者在计算能量摄入时，不
需要特意去计算净碳水量，关注总碳水化合物摄入量即可。尤其是需要使用餐时胰岛素的患者，建议通过餐
后血糖增幅来调节胰岛素即可，并无需通过净碳水来计算餐时胰岛素剂量。
争议四：低卡（零卡）人工甜味剂影响体重和血糖吗？
随着人们对健康生活方式的重视，越来越多种类的人工甜味剂作为糖类替代品用于各类食物中，比如阿斯巴
甜、安赛蜜、甜蜜素等，这些甜味剂的分子结构和代谢途径各有不同。
来自荷兰马斯特里赫特大学的Pang教授和来自美国普渡大学的Mattes教授就低卡（零卡）甜味剂做了专题
报告，二位教授回顾了众多现有临床研究数据，指出低卡（零卡）甜味剂并不会增加糖尿病患者的食欲和能
量摄入，也不会引起糖代谢紊乱和体重增加，甚至可能有轻微的减重效果。
但Pang教授指出，关于甜味剂的安全性，尚需要更多大型、持久的临床研究去不断验证，一项正在进行的大
型临床研究，将会在超重/肥胖人群中，评价含甜味剂饮食的健康获益与安全性。
由于甜味剂的分子结构与代谢途径各不相同，对代谢的影响也不能由此推彼，仍需个体化对待。Chomko也
提醒道，低卡（零卡）甜味剂在机制上仍有潜在增加代谢紊乱（包括高血压、糖尿病、代谢综合征）发生风
险的可能，因此不论ADA或AHA，并不提倡食用甜味剂替代品。
“选择含甜味剂食品并不能让你更健康。”
“那么哪种饮料才是健康的选择？”
“为什么不喝水呢？”
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争议五：极低碳水化合物/生酮饮食（VLCKD，Very Low Carbohydrate/Ketogenic Diets）安
全吗？
注册营养师Chomko女士就近些年来非常热门的饮食模式VLCKD的安全性做了专题报告。生酮饮食是
VLCKD的特殊类型，与单纯VLCKD相比，生酮饮食则更看重酮体的生成。现有VLCKD的临床研究，虽然证
实了2类饮食模式短期内（3-12个月）对血糖、体重等代谢指标的改善作用，但后期往往由于受试者难以坚
持而无法看到长期干预的获益。
值得注意的是，对于糖尿病合并心血管疾病的患者，低/极低碳水化合物饮食可能会造成患者摄入过多的脂
肪，从而引起LDL-c水平的升高；若是合并CKD的患者，则需特别注意蛋白质的总摄入量，在肾功能4/5期的
患者，应用经验有限，需平衡风险获益比。某些特定降糖药物的使用也可能会影响VLCKD的实施。比如胰岛
素或磺脲类药物，使用这类药物的糖尿病患者建议适当减少药物剂量，避免饮食调整带来的低血糖风险增
加；另外还有本身可能会引起DKA的SGLT-2i药物，若患者正在使用此类药物，则不建议实施上述饮食。
Chomko女士还指出了VLCKD可能带来的一些不良反应，长期保持酮体高水平带来的影响尚未可知，便秘、
肾脏结石、骨质疏松、甲状腺功能减退等问题都需要在饮食调整期间密切关注。
最后，用Alison Evert 女士的话进行总结：我们的目的是想提醒医务工作者们，对于糖尿病患者并没有一个
既定的完美饮食方案，我们唯一要做的事，便是保证饮食方案的健康，遵循饮食个体化原则，以便让患者能
够愿意长期坚持下去。
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IDegLira、德谷胰岛素或利拉鲁肽治疗的2型糖尿病（T2D）患者中衍生葡萄糖目标范围内时间
（dTIR）和葡萄糖目标范围内时间（TIR）的相关性：DUAL I研究的事后分析(806-P)
目的：TIR（血糖70-180 mg/dL）通过持续血糖监测（CGM）测量，可提供比单独HbA1c更全面的血糖控
制情况。当CGM数据无法获得时，可计算TIR的估计值——衍生TIR（dTIR）。DUAL I研究的事后分析探讨
了具有CGM数据的患者中dTIR和TIR之间的相关性。
方法：在DUAL I研究中，口服降糖药物控制不佳的T2D患者（n = 1663）以2:1:1的比例随机接受IDegLira、
德谷胰岛素或利拉鲁肽治疗，持续52周。使用IPro1和IPro2（Medtronic）收集CGM数据。根据9点自我血
糖监测（SMBG）曲线（至少包括6点）计算dTIR。使用Pearson相关系数评估基线、第26周和第52周时
dTIR和TIR之间的相关性。同时评估了从基线至研究结束（EOT）dTIR变化和TIR变化之间的相关性，以及第
26周和第52周TIR或dTIR增加≥5%的患者比例。
结果：260例患者有CGM数据。在使用≥6点的SMBG曲线的患者中计算的dTIR，基线dTIR和TIR存在强相关
性（n = 207个观察值；相关性为0.8838），在第26周（n = 165；相关性为0.5512）和第52周（n = 152；
相关性为0.5184）也观察到中度相关性。从基线至EOT，dTIR变化和TIR变化也存在相关性（n = 137；相关
性为0.7686）。在使用≥7点或≥8点的SMBG曲线计算的dTIR中观察到相似的结果。第26周和第52周时
dTIR增加≥5%的患者比例在数值上大于TIR增加≥5%的患者比例（分别为78% vs. 54%和62% vs. 50%），
可能是由于遗漏的夜间低血糖以及SMBG测量的数据点有限。
结论：这些数据支持，当CGM数据无法获得时可使用dTIR作为替代终点，以提供关于血糖控制的更多信息。
一项在血糖控制不佳、HbA1c较高（＞9%-15%）的2型糖尿病患者中比较IDegLira与基础-餐时
胰岛素的安全性和疗效的随机对照研究：IDegLira HIGH研究(217-OR)
目的与方法：IDegLira-HIGH研究是一项非劣效性、前瞻性、随机临床研究，在HbA1c较高（≥9%-15%）、
既往接受过基础胰岛素或多种口服降糖药物治疗的成人（＞18-80岁）2型糖尿病（T2D）患者中比较了德谷
胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）和基础-餐时胰岛素（BB）每日多次注射（MDI）方案的疗效和安全
胰岛素最新研究进展
会议前沿信息
【2022 ADA Abstracts】
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性。主要终点为HbA1c自基线至第26周的变化。次要终点包括低血糖发生率、体重变化和血糖变异性（变异
系数%[CV%]）。
结果：26周时，IDegLira和BB胰岛素治疗血糖控制改善相似：7.7%±1.7%和7.7%±1.5%（p = 0.76），较
基线分别降低-3.2%±2.3%和-3.0%±1.8%（p = 0.39）。与BB相比，IDegLira治疗低血糖（＜70 mg/dL）
的发生率更低（22% vs. 36%，p = 0.05），血糖变异性相似（CGM CV% 30.4%±9.1% vs. 33.2%±7.3%，
p = 0.08），体重减轻更多（-3.7±4.1 kg vs. +8.4±5.4 kg，p < 0.01）。IDegLira与较高的恶心发生率相
关。
结论：在HbA1c较高（≥9%-15%）的T2D患者中，每日注射IDegLira治疗方案在降低HbA1c方面非劣效于
BB胰岛素MDI方案，并且与体重减轻和更少低血糖事件相关。
德谷门冬双胰岛素在亚裔印度人群中六年的真实世界表现(810-P)
目的：德谷门冬双胰岛素（IDegAsp）在亚裔印度人群真实世界（RW）环境中的长期安全性和疗效数据很
少。IDegAsp是由超长效德谷胰岛素和速效门冬胰岛素组成的双胰岛素。
方法：一项多中心、回顾性观察性研究在长期定期随访＞5年的2型糖尿病（T2D）患者中进行，评价
IDegAsp的长期疗效和安全性。
结果：在2014年12月至2021年，共535例既往接受各种口服降糖药（OADs）±胰岛素治疗（90.1%）或未
接受治疗（9.9%）的T2D患者（78.7%为男性；平均年龄= 53.41±12.07岁；HbA1c=8.88±1.96%；糖尿病
平均病程11.34±7.57年）转换或起始IDegAsp治疗，分析其基线临床数据，结果发现，与基线时相比，转换
或起始IDegAsp后患者的临床指标获得显著改善（P<0.05）（图1）。每日胰岛素剂量（TDD）为
15.45±10.53 u/d（3个月时），治疗后（67个月）增加至20.03±11.05 u/d (P< 0.001)。在治疗期间，
65.2%的患者继续使用每日两次IDegAsp治疗，3.9%的患者由每日两次改为每日一次IDegAsp治疗，30.9%
的患者继续每日一次IDegAsp治疗。共观察到10次非严重低血糖发生。在这项涉及亚洲T2D的RW研究中，
IDegAsp显著改善了HbA1c和一系列临床情况，低血糖可以忽略不计。
结论：与传统的预混胰岛素方案和基础-餐时方案不同，IDegAsp提供了一种不太复杂、更符合生理、安全和
有效的血糖控制方案。
在1型糖尿病的女性中比较妊娠期间门冬胰岛素与其他餐时胰岛素的安全性和有效性：EVOLVE研
究的事后分析(221-OR)
目的：这是一项真实世界研究——EVOLVE研究的事后分析，研究了门冬胰岛素（IAsp）与其他餐时胰岛素
在1型糖尿病的妊娠女性中的安全性和有效性。
方法：在前瞻性队列中，通过使用倾向评分匹配校正潜在混杂因素后估计风险差异，从而评估入组时和妊娠
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
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期间接受餐时胰岛素的女性的母体、妊娠和婴儿结局。
结果：图2列出了妊娠早期胰岛素治疗以及母体、妊娠和婴儿结局。共有1,434例女性在入组时接受IAsp治疗，
406例接受其他餐时胰岛素治疗。与其他餐时胰岛素相比，在孕晚期观察到IAsp治疗的平均A1c值显著降低
（校正后的差异为-0.16% [95% CI -0.28；-0.05]；p = 0.005）。在匹配数据集中，未观察到IAsp与其他餐
时胰岛素在不良母体-胎儿结局（包括母体严重低血糖、流产、早产、子痫前期、大于胎龄儿、严重先天性
畸形和围产期或新生儿死亡）风险方面的显著差异。
结论：与其他餐时胰岛素相比，IAsp与孕晚期A1c显著降低相关，不良妊娠结局风险相似。
