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Relapse after short course of Intensive insulin therapy- Meta analysis

图5

Kaercher et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2013

Fiqure5:Prevalenceofparticpants indrug-freeglycaemicremission during follow up after

short-term intensive insulin therapy, by study Bars are 95% Cls.

Asian cohorts

Mostly non-randomized studies

Sample size 22-251

ITT duration 14-21 day

Follow up after ITT 0-24 months

Baseline HbA1C 9.7%-11.9%

3 months 6 months

80

70

60

50

40

30

20

10

0

12 months 24 months

Follow uptime

~30%

relapse

Prevalence of patients in glycaemic

remission(%)

Li et al3

Weng et al1

Liu et al7

Chen et al6

Diabetes relapse in Look AHEAD: role of weight regain

图6

Continuous Remission (Partial or Complete)

No. of Years

Years

Gregg et al. JAMA 2012 Wadden et al Obesity 2011

20

16

12

8

4

0

≥1 ≥2 ≥3 4

Estimate. %

Percent reduction in initial weight

0

-2

-4

-6

-8

-10

0 1 2 3 4

DSE 1.1%

4.7%

P<0.0001

ILI

通过对多项研究分析（图7）发现，糖尿病防复发的预测因子还包括手术前使用胰岛素，长病程、术前高

HbA1c水平、高龄、较高的5年-AD-DiaRem评分等。糖尿病复发的机制包括：1.β细胞功能和/或β细胞质量

减少、干预前β细胞功能差、β细胞功能逐渐下降、β细胞去分化；2.胰岛素抵抗：初始减重幅度较少、体重

反弹、适应性差/缺少体力活动；3.其他：肠促胰素（GIP）的敏感性下降或缺失、饮食结构差（高加工食

物，肉类食物为主的饮食等）、压力、SES、遗传因素等8。

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293

图7

那么我们能预防复发吗？答案是肯定的。预防复发措施包括：进行早期干预，持续改变生活方式：减重/

运动；包括短期胰岛素强化治疗、使用GLP-1RA类药物或GLP-1/GIP双受体激动剂、或许使用SGLT-2i、

二甲双胍或其它联合治疗方案的药物治疗来尽可能保留β细胞功能。未来需要更多研究阐明对β细胞功能具

有长期保护作用的治疗策略。

参考文献

1. Colditz GA, Willett WC, Rotnitzky A, Manson JE. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. Ann Intern Med. 1995. 122(7):

481-6.

2. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med.

2002. 346(6): 393-403.

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299(3): 316-23.

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Spring). 2011. 19(10): 1987-98.

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Obes Relat Dis. 2010. 6(3): 254-9.

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Diabetes Metab Res Rev. 2022 : e3577.

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将至已至，未来已来：

胰岛素周制剂创立胰岛素治疗新模式

会议前沿信息

【2022 EASD】

2022年9月22日第58届EASD欧洲糖尿病研究学会年会上，在“胰岛素周制剂创立胰岛素治疗新模式”专题

中公布了首个胰岛素周制剂Icodec胰岛素3期临床研究ONWARDS 2结果。胰岛素制剂一直向前、不断研发

创新，胰岛素周制剂的到来将创立胰岛素治疗的新模式。

在该专题中，4位教授分别以“为什么需要胰岛素周制剂”、“胰岛素周制剂研发创新策略”、“胰岛素周

制剂临床证据”、“胰岛素周制剂临床证据更新”与“胰岛素周制剂临床应用”为题，从临床需求、研发策

略、临床证据与临床应用角度，分享了胰岛素治疗的现状，阐述了胰岛素周制剂基于不同的研发策略能够充

分满足一周给药需求、临床研究显示出其兼具有效性与安全性，探讨了胰岛素周制剂的临床实际应用，胰岛

素周制剂将创立胰岛素治疗新模式。

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始于需求（INITIATION）：为什么需要胰岛素周制剂？