HbA1c(%) 8.88±1.96 7.79± 1.43 <0.05; significant
Fasting Blood Sugar (FBS)
(mg/dL) 174.61±65.46 145.83±49.73 <0.05; significant
Post Prandial Blood Sugar
(PPBS)(mg/dL) 203.79±75.19 177.61±59.71 <0.05; significant
Post Lunch Blood Sugar (PLBS)
(mg/dL) 194.14±64.76 176.33±55.95 <0.05; significant
Post Dinner Blood Sugar (PDBS)
(mg/dL) 203.49±66.04 180.20±54.55 <0.05; significant
Low Density Lipoprotein(LDL)
(mg/dL) 91.77士39.37 77.62±37.28 <0.05; significant
High Density Lipoprotein(HDL)
(mg/dL) 47.40±11.91 50.63±14.06 <0.05; significant
Thyroid Stimulating Hormone
(TSH)(mU/L) 3.12±5.09 3.40±9.85 <0.05: significant
BMI (kg/m') 26.85+3.80 26.78+3.96 Not significant
Body weight(kg) 74.02士12.47 73.67±12.76 Not significant
TG(mg/dL) 152.81±101.56 151.22±95.26 Not significant
Parameters Baseline Post treatment P-value
Wilcoxon Signed Rank test
图1 试验中患者临床指标获的改善情况
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
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图2 母体、妊娠和婴儿结局
†德谷胰岛素、NPH胰岛素或未知。‡经过倾向性评分匹配。95% CI是通过Newcombe方法使用倾向性评分匹配分析构建的。
通过相关二项式比例的McNemar检验来检验餐时胰岛素治疗组之间的差异。用于倾向性评分匹配的潜在混杂因素是基础胰岛
素、国家、糖尿病病程、至少一种糖尿病并发症的病史、孕前和孕早期服用的叶酸、早产史、严重畸形史、既往妊娠次数（0
，1+）和教育水平。
IAsp，门冬胰岛素；NPH，中性鱼精蛋白锌胰岛素；SD，标准差；SE，标准误。
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司美格鲁肽周制剂FLOW肾脏结局试验中受试者的基线特征(747-P)
目的：慢性肾脏病（CKD）是2型糖尿病（T2D）的常见并发症，可增加肾衰和心血管（CV）疾病的风险。
CV结局试验的数据表明，胰高血糖素样肽-1受体激动剂具有肾脏保护作用。FLOW试验（NCT03819153）
将在T2D和CKD受试者中评价司美格鲁肽周制剂的肾脏结局。
方法：FLOW是一项正在进行的随机、双盲、多国家、3b期试验。将患有T2D、25 mL/min/1.73 m2≤估计
肾小球滤过率（eGFR）≤75 mL/min/1.73 m2、100mg/g＜尿白蛋白/肌酐比值＜5,000 mg/g的受试者
（N = 3,535）以1:1的比例分配至司美格鲁肽周制剂1.0 mg组或安慰剂组（在标准治疗基础上）。主要终点
是至首次发生肾衰（通过持续性eGFR＜15 mL/min/1.73 m2或开始慢性透析或肾移植来评估）的时间；与
基线相比，eGFR持续降低≥50%；肾脏或CV死亡。
结果：基线时，68.6%的受试者HbA1c＞7.0%，糖尿病并发症常见，15.5%正在使用钠-葡萄糖协同转运蛋
白-2抑制剂（图1）。大多数受试者（68.2%）的CKD进展风险极高（改善全球肾脏病预后分类标准）。入
组FLOW的受试者有显著的糖尿病负担和CKD进展风险。FLOW将评估该人群接受司美格鲁肽周制剂治疗后
的肾脏结局。
开始司美格鲁肽周制剂治疗的T2D患者的真实世界A1C变化和处方提供者类型(128-LB)
目的：对基线时A1c≥9%和A1c＜9%的T2D患者，描述其开始司美格鲁肽周制剂治疗后的A1c变化和特征。
方法：回顾性分析自2017年1月1日至2020年12月31日期间使用商业保险和联邦医疗保险优势计划中D部分
保险入选者（年龄18岁以上）的医疗和药房理赔数据。患者有≥1次司美格鲁肽周制剂理赔（首次理赔=检索
日期）、≥1次T2D诊断，持续入组时间为检索日期前12个月（包含检索日期，即基线）和检索日期后12个
月（随访），排除妊娠者。结果按患者末次基线A1c值≥9%或＜9%分层。
结果：开始司美格鲁肽周制剂治疗且有≥1次基线A1c值的患者（n=7,653），平均年龄为59岁，51.4%为女
性，62.5%有商业保险。在具有基线和随访A1c值的患者（n=6,042）中，平均A1c变化为-0.8%（1.6）。在连
续司美格鲁肽周制剂治疗≥90天且治疗90天后至少有1个A1c值的患者子集（n = 3,456）中，A1c≥9%组的
A1c平均降低-2.5%。虽然许多受试者检索到的理赔由初级保健医生和内科医生处方（共46.1%），但A1c＜
9%的患者由内分泌医生处方司美格鲁肽周制剂的百分比更高（28.5% vs. 25.5%；p=0.008）。
GLP-1最新研究进展
会议前沿信息
【2022 ADA Abstracts】
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253
FLow trial population
N =3.535
Age, years (SD) 66.6 (9.0)
Sex, male, n (%) 2,465(69.7)
HbA1c,%(SD) 7.8 (1.3)
HbA1c categories,n(%)
HbA:c proportion ≤7.0% 1,107 (31.3)
HbA:cproportion >7.0-≤8.0% 1093(30.9)
HbA:cproportion >8.0-≤9.0% 770(21.8)
HbA:cproportion >9.0% 562(15.9)
T2D duration, years (SD) 17.4 (9.3)
Diabetic neuropathy,n(%)* 1,519(43.0)
Diabetic retinopathy in at least one eye,n(%) 1,578 (44.6)
Mild non-proliferative 1,006 (28.5)
Moderate-severe non-proliferative 455(12.9)
Proliferative 202 (5.7)
Diabetic macular edema in at least one eye,n(%) 241(6.8)
eGFR,mL/min/1.73m2(SD) 47.0(15.1)
UACR,mg/g, median (min.-max.) 567(1-11,852)
Oral antidiabetic drugs at baseline, n (%)
Metformin 1,820 (51.5)
Sulphonylurea 875(24.8)
DPP-4i 898(25.4)
SGLT-2i 548(15.5)
Thiazolidinedione 147(4.2)
Alpha glucosidase inhibitors 109(3.1)
Insulin at baseline, n(%) 2,165(61.2)
Long-acting 1,612(45.6)
Short-acting 1,287(36.4)
Premixed 224 (6.3)
CKD progression risk(KDIGO criteria),n(%)
Very high risk 2,414(68.2%)
*基于病史。†基于基线时的眼部检查。
数据是平均值，另有说明除外。
CKD，慢性肾脏病；CV，变异系数；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；eGFR，估计肾小球滤过率；KDIGO，改善全球肾脏病预
后分类标准；n，受试者数量；SD，标准差；SGLT-2i，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂；T2D，2型糖尿病；UACR，尿白蛋
白/肌酐比值。
图1 FLOW试验中的基线糖尿病状态和患者特征
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
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结论：结果表明，司美格鲁肽周制剂在真实世界中是一种有效的T2D治疗药物，尤其是在治疗开始前A1c≥9%
的患者中。此外，本研究中的T2D患者更常由初级保健医生（与内分泌医生相比）处方司美格鲁肽周制剂。
司美格鲁肽片剂的胰岛素助减效应：一项PIONEER 8分析(721-P)
目的：PIONEER 8（NCT03021187）试验证明，在胰岛素治疗血糖控制不佳的T2D患者中，司美格鲁肽片
剂相较于安慰剂具有显著的降糖疗效。此外，与安慰剂组相比，分配至司美格鲁肽片剂（每日7 mg或14 mg）
组的受试者在治疗结束时（第52周）的每日胰岛素总剂量较基线降低更明显，表明司美格鲁肽片剂具有胰岛
素助减效应。这项PIONEER 8事后分析旨在描述在胰岛素治疗中添加GLP-1RA的转变，并量化添加司美格鲁
肽片剂后观察到的胰岛素总剂量降低的程度。
方法：在随机化至最长第8周期间，建议将每日胰岛素总剂量降低20%。在第8周至第26周期间，可调整每
日胰岛素总剂量但不能超过随机化之前的剂量，在第26周至第52周期间，可根据研究者的判断自由调整
剂量。
结果：第26周时，与安慰剂组相比，司美格鲁肽片剂的所有剂量组均有更大比例的患者能够维持更大幅度胰
岛素剂量的降低（图2）。第26周和第52周时，司美格鲁肽片剂3、7和14 mg组达到胰岛素剂量降低≥20%
的患者比例均高于安慰剂组（治疗策略估计目标：第26周分别为27.5%、28.9%、31.2% vs. 12.4%，第52
周分为别19.5%、25.0%、32.0% vs 5.7%；P值均 < 0.001）。
结论：T2D患者加用司美格鲁肽片剂可显著降低胰岛素用药剂量，或许可以从中获益（例如，降低低血糖和
体重增加的风险）。（注：司美格鲁肽片剂尚未在中国上市。）
图2：实现第26周总胰岛素剂量较基线减少的患者比例
数据来自试验观察期，基于治疗策略估计目标。日总胰岛素剂量增加的受试者在所绘制的范围外，但仍然被纳入经验分布函
数的计算中。
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
-100 -80 -60 -40 -20 0
Oral semaglutide 3 mg Oral semaglutide 7 mg
Oral semaglutide 14 mg Placebo
Total daily insulin dose (U) - percentage change from baseline
Cumulative frequency(%)
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
255
开始司美格鲁肽片治疗的T2D患者的真实世界A1C变化和处方提供者类型(127-LB)
目的：对基线时A1c≥9%和A1c＜9%的T2DM患者，描述其开始司美格鲁肽片治疗后A1c变化和特征。
方法：回顾性分析2018年11月1日-2020年12月31日期间的参加商业保险和联邦医疗保险优势计划中D部分
保险入选者（年龄18岁以上）的医疗和药房理赔数据。患者有≥1次司美格鲁肽片理赔记录（首次理赔=检索
日期）、≥1次T2D诊断，连续入组时间为检索日期前12个月（包含检索日期，即基线）及检索日期后6个月
（随访），排除妊娠女性。按患者末次基线A1c水平（＜9%或≥9%）对结果进行分层。
结果：开始司美格鲁肽片治疗且具有≥1次基线A1c值的患者（n = 994），平均年龄为59岁，50.4%为男性，
63.1%有商业保险。在具有基线和随访A1c值的患者（n = 652）中，平均A1c变化为-0.8%（1.49）。在连
续使用司美格鲁肽片治疗≥90天和治疗≥90天后有A1c值≥1次的患者子集（n = 200）中，A1c≥9%组的平
均A1c变化为-2.7%（2.1）。虽然检索到的一半治疗处方是由初级保健医生和内科医生提供的（总体的
50.6%），但A1c＜9%的患者中由内分泌科医生处方司美格鲁肽片的百分比更高（24.4% vs. 16.1%；p =
0.006）。
结论：结果表明，司美格鲁肽片在真实世界中是一种有效的T2D治疗药物，尤其是在治疗开始前A1c值≥9%
的患者中。该人群中的T2D患者更常由初级保健医生（相比于内分泌科医生）处方司美格鲁肽片。（注：司
美格鲁肽片剂尚未在中国上市。）
SGLT2i和GLP-1RA在有心血管和肾脏适应症的T2D患者中的适用性和应用情况(172-OR)
目的：SGLT2i和GLP-1RA可改善有心脏或肾脏疾病高风险的T2D患者的心血管（CV）和肾脏结局；然而，
尽管指南建议使用，临床上两种药物的处方率仍较低。我们旨在评估SGLT2i和GLP-1RA在大型卫生系统（
HS）中的适用性和应用情况。
方法：通过查询美国东北部一家四级HS的电子健康记录（EHR），根据合并症和10年动脉粥样硬化CV疾病
（ASCVD）风险评分，选择伴有CV、肾脏疾病或CV高风险的T2D患者。对SGLT2i和/或GLP-1RA治疗患者
的人口统计学、用药情况、合并症、适应症和禁忌症进行评估。
结果：接受二甲双胍治疗的T2D患者共122,537例：其中55%为男性，8%为黑种人，13%为非英语母语
人群。在有SGLT2i治疗指征的患者中，12%已接受SGLT2i处方。在有GLP-1RA治疗指征的患者中，有17%
已接受GLP1-RA处方。在有SGLT2i或GLP-1RA治疗指征，但尚未接受上述任何一种药物治疗的患者中，
41%存在10年ASCVD风险＞10%，56%患有ASCVD，29%患有慢性肾脏病（CKD），18%患有心力衰竭。
（图3）
结论：尽管上述新型药物治疗已证实存在获益，为了进一步改善患者结局，医务人员、患者和健康系统仍需
共同克服药物应用和普及过程中的障碍。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
256
图3 具有应用SGLT2i/GLP-1RA指证患者的合并疾病与用药情况
Indication for SGLT2i/GLP1-RA and on metformin(n=70,853)
ASCVD
n=23,234
CKD
n=2,390
High ASCVD Risk
n=28,824
CHF
n=1,122
25%
23%
24%
21%
n=4,518
n=3,835
n=297
n=292
n=919
28%
31%
30%
30% 30%
21%
38%
n=1,982
n=3,170
Patlents prescrlbed therapy for SGLT2I/GLP1.RA
探讨利拉鲁肽对不同人种/种族亚组中心血管（CV）结局影响的目标最大似然估计（Targeted
Maximum Likelihood Estimation, TMLE）：LEADER研究事后分析(737-P)
目的：在2型糖尿病CV结局试验中，CV疾病高风险的重要的人种/种族亚组代表性不足，减少了结论的力度。
在获得相应数据之前，TMLE能更好的评估治疗效果以支持临床决策的制定，因此可能比传统的统计分析更
有效。
方法：TMLE通过对数据分布做出最小的假设，优先将数据中最显著的部分与统计估计量拟合，从而得出更
精确和更小偏倚的估计值。本文采用TMLE+超级学习器（super learner）的方法评估LEADER研究中不同人
种/种族亚组中利拉鲁肽与安慰剂相比的4年主要不良CV事件的相对累积风险（RR），并与原始Cox回归风
险比（HR）和未校正的Kaplan-Meier RR进行比较。尽管RR和HR是不同的估计值，但对于罕见事件和比例
风险来说，两者在数值上是接近的。
结果：尽管原始HR在任何人种/种族亚组中均不显著，但除“黑种人”亚组之外，TMLE在所有亚组中均发
现了有统计学意义的治疗作用（图4）。在“黑种人”亚组中检测完整人群RR的统计学把握度为0.13（而在
“白种人”亚组中为0.70）。这些数据为利拉鲁肽相较安慰剂在不同人种/种族亚组中的CV结局存在获益提
供了证据支持。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
257
图4 通过TMLE+super learner、Cox回归和Kaplan-Meier分析评估LEADER的人种/种族亚组中利拉鲁肽对比安慰
剂的MACE风险
*与安慰剂相比，利拉鲁肽的风险统计学显著性降低。†报告为在随机化至随访之间发生首起MACE的受试者比例。人种和种
族数据是自我报告的。Cox回归和Kaplan-Meier分析未经调整，仅考虑治疗分配。TMLE使用59个预处理协变量和基于亚组大
小的灵活协变量筛选。使用最小化交叉验证对数损失的候选模型的凸组合作为TMLE的初始估计。CI，置信区间；HR，风险
比；MACE，主要不良心血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡）；RR，风险比；TMLE，目标最大似然
估计。
Number of
HR or RR [95% Cl]
subjects
n
events
E(%*)
Primary analysis fortotal population
0.87 [0.78;0.97] *
0.88 [0.79;0.97] *
0.87 [0.79;0.95] *
0.90 [0.80;1.02
0.91 [0.81;1.02]
0.90 [0.81;0.99] *
0.87 [0.59;1.27]
0.87 [0.55:1.19]
0.88 [0.59;1.17]
0.70 [0.46;1.04]
0.72 [0.44:1.00]
0.69 [0.46:0.93] *
0.61 [0.37;1.00]
0.62 [0.33;0.91] *
0.67 [0.40;0.94] *
0.74 [0.54;1.02]
0.79 [0.55;1.02]
0.79 [0.58;0.99] *
0.89 [0.79;1.00]
0.89 [0.79;0.99] *
0.88 [0.79;0.97] *
9,340 1,302 (13.9%)
Race subgroups
White
Black
Asian
Other
Ethnicity subgroups
Hispanic
Non-Hispanic 8,206 1,148(14.0%)
1,134 154(13.6%)
389 63(16.2%)
936 96(10.3%)
777 106(13.6%)
7,238 1,037(14.3%)
Favors liraglutide
0.2 1.0 2.0
Favors placebo
Original LEADER(Cox regression)(HR) Kaplan-Meier(RR) TMLE+superlearner(RR)
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
258
Claude Bernard大奖是 EASD 颁发的最高奖项，旨在奖励那些在糖尿病及相关代谢疾病领域有突出贡献的学
者。2022年第54届EASD Claude Bernard大奖颁给了来自德国的Ruhr-University Bochum的Michael A.