2021年全球范围内约有5.37亿的糖尿病患者，而这一数字在2045年将达到7.83亿，40%的糖尿病患者（1-2

亿）需要胰岛素治疗，2型糖尿病患者随着疾病进展，将需要胰岛素治疗并从中获益。目前的治疗现状是尽

管血糖控制不佳，但胰岛素起始治疗往往被延迟，从而导致并发症的发生风险增加。即使患者起始胰岛素治

疗后，由于注射治疗的负担影响其治疗的依从性，有近1/3的糖尿病患者胰岛素治疗的依从性不佳，同时

59%的医生认为注射次数对于患者来说也是影响胰岛素治疗的障碍之一，有93%的使用胰岛素治疗患者希望

有一种可以良好控制血糖、但又无需每日注射的胰岛素治疗方法。研究发现，GLP-1RA周制剂显示出相较于

GLP-1RA日制剂可提高患者治疗依从性，因此，减少注射次数可提高患者的依从性。胰岛素周制剂的到来将

创立胰岛素治疗的新模式，其相较于以往的基础胰岛素日制剂注射次数从每年365次减少至52次，更有助于

胰岛素起始治疗、提高治疗依从性和持久性。

持续创新（INNOVATION）：胰岛素周制剂研发与循证证据

胰岛素周制剂基于脂肪酸酰化技术、大分子融合技术（连接PEG、IgG Fc结构域等）等研发策略延长胰岛素

的作用时间，实现一周注射一次的创新。目前研发进展较快的胰岛素周制剂是Icodec胰岛素与BIF，1期临床

研究验证了其药代药效学特征满足一周给药需求，2期临床研究初步验证了其与基础胰岛素日制剂相比的疗

效与安全性，Icodec胰岛素的3期临床研究已经部分完成，BIF正在开展3期临床研究。

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The past, present, and future of basal insulin innovation

A glimpse into the future of insulin treatment Once-weekly insulins

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一直向前（ONWARD）：胰岛素周制剂临床应用思考

首个胰岛素周制剂Icodec胰岛素3期临床研究ONWARDS 2结果显示，对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的

2型糖尿病患者，转换为每周给药一次Icodec胰岛素相较于每日给药一次德谷胰岛素，在HbA1c降幅上达到

优效性，低血糖发生风险相似，治疗满意度更高。

随着胰岛素周制剂Icodec胰岛素3期临床研究结果的公布，也将开启胰岛素周制剂的临床实际应用的思

考，例如胰岛素周制剂的剂量调整、低血糖发生风险的管理、适宜的患者以及对于临床惰性与患者依从

性的影响，而这些将在胰岛素周制剂应用于临床实践后进一步验证。

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将至已至，未来已来，胰岛素周制剂将创立胰岛素治疗新模式，使糖尿病患者获得更多临床获益。

“For the first time in 16 years, I felt like I could take a break from constantly thinking about my

diabetes”—来自ONWARDS 2 研究的一位受试者的反馈

（胰岛素周制剂在中国尚未获批上市)

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300

胰岛素最新研究进展

会议前沿信息

【2022 EASD Abstracts】

1型糖尿病成人患者中HbA1c与使用基于传感器的血糖监测系统测得的目标范围内时间的相关性：

一项基于人群的瑞典国家糖尿病登记研究(Abstract # 223 OP)