Nauck教授，旨在表彰他四十年来在肠促胰素研究领域所作出的科研贡献。此前，同样在肠促胰素研究领域
获得该奖项的，是来自丹麦的Jens J. Holst教授（2005年获奖）与来自加拿大的Daniel J. Drucker教授（
2012年获奖）。
欧洲中部夏令时间（CEST）9月20日上午9时至9时45分，Michael A. Nauck教授就其学术成果进行了“肠
促胰素理念在未来”主题演讲。
第54届Claude Bernard大奖：
肠促胰素理念在未来
会议前沿信息
【2022 EASD】
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
259
Claud Bernard Lecture 1978
图1
Katholisches Klinikum Bochum
Review Articles
The Incretin Concept Today*
W.Creutzfeldt
Division ofGastroenterologyandMetabolism, Department of Medicine, University of Göttingen, FRG
Diabetologia 16，75-85(1979)
* Claude Bernard Lecture of the European Association for the
Study of Diabetes 1978
首先，Michael A. Nauck教授回顾了他的导师——Werner Creutzfeldt教授于1978年在EASD 大会上进行
的 “肠促胰素理念在当下”主题报告（获当年Claude Bernard大奖，如图1），提出了肠促胰素的概念、葡
萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）是肠促胰素代表，但同时也点出当GIP去除后，肠道依然具有胰高糖素样促
胰岛素免疫反应。接着，Michael A. Nauck教授就GIP和胰高糖素样肽-1（GLP-1）这两种肠促胰素对血糖
调节效应的经典研究进行了简要回顾：在健康受试者中，口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖所引起的肠促胰素效
应有显著差异；而在2型糖尿病（T2DM）患者中，肠促胰素效应明显减弱甚至消失（如图2）。鉴于GLP-1
及GIP的促胰岛素分泌效应，进一步提出两者在T2DM中的治疗潜能。
10
8
6
4
2
0 0 60
Glucose inlusion
[mg·kg-1min-1]
Glucose inlusion
[mg·kg-1min-1]
120 180
10
8
6
4
2
0 0 60 120 180
Healthy
Subjects
Patients
with Type 2
Diabetes
20
15
10
5
0
0 60 120 180
0
50
100
150
200
250
300
350
Glucose[mmol/l]
[mg/dl]
Oral glucose(50 g)
l.v. glucose (variable)
20
15
10
5
0
0 60 120 180
0
50
100
150
200
250
300
350
Glucose[mmol/l]
[mg/dl]
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
260
80
*
*
* * *
* * * *
* * * * * * *
70
60
50
40
30
20
10
0
0 60 120 180
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Insulin[mU/l]
[pmol/l]
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
0 60 120 180
9
8
6
7
5
4
3
2
1
0
C-peptide[nmol/l]
Time[min]
[ng/ml]
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 60 120 180
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Insulin[mU/l]
[pmol/l]
* * *
Oral glucose(50 g)
l.v. glucose (variable)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
0 60 120 180
9
8
6
7
5
4
3
2
1
0
C-peptide[nmol/l]
Time[min]
[ng/ml]
图2
图3
Impact of Findings
Regarding
Insulinotropic GIP
and GLP-1
Activities in Type 2
Diabetes
Publicatilns per year
90
80
70
60
50
40
30
25
20
15
10
5
0
0 5
1974 1979 1984 1989 1994
10 15 20
1984 1989 1994 1999 2004
Years after first publication
Years after first publication on GIP
Years after first publication on GIP-1
GLP-1
1993: GLP-1
works in T2DM
1987：GLP with no
effect in T2DM
GLP
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
261
接下来的研究过程中发现，在健康受试者中GIP的促胰岛素分泌效应并未在T2DM患者中得到相似的结果。
相对的，GLP-1无论在健康受试者还是在T2DM患者中都发挥了良好的促胰岛素分泌效应。也正是因此，关
于GLP-1的研究如火如荼地展开，而关于GIP的研究则遇到了瓶颈（如图3）。
伴随着GLP-1相关研究不断进展，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的研发应运而生（图4）。艾塞那肽是第1
个上市的GLP-1RA，以exendin-4为有效成分，但exendin-4来源于希拉毒蜥，与天然GLP-1同源性并不高。
之后，与人源性GLP-1高度同源的利拉鲁肽、司美格鲁肽相继上市，它们都是在人GLP-1基础上添加脂肪酸
侧链增加与白蛋白的结合力，同时司美格鲁肽还替换了第8位氨基酸以减少二肽基肽酶IV（DPP4）降解，进
一步延长半衰期。而阿必鲁肽和度拉糖肽分别由2个修饰后的人源性GLP-1分子组成，通过增加分子量以降
低肾脏清除率。其中，度拉糖肽又与IgG4抗体的Fc段融合形成了更大的分子。
多种GLP-1RA类药物表现出良好的降糖、减重、抑制食欲的效果，兼具良好的安全性。此外，在T2DM患者
的心血管结局试验的荟萃分析中，GLP-1RA表现出显著的心血管获益（包括MACE、心肌梗死、卒中、心血
管死亡、全因死亡、因心衰住院、肾脏相关结局）（如图5）。这类药物为T2DM患者的综合管理提供了全
新的选择。
除了在糖尿病领域的广泛应用，GLP-1RA也在超重/肥胖、非酒精性脂肪肝（NASH）的治疗领域中研发拓
展。
STEP 3研究是司美格鲁肽（2.4mg，每周一次皮下注射）用于超重和肥胖成人患者的3期系列临床研究之一。
图4
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
262
Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials
(GLP-1 Rs, SGLT-2 ls, Basal Insulin [glargine])
该研究针对年龄≥18周岁，体重指数（BMI）≥30kg/m2或≥27 kg/m2且伴有≥1个体重相关合并症的非糖
尿病患者，是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，主要研究终点是观察体重下降的百分比和体重下
降≥5%的人群比例，所有患者在研究过程中同时强化生活方式干预（运动和能量摄入限制）。结果证实：与
安慰剂相比，司美格鲁肽可显著降低体重，其中超过50%的超重/肥胖者体重降低≥15%。同时，Michael A.
Nauck教授还强调利拉鲁肽（3mg，每日一次皮下注射）可延缓79%的肥胖合并糖尿病前期患者进展为
T2DM，与安慰剂相比，超过4倍的患者可回归至正常血糖水平（在治疗期间）（如图6）。
图5
图6
*: Without ELIXA (lixisenatide)results
†: Significantly different from GLP-1 RAs (95% Cls do not overlap)
‡: Qualitatively different from GLP-1 RAs
GLP-1 Receptor Agonists* SGLT-2 inhibitors Insulin glargine
MACE
Myocardial infarction
Stroker
Carcovascular mortalty
All-cause mortaityt
Hospitalization for heart falure
Kidney-reisted outcome
MACE
components
Hazardratio(+95%confidence interval)
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
Hazard rato(±95% condence interval) Hazard rato(±95% condence interval)
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
‡
‡
†
0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2
Obese subjects with prediabetes, liraglutide3 mg/day:
• 79 % less progression to
T2DM
• 4-fold higher return to
normoglycaemia(on
treatment)
0
-4
△
-8
-12
Body weight. %chang from baseline
-16
-20
100
80
60
40
20
0
≥5 ≥10 ≥15 ≥20 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68
Flgure 2. Body WeightRelated Efficacy End Points
A Change from baseline by week in body weight B Weight loss at week 68
-11%
Time since randomization. wk
Semeglutioe, 2.4 mg
placebo
placebo
No.of morticingnts
Semaglutide, 2.4 mg
Placebo
407 398 396 385 389 385 370 380 363 373 364 364 356 367 343 365 346 373
204 200 197 190 194 194 185 189 180 189 180 184 172 183 170 180 166 189
A. The observed mean percentage change in body weight over time for participants inthefullanalysis set for the in-trial
period (from randomization to last contact with the tral site. regardless of treatment discontinuation or rescue
intervention).Error bars represent 95% CIs of the mean. B. The observed proportionsof participants attaining at least 5%
(co-primary end point).10%15%, and 20% reductions in baseline body weight by week 68 in the full
analysis set. The proportions shown are cumulative, such that the 88.6% of semaglutide-treated participants
who lost more than 5% of baseline body weight indudes the 75.3% of participants who lost more than0%.
and so on. SeeeFigure4in Supplement 1for corresponding on-treatment data (during treatment with the
trial product [anv dose oftrial medication administered within the previous 2 weeks]).
Semeglutioe, 2.4 mg
Achlevement of categorical weight loss, %
Partk ipants. %
Semaglutide 2.4 mg per Week s.c. for Overweight/ Obesity
(STEP 3)
注：目前司美格鲁肽2.4mg和利拉鲁肽3.0mg的减肥适应症均未在国内上市。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
263
A Resolution of NASH with No Worsening of Liver Fibrosis(primary end point)
图7
最后，Michael A. Nauck教授再次提及并重新评估近年来GIP和GIP激动剂的研发情况，并就其提出了一些
开放性问题：①外源性GIP抑制下丘脑摄食中枢的作用并未在人类受试者中得到确认，是否有待进一步验
证？②GIP的降血糖作用是否通过GLP-1RA介导？③在T2DM患者中，选择性GIP受体激动剂提高人类胰岛
素敏感性的效果是否不如动物试验中的表现？④T2DM患者中，GLP-1RA抑制胰高糖素分泌的作用会被GIP
削弱。
关于肠促胰素的科学研究仍在途中，其新理念还看明朝！
GLP-1RA在NASH领域也具有良好的表现。在司美格鲁肽拓展NASH治疗领域的2期临床研究中，纳入年龄≥
18周岁，NAFLD活性评分≥4分，NASH纤维化分期为1-3期，BMI≥25kg/m2，HbA1c≤10%的患者，是一
项持续72周、随机、安慰剂对照试验，主要终点为NASH组织学症状缓解，同时不加剧肝脏纤维化，研究
结果表明，所有剂量的司美格鲁肽（0.1mg、0.2mg、0.4mg）与安慰剂相比，都显著提高NASH症状缓解
的患者比例。其中，接受最高剂量司美格鲁肽(0.4mg)治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到缓解
（如图7）。
Semaglutide in Non
Alcoholic Steatohepatitis
Resolution of NASH with No
Worsening of Liver Fibrosis(primary end point)
Figure1. Primary End Point.