背景和目的：新的基于传感器的持续葡萄糖监测（CGM）系统与胰岛素类似物治疗（每日多次注射或胰岛素

泵）联合使用，有可能改善血糖控制并提供新的血糖测量指标。HbA1c是总体血糖控制而非血糖变异性的

重要指标。在瑞典，目前＞85%的1型糖尿病（T1D）患者使用基于传感器的血糖监测系统，这使得在常规

糖尿病护理中评估血糖变异性和目标范围内时间（TIR）这些新指标成为可能。本研究旨在描述HbA1c与

TIR（4-10 mmol/L目标范围内的时间百分比）之间的关系。

材料和方法：本项全国横断面研究纳入了2020年1月1日至2021年12月23日期间，在瑞典国家糖尿病登记研

究（NDR）中使用CGM（间歇扫描或实时）至少登记一次TIR、且年龄≥18岁的T1D患者。每个TIR值与时

间上最接近（最长±90天）的HbA1c值匹配。如果患者有一个以上TIR和HbA1c配对，则随机选择一个观察

结果。从所选TIR值的同一个登记中收集其他传感器数据变量。对于NDR中的所有其他特征，选择TIR登记前

365天内的最新登记值。采用Pearson相关系数评估线性相关。校正和不校正低于目标范围的时间（TBR；

＜4 mmol/L)、糖尿病病程、性别和胰岛素给与方式的因素，在HbA1c和TIR之间进行线性回归模型分析。

结果：本分析包括27,980例T1D患者，46%为女性，30%使用胰岛素泵，7%既往患有冠状动脉心脏疾病，64%

患有视网膜病变。平均值（±SD）为：年龄48±18岁，糖尿病病程25±16年，HbA1c 59±13 mmol/mol，TIR

59±19%，TBR 5±5%，传感器血糖值9.2±2.0 mmol/L和传感器血糖值SD 3.3±1.0 mmol/L（平均变异系数

36±7%）。与男性相比，女性TIR的分布略微右移。图1显示了HbA1c与TIR之间的相关性，相关系数为

-0.71（男性为-0.71，女性为-0.71，使用注射笔的患者为-0.72，使用泵的患者为-0.69）。在粗略线性回

归中，R2为0.51，在校正模型中，R2为0.57。

结论：本项来自真实世界数据的研究显示，T1D成人患者的HbA1c与TIR之间存在明确相关性，表明日常实

践中TIR可能是HbA1c有价值的补充。需要进一步的研究来评价TIR是否也与并发症风险和成本相关。

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每周一次Icodec胰岛素：不同皮下注射部位之间的总暴露量相当(Abstract # 639 SO)

背景和目的：糖尿病患者可在不同身体部位皮下注射胰岛素。本研究评估了不同部位皮下注射Icodec胰岛

素对Icodec胰岛素暴露量和降糖作用的影响。

材料和方法：该研究为随机、开放标签、三阶段交叉研究，纳入25例既往使用基础胰岛素治疗的2型糖尿病

患者(22例男性；平均年龄60±7岁，BMI 30.7±4.6 kg/m2)，在大腿、腹部和上臂单次皮下注射Icodec胰

岛素 (5.6 U/kg)，洗脱期为9-13周。在给药后840h(35天)内，采集用于药代动力学(PK)分析的血样。在给

药后36-60 h使用自动葡萄糖钳夹(目标7.5 mmol/L)评估降糖作用。

结果：大腿、腹部和上臂单次给药后，Icodec胰岛素总暴露量(AUC0-∞,单次注射)相似(表)。腹部/上臂的

最大浓度(C最大浓度,单次注射)高于大腿。使用药代动力学模型推测稳态下药代动力学曲线，显示显示腹部

/上臂与大腿的C最大浓度,稳态差异小于单次注射的差异。各注射部位单次给药后36-60h的部分降糖作用

(AUCGIR,36-60h,单次注射)相当，大腿、腹部和上臂的几何均值(CV%)分别为1961(51)、2130(52)和

2391(40) mg/kg。

结论：Icodec胰岛素可在大腿、腹部或上臂皮下注射，暴露量与降糖作用基本相似。

目标范围内时间（在4-10 mmol/L范围的时间百分比）

Pearson相关系数：-0.71

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302

AUC，曲线下面积；CI，置信区间。

a 该列的结果也反映了稳态总暴露量（AUCT,稳态），因为外推至稳态后对总暴露量没有影响。

b 基于个体模型预测的稳态下药代动力学曲线。

（Icodec胰岛素在中国尚未获批上市）

不同部位皮下注射Icodec胰岛素的暴露量比较

注射部位

AUC0-∞,单次注射

a C最大浓度,单次注射 C最大浓度,稳态

b

比值[95% CI]