PaneAshowstheobservedpercentages ofpatients withstageF2orF3fibrosis in whom resolution of nonalcoholic steatohepatitis(NASH) was achieved by week72with no worseningofiverfbrosis(with
worsening defined as an increase ofone stage or more). Reso lution was defined bytheNASHClinicaResearch Networkasno more than mild residual inflammatory cells score ofo or ll and no
hepatocyte ballooning [score ofop)
Odds ratio, 3.36 (95% C1.1.29-8.86)
Odds ratio.2.71(95% C1.1.06-7.56)
100
90
80
70
60
50
Percentage of Patients
40
30
20
10
0
Odds ratio,6.87
(95% C1,2.60-17.63) P<0.001
Semaglutide,
0.1 mg
(N=57)
Semaglutide,
0.2mg
(N-59)
Semaglutide,
0.4 mg
(N-56)
Placebo
(N-58)
40
36
17
59
significant
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
264
第37届Camillo Golgi大奖：
糖尿病患者胃排空——擘两分星，笃行致远
会议前沿信息
【2022 EASD】
1906年，Camillo Golgi凭借在神经系统和肾脏生理学方面的研究成果获得诺贝尔奖。为了纪念这位伟大的
科学家，EASD设立了以其名字命名的奖项，用于表彰那些在糖尿病并发症的组织病理学、发病机制、预防和
治疗领域做出杰出贡献的学者。本届Camillo Golgi大奖授予了来自澳大利亚阿德莱德大学的Michael Horowitz
教授，Horowitz教授是澳洲阿德莱德医院内分泌代谢科主任，也是澳大利亚健康与医学学院的首任院士。
Horowitz教授致力于糖尿病病理生理学和激素功能的研究，尤其是在胃排空与糖尿病、食欲调节和危重疾病
的关系。Horowitz教授发表了754篇同行评议论文，42篇专著并出版2本书籍。Horowitz教授与今年的
Claude Bernard奖项得主Michael A Nauck教授合作密切，共同发表多篇论文。
欧洲中部夏令时间（CEST）9月20日下午16时至17时，Horowitz教授发表了题为“糖尿病患者胃排空——
擘两分星，笃行致远”的获奖演讲。演讲的学术内容涵盖胃排空的生理过程和评估、糖尿病患者胃排空功能
障碍的流行病学、胃排空与上消化道症状、血糖与胃排空的相互影响、糖尿病性胃轻瘫相关消化道症状的管
理、借助延缓胃排空降低血糖的饮食和药物，以及胃排空对餐后血压的影响等。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
265
1. 胃排空的生理过程及评估
近端和远端胃、幽门和上段小肠的收缩活动，将食物变成食糜并推向十二指肠的过程即为胃排空。营养物质
在肠道吸收后可通过多种机制反馈调节胃排空。其中，Cajal间质细胞作为胃的起搏细胞在胃肠运动中起核心
作用，而食物的形态和成分也影响胃的排空速度。
胃排空的评估方法包括胃排空闪烁显像（Scintigraphy）、稳定同位素呼气试验（Stable isotope breath
test）、超声、智能胶囊（Smart Pill, Medtronic）、SPECT、MRI、扑热息痛的吸收动力学、放射性检查
（钡/放射性对比剂）以及胃管抽吸等。胃排空闪烁显像是指摄入含短半衰期的放射性同位素固体食物后，应用
核素显像技术测量胃排空，是目前评估胃排空的“金标准”。一项使用闪烁显像评估健康受试者（n = 123）的
多中心研究显示，在进食后10分钟、120分钟、240分钟时胃内容物百分比中位数分别是：69%，24%和
1.2%。在进食4小时后胃内容物含量仍超过10%，即提示胃排空延迟1。尽管同位素呼气试验不能直接反应胃
排空，但操作简便、便宜且无放射性，是可接受的评估胃排空替代方案。
2. 糖尿病患者胃排空功能障碍的流行病学
糖尿病患者胃排空障碍的真实发病率还属未知，而可以明确的是，糖尿病是导致胃排空障碍的首要因素。在
病程较长的T1DM和T2DM患者中，胃排空延迟的发生比例占30-50%。2015年发表的DCCT-EDIC（Diabetes Control and Complications-Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications）研究表
明，在T1DM患者中胃排空延迟者占47%。而另一项研究显示，在血糖控制良好的T2DM患者中，大部分患
者胃排空速度正常，部分患者胃排空速度加快。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
266
3. 上消化道症状与胃排空
糖尿病患者上消化道症状发生率高，并严重影响患者的生活质量。合并上消化道症状的T2DM患者相比于无
消化道症状的患者，焦虑和抑郁评分显著升高。在T1DM和T2DM患者中发现，上消化道症状和胃排空延迟
仅存在微弱的相关关系。Horowitz教授认为，胃排空延迟应被看作是胃肠道功能障碍的标志，而并非导致上
消化道症状的直接原因。
4. 胃排空障碍的病理机制——血糖对胃排空的影响
神经元、Cajal细胞、平滑肌及免疫细胞都参与胃排空的调控。胃轻瘫的发病机制在个体间存在异质性2。血
糖是否对胃排空是否具有影响呢？血糖钳夹试验发现在T1DM患者中，急性高血糖（15mmol/L）时胃排空
延迟。同样是在T1DM患者中，急性的低血糖（2.6mmol/L）可加速胃排空。在自然状态下血糖波动对于胃
排空的影响还有待阐明。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
267
5. 胃排空对血糖的影响
在健康人群和糖尿病患者中，胃排空越快者餐后血糖越高。研究显示胃排空作用对含碳水饮食后的血糖变异
率贡献了30-40%。有趣的是，这一现象具有时间依赖性，在2小时后，健康人群胃排空速度与血糖升高幅度
呈现负相关，而在T2DM患者中仍表现为胃排空速度与血糖升高幅度呈正相关。当T2DM患者合并胃排空延
迟时，其餐后血糖的升高幅度下降。同时，胃排空能够影响糖尿病患者餐后胰岛素的给药时间和需要量。
6. 糖尿病性胃轻瘫相关上消化道症状的管理
应对糖尿病性胃轻瘫相关的消化道症状，可尝试如下方法：①排除药物因素的影响；②优化血糖管理；③调
整饮食；④营养不良患者考虑空肠管治疗；⑤胃动力药（胃复安、多潘立酮、红霉素）；⑥针对特定症状的
药物（止吐药、抗抑郁药）；⑦胃电刺激；⑧其他：幽门成形术、肉毒素注射、胰腺移植。（注：红霉素在
中国无治疗胃排空障碍适应症）
创新药物：①饥饿素受体激动剂（relamorelin）；②胃动素受体激动剂（阿奇霉素、米坦西那、camicinal
）；③5羟色胺4受体拮抗剂（普鲁卡必利、velusetrag、莫沙必利）；④蕈毒碱M1/M2拮抗剂（acotiamide）。（注：除莫沙必利外其余药物在中国未上市或无治疗胃排空障碍适应症）
7. 借助延缓胃排空降低血糖的饮食方法和药物
饮食方面，蛋白质预负荷（Protein “preload”）指的是在餐前进食少量的蛋白质，被人体吸收后可促进胃
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
268
肠激素释放，通过反馈作用抑制胃排空，进而降低餐后血糖。Horowitz教授团队研究表明，蛋白质预负荷可
延缓T2DM患者的胃排空，降低患者的血糖，增加血浆中胰岛素的量。
药物方面，短效及长效的GLP-1RA都可延缓胃排空，并降低餐后血糖。
8. 胃排空对餐后血压的影响
进食后血压降低大于20bp与晕厥、卒中及心绞痛相关，是死亡的独立危险因素。进食后血压降低在健康老
年人中发病率接近15%，而在T2DM患者中高达25-40%。研究表明胃排空越快，餐后血压降幅越大，二者
呈现正相关关系。短效的GLP-1RA治疗可有助于减少餐后血压降低。
9. 总结
● 胃排空参与T1DM和T2DM的病理过程并影响血糖调控，
● 无论是健康人群还是糖尿病患者，胃排空的个体间差异都很大，食物的形态和成分也影响胃的排空速度。
● 在病程较长的T1DM和T2DM患者中，胃排空延迟的发生比例占30-50%。在血糖控制良好的T2DM患
者中，大部分患者胃排空速度正常，部分患者胃排空速度加快。
● 胃排空延迟并非是上消化道症状的直接原因，过去长期的探索胃动力的增强显得过于简单并且也不成功。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