腹部 vs. 大腿

1.02 1.17 1.11

[0.96;1.09] [1,07;1.29] [1.03;1.19]

上臂 vs. 大腿

1.04 1.24 1.16

[0.98;1.10] [1.14;1.35] [1 10;1.23]

腹部 vs. 上臂

0.98 0.94 0.95

[0.93;1.05] [0.86;1.03] [0.89;1.02]

在2型糖尿病患者中比较2倍或3倍每周一次Icodec胰岛素与每日一次甘精胰岛素U100治疗后的低

血糖发生情况和反应(Abstract # 647 SO)

背景和目的：Icodec胰岛素是一种在研的每周一次(OW)给药的胰岛素周制剂。本研究的目的是比较Icodec

胰岛素与甘精胰岛素U100(IGlar U100)过量给药后的低血糖发生情况和反应。

材料和方法：该研究为随机、开放标签、两阶段交叉研究，纳入43例使用基础胰岛素±二甲双胍治疗的2型

糖尿病患者(平均年龄56±9岁，HbA1c 7.2%±0.7%)，在导入期时使用IGlar U100、并根据SMPG目标

4.4-7.2 mmol/L进行调整剂量，导入期后患者接受OW Icodec胰岛素治疗6周，接受每日一次IGlar U100

12天，Icodec胰岛素的剂量与IGlar U100的剂量根据导入期IGlar U100的日剂量(平均30±14U)计算。在稳

态时，给予2倍(DD)与3倍(TD)的Icodec胰岛素或IGlar U100，并进行低血糖诱导(Icodec胰岛素 44h，IGlar

U100 7h，该时间为预期的最大降糖作用时间)：进行正常血糖钳夹，首先通过静脉输注葡萄糖维持血糖在

5.5 mmol/L，随后终止静脉输注葡萄糖，允许血糖下降至2.5 mmol/L，并维持15min，而后通过静脉输注

葡萄糖恢复血糖。在血糖为5.5 mmol/L时，以及预定血糖值至血糖最低值期间，测量低血糖症状评分(HSS)

及反向调节激素。

结果：对于DD，Icodec胰岛素与IGlar U100组分别有40%和36%的患者发生具有临床意义的低血糖(血糖＜

3.0 mmol/L)(OR 1.28；95% CI [0.46;3.52]；p=0.63)，分别有5%和7%的患者血糖下降至≤2.5 mmol/L，

Icodec胰岛素与IGlar U100组平均血糖最低值分别为3.2 mmol/L和3.3 mmol/L(治疗比0.97; 95% CI

[0.94;1.00]; p=0.07)。对于TD，分别有53%和70%的患者发生具有临床意义的低血糖 (OR 0.48；95% CI

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303

[0.18;1.28]；p=0.14)，分别有3%和25%的患者血糖下降至≤2.5 mmol/L， Icodec胰岛素与IGlar U100组

平均血糖最低值分别为3.1 mmol/L和2.9 mmol/L(治疗比1.07；95% CI [1.04;1.11]；p<0.001)。在接受TD发

生具有临床意义低血糖的患者中，血糖最低值时两组的HSS变化相当(治疗差异0.46；95% CI [-2.72;3.64]；

p=0.77)；低血糖发生期间，Icodec胰岛素组的肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇反应高于IGlar U100组，

而两组胰高糖素和生长激素反应相似。

结论：2倍或3倍每周一次Icodec胰岛素与每日一次甘精胰岛素U100相比，未增加低血糖发生风险。低血糖

期间，观察到Icodec胰岛素的症状反应与甘精胰岛素U100相当，激素反应适度增强。

（Icodec胰岛素在中国尚未获批上市）

使用短期胰岛素强化治疗纠正严重高血糖的2型糖尿病患者早期转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液

(Abstract # 690 SO)

背景和目的：为纠正高血糖而使用复杂的胰岛素治疗方案至少3个月后，部分2型糖尿病（T2DM）患者可以

安全地转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）。由于基础-餐时胰岛素治疗方案可以在几天之内解除