269
● 胃动力/神经功能障碍参与糖尿病性胃轻瘫的发病，但具体的病理机制复杂多样。
● 胃排空是影响餐后血糖的关键因素。
● 短效及长效的GLP-1RA都可延缓胃排空，并降低餐后血糖。
● 在未来新型降低餐后血糖的药物临床研究中，应准确监测其对胃排空的影响。
在学术内容结束后，Horowitz教授向其团队及家人致谢，最后以《爱丽丝梦游仙境》中的一段小姑娘和
猫的对话结束，含蓄表达了 “擘两分星、笃行致远”的深意，激励自己及听众在自己的领域砥砺前行，必
有所获。
参考文献
1. Am J Gastroenterol. 2000 Jun;95(6):1456-62.
2. Nat Rev Endocrinol. 2015 Feb;11(2):112-28.
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
270
第57届Minkowski奖：
脑胰岛素抵抗对全身代谢和体脂分布的影响
会议前沿信息
【2022 EASD】
1889年，Oskar Minkowski教授成功摘除狗的胰腺并发现摘除胰腺后可引起糖尿病。1966年，EASD为了纪
念这位科学家，设立了以其名字命名的Minkowski奖，旨在表彰45岁以下对糖尿病研究做出杰出贡献的学者。
本届Minkowski奖获得者是来自德国的Martin Heni教授，他是德国乌尔姆大学正教授，乌尔姆大学医院内
分泌与糖尿病科主任。他专注于研究T2DM和肥胖症的发病机制、临床进程和优化治疗，聚焦于大脑与人体
各组织器官间的代谢沟通。作为一名临床科学家，他非常重视基础研究与临床研究的相互融合和双向转化。
欧洲中部时间9月22日16:15 - 17:00，Heni教授为我们带来了题为“The insulin resistance brain: impact
on whole-body metabolism and body fat distribution”的精彩演讲。演讲内容涵盖脑内胰岛素的作用、
脑胰岛素抵抗对代谢和认知的影响、脑胰岛素抵抗的发生和治疗等。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
271
Brain insulin action in humans
脑内胰岛素的作用
胰岛素受体分布于动物和人体的多个组织器官中，包括大脑，然而最初脑内胰岛素受体的功能并不清楚。
2000年，一项研究报道，脑胰岛素受体特异性敲除的小鼠出现进食增多、肥胖、血脂异常等T2DM表型，胰
岛素在大脑中的作用开始引起人们的兴趣。
脑磁图（magnetoencephalography, MEG）是一种可以通过脑电波反应无创性测量人类大脑活动的技术，
将其与高胰岛素-正葡萄糖钳夹相结合，当对正常体重受试者外源性输注胰岛素时，他们的大脑活动出现变
化，这是胰岛素可以调节人类大脑活动的一个重要线索，然而，超重者接受同样胰岛素刺激时，他们的大脑
基本没有反应（图1，1st step/2nd step分别用0.25/1.0mU*kg-1*min-1速度输注胰岛素)，提示超重和肥胖人
群可能存在大脑的胰岛素抵抗。
鼻腔喷雾（a nasal spray）是一种可以使治疗药物快速进入中枢的方法。当使用时，胰岛素快速靶向中枢神
经系统，绕过血脑屏障，因此给药后几分钟就可以测量到脑脊液中胰岛素浓度的增加，且只有少量经鼻使用
的胰岛素会被吸收到循环中，对外周血糖仅有轻微影响，因此胰岛素鼻腔喷雾被广泛用于大脑胰岛素作用的
研究。
功能性核磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI）显示大脑多个区域对胰岛素有反
应，胰岛素经鼻腔给药后，下丘脑活动随之减少。下丘脑是主要参与身体功能稳态控制的深部大脑结构，与
大脑皮层和脑干的不同区域紧密相连。除下丘脑外，大脑的一些高级皮质区域对胰岛素也有反应，包括梭状
回对食物刺激的反应被胰岛素减弱，控制人类行为的前额叶区域活动被胰岛素减弱，处理记忆内容的海马体
反应也有相应变化（图2），提示胰岛素进入中枢后会影响进食、认知等行为。
图1
BRAIN INSULIN RESISTANCE
IN OVERWEIGHT/OBESE
PERSONS
A 30
B
C
Beta activity
(↑T)
Theta activity
(↑T) Plasma activity (pmol/L)
20
10
0
-10
-20
-30
700
600
500
400
300
200
100
0
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
lean
overweight
lean
overweight
overweight *
*
*
*
lean
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272
Insulin-sensitive brain areas in humans
OFC
HOMEOSTASIS
Amygdabs
Hypothalamus Putamen insuha Caudate ACC diPFC
vmPFC
Hippocampus
Ventral teqmental area Nuceus
accumbens
amPFC dmPFC
REWARD
COGNITION
脑胰岛素抵抗对代谢和认知的影响
研究发现，鼻内胰岛素给药较鼻内安慰剂给药对内源性葡萄糖生成的抑制作用显著增强，同时促进葡萄糖消
耗，fMRI显示此过程与下丘脑和纹状体的局部胰岛素作用有关，但此现象仅在正常体重受试者中出现，在超
重的受试者中未能检测到（图3）。同时，性别也会有影响，上述研究在男性中开展，而女性仅在卵泡期观
察到脑胰岛素对周围组织胰岛素敏感性的调节作用。Heni教授特别提到，虽然脑胰岛素作用差异的数值比较
小，但这些小的差异发生在每顿饭后、每天、每周、每月、每年，这些微小变化的积累，从长远来看会带来
显著的临床影响。
图2
Brain insulin suppresses endogenous glucose production
图3
Change in EGP after
nasal spray(%)
0
-10
120
100
80
0
-20
-30
-40
-50
-60
p=0.0015
p=0.05 p=0.6
p=0.1 Lean
Lean
Overweight
Overweight
Insulin Spray
Placebo
Insulin Spray
Placebo
Change in Rd after
nasal spray (%)
Insulin Spray
Placebo
Insulin Spray
Placebo
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
273
此外，鼻内胰岛素给药还可以促进脑胰岛素敏感人群胰腺第二时相胰岛素的分泌，但未在脑胰岛素抵抗人群
中观察到此作用。基于此，Heni教授提出了胰岛素激活的脑源信号调控餐后肝糖输出的模型（图4），进食
会迅速促进胰腺第一时相胰岛素分泌，胰岛素穿过血脑屏障进入大脑作用于下丘脑神经元，向肝脏传递信号
抑制肝糖生成，向胰岛传递信号促进第二时相胰岛素分泌，胰岛素通过门静脉进入肝脏，进一步抑制内源性
葡萄糖生成，减少肝糖输出。脑胰岛素抵抗时，膳食诱导分泌的胰岛素不再激活大脑神经元，因而大脑向肝
脏和胰腺发出的信号受损，第二时相胰岛素分泌得不到充分刺激，门静脉胰岛素浓度不足以抑制内源性葡萄
糖生成，最终导致肝葡萄糖输出增加。
在脑胰岛素抵抗的人群中，增多的肝脏葡萄糖输出进一步影响全身的脂肪分布。横断面研究显示，下丘脑胰
岛素抵抗人群的皮下脂肪含量与脑胰岛素敏感人群相似，但内脏脂肪含量更多。此外，脑胰岛素敏感性也是
生活方式干预对于减重成功与否的预测因素，来自图宾根生活方式干预项目（The Tübinger Lifestyle Intervention Program, TULIP）的前瞻性队列显示，大脑中胰岛素敏感性高的受试者，更能从富含纤维的饮食和
运动的生活方式干预中获益，体重和内脏脂肪明显减少，并且在为期9年的随访中，仅有少量脂肪增加。但
患有脑胰岛素抵抗的人群在强化生活方式干预期仅有轻微的体重下降，并且在随访过程中很快出现体重和内
脏脂肪的再次增加（图5）。Heni教授表示，大脑胰岛素敏感性确实是生活方式干预是否成功的预测因素，
但于他而言，更重要的是，大脑胰岛素敏感性是长期体重和体脂分布的预测因素。
图4
图4
Brain insulin resistance-a central regulator of body fat distribution
Total adipose tissue
p=0.0128
8
6
4
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
-12
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95100
time (months) time (months)
Visceral fat content
p=0.0092
Nature Commun, 2020
Change in
total adipose tissue(l)
Change in
visceral fat content (l)
1.5
1
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2 Brain insulin
resistent
sensitiv
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
274
Impact of gestational diabetes on fetal brain activity
在认知方面，图宾根神经退行性变风险因素早期检测（Tübinger Evaluation of Risk Factors for Early
Detection of Neurodegeneration, TREND）队列研究随访显示，糖尿病前期患者的胰岛素抵抗程度越高，
认知功能衰退越快，尤其是在记忆领域1（图6）。
脑胰岛素抵抗的发生
非传染性疾病，包括T2DM、心血管疾病等，一定程度上可能由不良的围产期宫内条件引起。不同妊娠期胰
岛素信号受损会导致后代的外周胰岛素作用和葡萄糖代谢受损。有证据表明，中枢性胰岛素抵抗可能在出生
前形成，而后代大脑胰岛素敏感性的改变可能是导致他们易患代谢性疾病的原因。动物研究表明，母亲的代
谢紊乱会影响后代下丘脑结构的发育，从而导致大脑胰岛素敏感性受损。人体研究发现，母亲口服葡萄糖后
发生的代谢变化会立即传递到胎儿大脑，而患有妊娠期糖尿病女性的胎儿大脑反应较慢（图7），提示妊娠
期糖尿病可能影响胎儿大脑发育并导致胎儿中枢神经胰岛素抵抗，然而明确的发展轨迹和潜在的干预期尚不
清楚。
Insulin resistance and cognitive decline - results from TREND and TUEF
图6
time (years)
1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 1 2 3 4 5 6
High insulin sensitivity
Insulin resistance
Probability for non-deterioration
in CERAD-sum score
p=0.0087
图7
Maternal blood glucose
(mmol/)
12
11
10
9
8
7
6
5
4
340
320
300
280
260
240
220
200
180
Gestational
diabetes
Normal
glucose tolerance
0 min 60 min 120 min
Gestational
diabetes
Normal
glucose tolerance
0 min 60 min 120 min
Latenz fetaler Hirnantwort
(msec)
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
275
Empagliflozin restores hypothalamic insulin responsiveness in prediabetes
脑胰岛素抵抗的治疗
目前还没有针对脑胰岛素抵抗的药物治疗方法。Heni教授团队开展了一项2期临床研究，通过fMRI结合鼻内
胰岛素给药来评估大脑胰岛素敏感性，共招募40名超重/肥胖的糖尿病前期患者，随机分为每天服用25mg恩
格列净或安慰剂，结果显示8周的恩格列净干预使患者下丘脑血流量下降（图8），该现象提示下丘脑胰岛素
的敏感性恢复，这一效应同时部分介导了恩格列净改善空腹血糖和肝脏脂肪含量的作用2。研究者认为，恩格
列净对中枢神经系统胰岛素敏感性改善的作用可能也是其心血管结局研究获益的潜在原因。
第二种测试的方法是锻炼。21名超重/肥胖且久坐不动的受试者，接受8周非常规律且严格的锻炼后，虽然他
们的体重没有减轻，但是大脑壳核（纹状体的一部分）区域的变化恢复到与正常人群相似（图9），这可能
与运动后的代谢获益有关，该部分数据待发表。
图8
absolute change in CBF
[ml/100 g/min]
ΔCBF Putamen(ml/100g/min)
p=0.03
20
10
0
-10
-20
-30
before
placebo
8-wks
placebo
8-wks
empagliflozin
before
pFWE<0.05 empagliflozin
Exercise restores insulin responsiveness in the putamen
图9
Exercise intervention
group
Cross-sectional comparison group
20
10
0
-10
-20
NW OW/Ob
20
10
0
-10
-20
pre post-8-wk
*
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
276
展望
大脑与外周组织器官的正常信号通路对维持机体健康代谢至关重要。Heni教授团队将进一步探索脑胰岛素抵
抗发生发展的机制、开发在日常临床实践中识别脑胰岛素抵抗的方法并完善脑胰岛素抵抗的治疗方法，这些
问题的解决不仅可以改善血糖和体重，还可以为痴呆症或抑郁症等常见的认知疾病带来益处。
参考文献
1. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020 Nov;8(2):e001741.
2. Diabetes Care. 2022 Feb 1;45(2):398-406.
3. Nat Rev Endocrinol. 2015 Dec;11(12):701-11.
4. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jun;8(6):524-534.