高糖毒性，理论上可以更早地开始降阶治疗，甚至是在胰岛素强化治疗开始的1周内。本研究对需要纠正严重

高血糖的T2DM患者实施短期胰岛素强化治疗，早期转换为IDegLira，前瞻性地评价其有效性和安全性。

材料和方法：使用基础-餐时胰岛素方案（人胰岛素）纠正严重高血糖（HbA1c＞11%或HbA1c＞9%伴高血

糖症状和/或空腹血糖＞13.9 mmol/L或随机血糖＞16.7 mmol/L），当血糖低于10 mmol/L后，转换为

IDegLira治疗。既往未起始胰岛素治疗的T2DM患者，如果c-肽值＞1.1 ng/mL、强化治疗期间胰岛素日剂量

＜60 IU、胰岛素需求量＜0.6 IU/kg，通常在实施强化治疗的第1周实现早期转换。常规随诊时进行每4个月1

次的患者随访。

结果：2020年2月至2021年12月期间，对73例实施短期胰岛素强化治疗的T2DM患者早期转换为IDegLira治

疗。到目前为止，对55例患者（62%为新诊断的T2DM，平均年龄60.4±13岁，49%为女性，平均BMI为

30.8±6.1 kg/m2）进行了首次4个月的门诊访视。随访期间，HbA1c从基线时的12.3%±1.8%降至4个月时的

6.3%±0.9%（p＜0.0001），体重从87.6±17.9 kg降至86.2±16.9 kg（p = 0.299）。强化治疗期间的胰岛素

平均日剂量为42.4±10.3 IU，4个月访视时IDegLira的日剂量为20.6±5.7 剂量单位。不良事件（AE）罕见，

未发生严重AE。转换为IDegLira后，10例（18%）患者报告至少一次轻度低血糖事件，6例（10%）患者有

一次以上轻度低血糖。在4个月访视时，HbA1c＜7%且无低血糖的患者比例为73%。

结论：对于使用短期胰岛素强化治疗来纠正严重高血糖的部分T2DM患者，早期转换为IDegLira是安全的，并

且在短期内显著改善了血糖控制。

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304

GLP-1＆内分泌领域最新研究进展

会议前沿信息

【2022 EASD Abstracts】

司美格鲁肽片与口服对照药物相比的血糖控制时间更长(Abstract # 597 SO)