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277
【2022 EASD】
关于Morgagni大奖
该奖项是为纪念18世纪的意大利学者，Giovanni Battista Morgagni，而设立。Morgagni被誉为现代生理
学之父，对现代神经病理学的研究也做出了重要贡献。1761年，Morgagni出版了五本系列书籍，纳入700
多例人体解剖研究结果，涵盖了各个器官系统。极为可贵的是，Morgagni在书中提出了现代疾病诊疗理念
的核心：即疾病的诊疗及预后要基于具体的器官病理改变而不是所谓的体液失衡理论。
Morgagni大奖致力于为临床研究、生理学、代谢等研究领域的年轻科研人员或者临床医生提供资助，其中
科研人员要求博士毕业不超过10年，临床医生要求博士毕业不超过15年，而且获奖者必须为EASD会员并且
在欧洲的研究机构工作，旨在鼓励获奖者继续在该领域耕耘。今年的两位获奖者分别是来自意大利比萨大学
的Giuseppe Daniele博士和来自德国营养研究所的Olga Ramich博士。
Visual brain plasticity and metabolism: beyond food sight
Giuseppe Daniele介绍了自己在机体代谢与大脑视皮层可塑性有关方面的研究。
Morgagni大奖讲座
会议前沿信息
Giovanni Battista Morgagni An insight into physiology and pathophysiology
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
278
Giuseppe Daniele
University ofPisa
DepartmentofClinical and Experimental Medicine, Section ofDiabetes
Pisa, ltaly
Morgagni Prize Lecture
Visual brain plasticity and metabolism: beyond food sight
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
279
目前，学术界普遍认为，肥胖和糖尿病对脑部的结构和功能有较大影响，比如脑组织的厚度、脑组织之间的
连接纤维束以及脑组织的葡萄糖代谢速率，进而影响大脑的认知功能。反过来说，大脑对能量平衡和葡萄糖
代谢的调节也发挥重要作用。大脑对代谢的调节过程需要感知外界信号并传递指令。外周信号感知包括两种
途径，一个是内分泌激素通路，肠道细胞分泌的一些列多肽类激素，包括GLP-1，瘦素，饥饿素，PYY等，
通过血液循环进入到下丘脑中央突起和脑干极后区（AP）。另一个是迷走神经通路，肠道信息通过迷走神经
传入到孤束核（NTS）。下丘脑的弓状核是整合外周信息的重要区域。弓状核包含两种神经元，其中
AgRP/NPY神经元可促进食欲，POMC/CART神经元则会抑制食欲。外周信息入脑之后，继续通过多巴胺和
GABA两种神经递质在不同脑区之间进行传递。
事实上，在你真正把食物吃进肚子里之前，仅仅是刚看到食物的时候，下丘脑弓状核的AgRP和POMC神经
元就已经出现了放电信号的改变。由下图可以看到，空腹状态的小鼠在开始进食后AgRP神经元放电减少，
POMC神经元放电增加。如果不让小鼠进食，只是看到食物图片，AgRP和 POMC神经元放电模式也会产生
相同的改变，而如果只是看到风景图片则不会出现相应的神经元放电模式改变，这提示我们视皮层在大脑对
进食过程的调节过程中发挥重要作用。
AgRP neurons
1.5
1.2
0.9
0.6
0.3
0.0
1.0
0.5
0.0
0 500 1000 1500 2000 -400 -200 0 200 400
AgRP Fasted
Fn Fn
Time(s) Time(s)
Chow
Chow/Object
POMC neurons
1.5
1.5
1.0
0.5
0.0
1.0
0.5
0.0
0 500 1000 1500 2000 -400 -200 0 200 400
POMC Fasted
Fn Fn
Time(s) Time(s)
Chow
Chow/Object
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280
Daniele团队也取得了类似的研究结果。研究人员通过功能核磁实时监测小鼠外侧枕叶和颞叶的信号强度，比
较小鼠在空腹状态下看到食物图片或者风景照片之后的信号强度变化。外侧枕叶是初级-中级视皮层所在部位，
反映的仅仅是视觉信号；但是颞叶更为复杂，涉及到视觉信号的语义解释（semantic interpretation）。由
下图可以看到外侧枕叶对食物图片和风景图片的信号改变无明显差异，而颞叶对食物图片的信号改变远高于
风景图片，这反映了颞叶作为更高级别的视觉中枢应有的素养。此外，注射GLP-1可以增加外侧枕叶对食物
图片和风景图片的信号改变，减少颞叶对食物图片的信号改变，颞叶对风景图片的信号改变则没有影响。
上述研究结果也暗示了大脑皮层的可塑性（brain plasticity），即大脑皮层会对内外部的刺激发生适应性的
改变。目前存在无创而且不需要受试者保持静止状态的方法可以衡量大脑可塑性，尤其是针对视觉皮层，其
中最常用的方法就是单眼视觉剥夺（monocular deprivation）。借助单眼视觉剥夺实验，Daniele团队进一
步考察肥胖人群Roux-en-Y胃旁路减肥手术前后的大脑可塑性变化。Daniele团队研究发现减重手术可以改善
视皮层可塑性，术后六个月基本上完全恢复正常水平。此外，减重手术也降低了大脑的葡萄糖代谢率，并且
改善部分认知功能。
进一步分析发现，减重手术前后GLP-1以及瘦素水平的变化与大脑可塑性也有明显相关性，这就提示了脑-肠
轴的重要性。在肠道内各种营养物质和微生物的刺激下，肠道细胞可以分泌各种肽类激素、细胞因子以及神
经活性物质，通过血液循环调节大脑的功能。
Brain control of energy and glucose homeostasis begins in visual cortex
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281
Effect of RYGB on Neuroplasticity
Gut-Brain Axis and Neuroplasticity
基于上述考量，Daniele团队继续研究了GLP-1对大脑可塑性的短期影响，分别考察健康受试者在三种状态
的测试结果：空腹、空腹+GLP-1静脉输注2h、餐后。相较于空腹状态，餐后受试者大脑可塑性明显增加，
静脉输注GLP-1并未增加大脑可塑性。但是更为细致的分析发现，血浆活性GLP-1总量与大脑可塑性存在明
显正相关性，这提示我们GLP-1必须达到一定的浓度水平才可能改变神经可塑性。进一步的动物研究显示，
高脂饮食和GLP-1可以改变大脑部分区域（初级视皮层和海马区）GABA相关的生物标记物水平，提示可能
通过调节GABA神经递质的水平来改变可塑性。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
282
GLP-1
4
*
2
1
1000 3000 9000 27000
Plasticity Index
Plasticity
AUC active GLP-1
r(11) =0.94
p<0.001
Meal Fasting Fasting +GLP-1
Daniele团队目前成立了PIANOLA多学科神经科学实验室与国内外的研究者积极合作。通过256通道的脑电
图、近红外光谱系统、脑部磁刺激等工具，研究团队旨在进一步考察中枢神经系统在肥胖和糖尿病中的调控
作用，并且有望探索出采用脑部磁刺激治疗糖尿病及肥胖的潜在新型疗法。
Part 2: The best time to eat: chrononutrition to combat obesity and diabetes
Olga Ramich博士分享了调节进食时间来控制肥胖和糖尿病的相关研究。
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283
去年的Claude Bernard大奖获得者Juleen Zierath非常全面的介绍了昼夜节律（circadian clock）与机体代
谢的相关性。简单来说，昼夜节律的分子基础是一系列时钟蛋白，这些时钟蛋白通过复杂的机制产生24小时
的周期节律，并且节律的调整由位于视交叉上核的主时钟（master clock）传导到外周时钟（peripheral
clock），从而保证机体全部细胞能够维持同一节律。即使在缺乏主时钟调节的情况下，外周时钟仍可以维
持一定时间的节律性，长度从几天到一周不等，比如体外培养的甲状腺、骨骼肌、胰腺以及皮肤的成纤维细
胞等。实际上，人体细胞转录组中大概10-30%都与昼夜节律相关。
进餐时间（chrononutrition）近几年受到代谢领域科研人员越来越多的关注。就进餐而言，吃什么食物、
吃多少量、什么时间吃作为三个最为关键的问题。考虑到生物钟的核心就是时间调控，那一个自然的问题就
是就餐时间的改变能否影响机体生物钟的调控，进一步影响机体代谢呢？Olga博士对此进行了细致的分析。
限时进餐（time restricted eating，TRE）作为调整进餐时间的一种方式，在国外饮食界很受欢迎，也占据
了很多畅销书籍的首页。限时进餐旨在不减少进食量的情况下，缩短进食时间窗口，常见的做法为每天8小
时可以进餐，剩余16小时维持空腹。2022年JAMA Internal Medicine发表了一项随机对照临床试验结果，
对比单纯限制餐量vs同时限制餐量和进餐时间对于肥胖患者的减重效果，结果发现在进餐量相同的情况下，
限时进餐能够给患者带来更好的减重效果。除了减重之外，限时进餐还能改善炎症、血压和胰岛β细胞功能
等多个指标。
Circadian clock and metabolism
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Effects of time-restricted eating
JAMA Intermal Medicine |Original Investigation
Effectiveness of Early Time-Restricted Eating for Weight Loss Fat Loss, and Cardiometabolic Health in
Adults With Obesity A Randomized Clinical Trial