背景和目的：这项探索性分析旨在确定患者维持HbA1c＜7.0%（53 mmol/mol）的时间，以及在持续时间

≥52周的PIONEER有效性试验中患者维持这个血糖目标的可能性。

材料和方法：PIONEER 2、3、4和7试验中血糖控制不佳的2型糖尿病患者被随机分配至接受司美格鲁肽片

或活性对照药物（恩格列净25 mg、西格列汀100 mg、利拉鲁肽1.8 mg，每日一次）。除PIONEER 7采用

了基于HbA1c水平和胃肠道耐受性的灵活剂量调整方法之外，其余所有试验中均采用司美格鲁肽口服剂量递

增法，起始剂量为3 mg每日一次，4周后增至7 mg，然后在第8周后增至14 mg。恩格列净的起始剂量为10

mg，8周后递增至25 mg。西格列汀的起始剂量为100 mg，试验期间未进行剂量递增。利拉鲁肽的起始剂

量为0.6 mg，分别在第1周和第2周后递增至1.2 mg和1.8 mg。对于所有随机化患者，使用治疗期间无补救

治疗药物的数据评价司美格鲁肽片组与活性对照药物组的结局。使用logistic回归模型，分析每项试验在第

26周和第52周（PIONEER 3是第78周）时达到HbA1c＜7.0%（53 mmol/mol）的二元终点的患者比例，

其中将治疗、地区和分层作为分类固定效应，基线值作为协变量。

结果：平均基线HbA1c范围为8.0-8.3%（64-67 mmol/mol）。司美格鲁肽片组HbA1c＜7.0%（53 mmol/mol）

的中位持续时间（26.3-33.7周）要长于口服对照药物组（0-10.9周）（表）。司美格鲁肽片组HbA1c＜7.0%（53

mmol/mol）的平均持续时间也长于口服对照药物组（表）。司美格鲁肽片组血糖控制的平均和中位持续时间与

利拉鲁肽组相似。司美格鲁肽片组HbA1c＜7.0%（53 mmol/mol）的持续时间≥38周的患者比例高于恩格

列净组（分别为46% vs 28%）和西格列汀组（PIONEER 3：分别为45% vs 28%；PIONEER 7：分别为27% vs

14%），但却低于利拉鲁肽组（分别为46% vs 48%）。司美格鲁肽片组第26周和第52周达到HbA1c＜7.0%（53

mmol/mol）的患者比例显著高于对照药物组（表）。

结论：在持续时间≥52周的PIONEER试验中，与口服对照药物相比，司美格鲁肽片保持血糖达标的时间更长，

维持血糖控制的可能性更大。尽管司美格鲁肽片的剂量递增时间更长，但接受司美格鲁肽片患者的血糖控制

时间与接受利拉鲁肽的血糖控制时间相似。

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

305

*p＜0.05，***与对照药物相比，p＜0.0001； †PIONEER 7的第26周数据不可用，因此使用第24周数据； ‡仅PIONEER 3有第78周数据。

EOR，估计比值比；FAS，全分析集；flex，灵活剂量调整

（司美格鲁肽片在中国尚未获批上市）

表：在持续时间≥52周的PIONEER试验中，司美格鲁肽片与活性对照药物的血糖控制时间

（HbA1c＜7.0%[53 mmol/mol]）

试验

（持续时间）

PIONEER 2

（52周）

PIONEER 3

（78周）

PIONEER 4

（52周）

PIONEER 7

（52周）

治疗

司美格鲁肽片14 mg

恩格列净25 mg

司美格鲁肽片14 mg

西格列汀100 mg

司美格鲁肽片14 mg

利拉鲁肽1.8 mg

司美格鲁肽片灵活剂量调整

西格列汀100 mg

平均值±SD血糖

控制时间，周

26.6 ± 19.7

19.0 ± 19.9

34.3 ± 28.9

21.9 ± 27.8

27.0 ± 19.6

27.9 ± 20.6

22.2 ± 17.4

12.8 ± 167

中位血糖控制

时间，周

33.7

10.9

32.8

3.0

33.5

36.5

26.3

0.0

第26周†和第52周‡时HbA1c

＜7.0%(53 mmol/mol)的

EOR[95%CI]

4.1 [2.9; 5.8]***

4.1 [2.9; 5.8]***

3.8 [2.7; 5.4]***

1.6[1.1; 2.3]*

6.4 [3.9; 10.5]***

FAS, N

411

410

465

467

285

284

253

251

利拉鲁肽联合二甲双胍可降低空腹32-33裂解胰岛素原和完整胰岛素原水平：一项随机双盲试验

(Abstract # 602 SO)

背景和目的：胰岛素分泌过多与肥胖和初始阶段的2型糖尿病（T2DM）相关。完整和裂解的胰岛素原绝对

循环浓度以及胰岛素和C肽水平升高，表明β细胞功能出现缺陷。胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽可增

加胰岛素分泌，但会减少循环中胰岛素原的总量。然而，尚无关于对空腹32-33裂解胰岛素原（SP）和完整

胰岛素原（IP）水平影响的数据。我们研究了在新诊断为T2DM且病情控制良好的患者中，利拉鲁肽联合二

甲双胍对空腹IP和SP浓度的影响。

材料和方法：这是一项为期12+12周的随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验，在干预治疗前与干预治疗期间