Humaramshed.PhD;FelcsLStegePD:DuvdR.Bryan. M: Joshu S. Richman, MD, PhD; Amy H. Wanner, MD Cody1HanicMS:CorbyKMartn, PhD Sirah-keanne Sthey, PhD;
CourtneyM, Peeerson, PhO
0
2
0
-2
-4
-6
-8
2
CON+ER
P =.02
P =.007 P =.002
A Weight loss
Week
Change, kg
eTRE+ER
4 6 8 10 12 14
但是这些额外的代谢获益来自限时进餐本身还是限时进餐带来的更多体重下降？另外，同样是8小时的限时
进餐，选择上午限时进餐ETRE（early）还是下午限时进餐LTRE（late），改善机体代谢的结果是否相同？
为了解答上述两个问题，Olga团队开展了ChronoFast临床试验。为了保证受试者的依从性，研究人员使用
了多种可穿戴电子设备，包括运动手表、CGM血糖仪和营养记录设备，并且进行了两次OGTT实验。该研究
仅仅限制受试者进餐时间，不限制进餐量，所以干预前后受试者体重没有明显改变，这样就排除了额外体重
下降带来的混杂因素。针对第二个问题，令人惊讶的是，OGTT结果表明，相较于基线水平，ETRE提高了受
试者餐后血糖水平，而LTRE降低了受试者餐后血糖水平。CGM结果表明，受试者限时进餐前后的平均血糖
水平没有差异，但是相比于LTRE，ETRE组受试者血糖波动幅度明显增加。此外，转录组学分析结果表明，
两组受试者脂肪组织相关的分子通路改变也存在差别。
Glucose Mean MAGE
200
200
100
80
60
40
20
0
180
160
140
120
100
80
0 30 60 90 120
oTRE pro ITRE pro
oTRE post ITRE post
24h glucose Mean Amplitude
of Glucose Excursion
Run-In oTRE ITRE
1.5
1.0
0.5
0.0
Run-In oTRE ITRE
Mean 24-h glucose [mg/oL]
MAGE
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比较创新的是，研究人员利用受试者血液中的单个核细胞（monocyte），通过测量12个基因的表达情况来
衡量细胞内在生物钟所处相位（phase）。结果发现，改变进餐时间确实会导致人体细胞内在生物钟的改
变，幅度大概为40分钟。
通过上述研究我们知道了进餐时间会影响昼夜节律，但是通过什么机制产生调控作用的呢？目前学术界对这
一问题仍处于探索阶段，主流观点认为饮食中的多种营养成分以及机体分泌的胰岛素都可以通过下游信号通
路影响时钟蛋白。通过正糖高胰岛素钳夹实验，Olga团队发现胰岛素确实可以改变脂肪组织多种时钟蛋白的
表达，体外细胞实验也证实了胰岛素能够改变脂肪细胞的昼夜节律。当然，肠道内其他激素以及其他营养物
质影响昼夜节律的机制，仍有待进一步研究。
BodyTime assay ***
pre post pre post
eTRE ITRE
Circadian phase [h]
24
22
20
18
16
14
12
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欧洲中部夏令时间（CEST）2022年9月21日上午8时30分至11时，第54届EASD 举行了Diabetologia专题
会：2型糖尿病缓解——事实还是假象？本次专题会邀请了三位讲者，他们聚焦糖尿病缓解相关热点，为大
家带来更进一步的理解。
糖尿病缓解的定义、如何进行诊断和监测
来自美国密歇根大学的Amy Rothberg教授作了题为“糖尿病缓解——缓解的定义、如何进行诊断和监测”
的演讲。
近年来，越来越多的证据显示部分2型糖尿病（T2DM）患者可以自发地或在经过药物或手术治疗后血糖转
变为正常，即实现T2DM缓解，其定义为患者在无糖尿病药物治疗情况下血糖处于达标或正常的状态。
2021年美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病学会（EASD）联合发布的《糖尿病缓解专家共识》将停用降
糖药物至少3个月后糖化血红蛋白（HbA1c）<6.5％作为T2DM缓解的诊断标准。在不适用于HbA1c检测或
HbA1c检测不规范等情况下，可以用空腹血糖<7.0mmol/L或通过持续葡萄糖监测（CGM）估算的糖化血
红蛋白（eHbA1c）<6.5%作为T2DM缓解的替代标准。
2型糖尿病缓解——事实还是假象？
会议前沿信息
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达到糖尿病缓解的途径包括：糖尿病早期强化治疗（通常为胰岛素，之后可停用）；强化生活方式干预；代
谢手术以及具有减重效果的降糖药物（二甲双胍、GLP-1RAs、GIP/GLP-1RAs或SGLT2is）。
糖尿病缓解状态并非永久，因此在达到糖尿病缓解后，处于糖尿病缓解状态的患者仍需至少每年随访，确定
是否复发。
糖尿病缓解如何实现
接下来，来自英国格拉斯哥大学的Michael Lean教授作了“糖尿病缓解——它是如何实现的”的演讲。
既往认为T2DM是一种永久性的、不可治愈的、不可避免进展的疾病，需要长期的生活方式和药物干预。在
一项纳入了114281例30-55岁未诊断为糖尿病的女性注册护士的研究中随访是否发生2型糖尿病，研究发现
在校正了年龄后，体重增加（BMI＞23kg/m²）是T2DM的主要驱动因素1。美国糖尿病预防项目（Diabetes
Prevention Program，DPP）纳入了3234名糖尿病前期超重成人，旨在评估强化生活方式干预或二甲双胍
治疗对于2型糖尿病发生的预防作用。研究证实减重可以预防糖尿病前期进展为T2DM，还可以使T2DM的
预期寿命延长至正常人水平2。一项纳入了60例肥胖（BMI＞30且＜40kg/㎡）合并新诊断（＜2年）2型糖
尿病患者进行减重手术或保守治疗观察是否发生糖尿病缓解，研究发现减重10-15%可以使绝大多数的
T2DM达到缓解3。
糖尿病缓解临床试验（DiRECT）研究是一项随机、开放、对照研究，在苏格兰和英格兰泰恩赛德地区的49
个初级护理中心开展。入组在过去6年内确诊为T2DM的受试者，评估在初级护理中心实施有效的体重管理
能否实现持续的T2DM缓解4。DiRECT研究是一项具有里程碑意义的研究，该研究结果表明在病程较短的2型
糖尿病患者中，强化体重管理能够帮助近半数患者得到缓解。不同体重降幅糖尿病缓解率不同，体重减轻≥
10kg时，70%的T2DM患者达到了糖尿病缓解（图1）。
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糖尿病缓解率与减重幅度具有相关性，如图2所示，DiRECT 1&2年，DIADEM-1及STANDby三项研究中随
着减重幅度增加，糖尿病缓解率也相应增加。
图1
图2
100%
80%
60%
40%
20%
0%
Participants achieving remission(%)
Year 1
Year 2 86%
82%
79%
62%
41% 42%
10%
8%
<5kg 5-10kg 10-15kg ≥15kg
Over 10kg
weight loss
70% sustained
remissions
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此外，DiRECT研究还揭示了糖尿病缓解与异位脂肪如肝脏脂肪、胰腺脂肪及VLDL降低及胰岛素分泌恢复有
关。该研究中，随着强化体重管理的时间延长，糖尿病患者的胰腺逐渐恢复正常大小、形态以及β细胞分泌
能力（图3）。
体重管理的治疗选择包括：1.自我管理：制定饮食体重管理计划；2.专业的饮食指导支持；3.药物作为生活
方式干预的辅助治疗；4.代谢手术（包括了饮食控制）。由此可见，饮食是所有治疗选择的基石。Michael
Lean教授推荐了包括苏格兰及尼泊尔的营养全面、传统、低成本的饮食来减重及缓解T2DM。
综上所述，体重增加时内脏脂肪增多，脂肪肝和胰腺脂肪沉积可直接导致高血压、T2DM等代谢综合征表
现，并最终导致大血管、微血管以及神经病变等并发症的发生（图4）。伴随着减重，肝脏及胰腺等器官中
脂肪沉积减少，β细胞的胰岛素分泌功能也有明显改善。因此减重糖尿病前期及T2DM患者达到临床缓解的
核心目标和手段，减重幅度也是与T2DM缓解率相关性最强的指标，推荐欧洲人群以减重大于15kg，亚洲人
群以大于10kg作为缓解目标，并长期维持。系统性综述及循证指南指导临床实践，积极诱导糖尿病缓解可有
效延缓糖尿病进展，降低并发症风险、改善预后。
图3
Bascline 5 months 12 months 24 months Non-diabetic
comparator group
MEDICAL PROBLEMS MEDIATED BY WEIGHT GAIN
图4
Age, +/- Weight Gain 60% with no Metabolic
Syndrome genes
40% with Metabolic
Syndrome genes
Ectopic fat in Liver,
pancreas etc:Type 2 DM,
Hypertension
Macrovascular
Diseases
Neuropathies
Microvascular
Weight Gain Diseases
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糖尿病缓解为什么难以永久保持
最后，来自美国哥伦比亚大学的Blandine Laferrère教授带来了“糖尿病缓解——为什么它不能永久保持“
的演讲。
在胰岛素短期强化治疗、药物治疗、生活方式干预或代谢手术诱导T2DM缓解后，即使保持诱导缓解的措
施，仍有部分患者的血糖水平可再次升高至需使用降糖药物控制的水平。复发的定义为在一段时期的缓解后
再次出现至少以下一项：HbA1c≥6.5%，使用糖尿病药物，FBG≥7mmol/L（126mg/dl），75gOGTT后
2hPP≥11mmol/L（200mg/dl），随机血糖≥11mmol/L（200mg/dl）。
纳入了进行短期胰岛素强化治疗研究的meta分析显示，12个月时复发率为~30%（图5）。在糖尿病病程≥2
年的患者中有90%的患者复发，糖尿病病程＜2年的患者中有~40%的患者复发。
那么如何减少复发率呢？一些研究发现，在强化治疗之后使用GLP-1RA类药物艾塞纳肽、利拉鲁肽可以改善
β细胞功能、预防复发。通过分析Look AHEAD研究中的糖尿病复发情况，可以发现体重反弹可能会导致糖
尿病复发5, 6（图6）。不过，另一项回归分析发现，年龄、较少的减重幅度、疾病严重程度、女性性别与糖
尿病复发相关，体重反弹是糖尿病复发的弱预测因子7。