有≥2周的洗脱期。人群：确诊为冠状动脉疾病和新诊断为T2DM的受试者。干预治疗：利拉鲁肽/二甲双胍

vs.安慰剂/二甲双胍。在每个12周周期开始和结束时进行生化分析。我们报告了空腹血浆样本中胰岛素、C

肽、IP、SP和血糖的数据。

结果：在41例患者中，28例患者的随机数据可用于配对分析。数据报告为中位数（IQR）。IP和SP的基线水

平分别为6.3（3.4:10.7）和13.4（8.4:23.9）pmol/L。利拉鲁肽联合二甲双胍并未改变空腹胰岛素和C肽水

平，但降低了空腹血糖水平。血浆IP降低了29%，即-1.8（-3.7:-0.3）pmol/L（p = 0.005），SP降低了34%，

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

306

即-4.6（-12.1:-0.3）pmol/L（p = 0.005）。IP+SP与胰岛素的比值降低了20%（p = 0.03），IP+SP与C肽

的比值降低了30%（p = 0.0003），但SP与IP的比值不变。

结论：在新诊断为T2DM的患者中，利拉鲁肽联合二甲双胍显著降低了胰岛素原样分子的吸收后水平及其与

胰岛素和C肽的比值，提示β细胞功能改善。

司美格鲁肽片相较对照药物可降低2型糖尿病患者的多种危险因素(Abstract # 609 SO)

背景和目的：针对多种危险因素的治疗有助于减轻2型糖尿病（T2D）患者的心脏代谢风险。本探索性分析

旨在评价司美格鲁肽片相较对照药物在改善多种心脏代谢危险因素方面的作用。

材料和方法：在PIONEER IIIa期临床试验项目中，T2D患者随机接受司美格鲁肽片14 mg或灵活剂量（仅针

对PIONEER 7进行灵活的剂量调整）或对照药物（恩格列净25 mg、西格列汀100 mg、利拉鲁肽1.8 mg或

安慰剂）。该项事后分析评价了至PIONEER 1-8试验结束时，达到特定心脏代谢终点（HbA1c降低≥1%、

体重下降≥5%、收缩压降低≥5 mmHg或LDL胆固醇降低≥0.5 mmol/L，或eGFR升高≥0 mL/min/1.73 m2）

的患者比例，以及达到其中2、3和4个或更多个上述终点的患者比例。对于所有随机分组患者无补救药物的

情况下接受治疗的数据，使用logistic回归模型进行分析，其中治疗、分层（PIONEER 3-8）、相互作用分

层（PIONEER 5和8）和地区作为分类固定效应，基线值作为协变量。

结果：在各项试验中，司美格鲁肽片组达到每个终点的患者比例高于对照药物组。司美格鲁肽片组HbA1c降

低≥1%的患者比例为47.3-77.1%，活性对照药物组为32.8-51.4%，安慰剂组为8.5-23.7%。司美格鲁肽片

组体重下降≥5%的患者比例为30.8-49.8%，活性对照药物组为12.7-41.0%，安慰剂组为5.4-16.3%。司美

格鲁肽片组收缩压降低≥5 mmHg的患者比例为47.9-62.5%，活性对照药物组为48.8-59.7%，安慰剂组为

40.1-57.9%。司美格鲁肽片组LDL胆固醇降低≥0.5 mmol/L的患者比例为20.2-27.4%，活性对照药物组为

13.7-21.1%，安慰剂组为12.7-21.7%。司美格鲁肽片组eGFR升高≥0 mL/min/1.73 m2的患者比例为

45.1-54.6%，活性对照药物组为37.0-50.0%，安慰剂组为32.4-44.5%。在所有试验中，司美格鲁肽片组达

到2、3或4个或更多终点改善的患者比例显著高于对照药物组，但在PIONEER 4中，司美格鲁肽片14 mg组

达到2个终点的患者比例显著高于利拉鲁肽1.8 mg组（表1）。

结论：多重危险因素的管理是降低T2D患者远期风险的基础。与对照药物相比，司美格鲁肽片在改善多种心

脏代谢危险因素方面更有效，表明其可能有助于全面改善T2D患者的心脏代谢状况。

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

307

* 与对照药物相比，p<0.05；†中度肾功能损害患者（eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2

）；‡发生CV事件的高风险患者（患有确诊CVD或中度[III

期]CKD的年龄≥50岁的患者。或具有1种其他CV风险因素的年龄≥60岁的患者）。 CKD，慢性肾脏疾病；CV，心血管；Empa，恩格列净；

Lira，利拉鲁肽；pbo，安慰剂；Sita，西格列汀。

（司美格鲁肽片在中国尚未获批上市）

表1：PIONEER 1-8试验中达到多个终点的患者比例

分析中的试验

PIONEER 1

PIONEER 2

PIONEER 3

PIONEER 4

PIONEER 5†

PIONEER 5‡

PIONEER 7

PIONEER 8

对照

药物

Pbo

Empa

Sita

Lira

Pbo

Pbo

Pbo

Sita

Pbo

N 司美格鲁肽

/N 对照药物

175/178

411/410

465/467

285/284

285/142

163/161

1591/1592

253/251

181/164

司美格鲁肽片

146 (83.4)*

312 (75.9)*

324 (69.7)*

209 (73.3)

209 (73.3)*

136 (83.4)*

1163 (73.1)*

192 (75.9)*

133 (73.5)*

对照药物

74 (41.61)

262 (63.9)

240 (51.4)

188 (66.2)

41 (28.9)

96(59.6)

815 (51.2)

140 (55.8)

72 (39.1)

司美格鲁肽片

92(52.6)*

195 (47.4)*

183 (39.4)*

137 (48.1)*

137(48.1)*

87 (53.4)*

629 (39.5)*

110 (43.5)*

81 (44.8)*

对照药物

27(15.2)

127(31.0)

93(19.9)

95(33.5)

8(5.6)

35(21.7)

321 (20.2)

53 (21.1)

20(10.9)

司美格鲁肽片

41 (23.4)*

81 (19.7)*

63(13.5) *

56(19.6)*

56(19.6)*

39 (23.9)*

218(13.7)*

44(17.4)*

35(19.3)*

对照药物

4(2.2)

32(7.8)

24(5.1)

22(7.7)

2 (1.4)

10(6.2)

71(4.5)

11(4 4)

3(1.6)

任意2个终点改善，n(%) 任意3个终点改善，n(%) 任意4个终点改善，n(%)

与基础胰岛素治疗相比，接受GLP-1受体激动剂治疗的2型糖尿病患者肾功能丧失风险降低

(Abstract # 610 SO)

背景和目的：已证明几种GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）均可减少2型糖尿病（T2D）人群的白蛋白尿，数

据还表明这些药物可降低肾功能下降的发生率。本研究使用了来自Maccabi Healthcare Services（一家大

型以色列国家授权医疗机构）的数据，在接受GLP-1 RA治疗以及与之相匹配的接受基础胰岛素（BI）治疗

的患者中，评估真实世界环境下肾脏结局的变化。

材料和方法：针对从2010年至2019年接受GLP-1 RA或BI治疗且使用≥2种降糖药物的成人T2D患者，通过匹

配89个基线特征进行倾向性评分。在意向治疗（ITT）分析中对受试者进行随访，直至死亡、可用数据结束

或2021年10月。在实际治疗（AT）分析中，于暴露中止或开始使用对照药物时删失随访。通过一步、单次

测量增加的幅度，评估尿白蛋白:肌酐（UACR）类别增加（UACR＜30；≥30至＜300；≥300 mg/g，伴增

加＞30%）。评估复合终点中包括经证实的估计肾小球滤过率（eGFR）下降（eGFR下降≥40%）和发生终

末期肾病（ESKD），以及评估经证实的单独eGFR下降（分别为≥30%、40%、50%和57%）。使用Cox比

例风险模型确定治疗效果。

结果：匹配前，GLP-1 RA组和BI组分别纳入6797例和9145例患者。匹配后，每个暴露组包括3424例匹配

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

308

患者（平均年龄，59.4岁[SD，9.4]；45%为女性；49%患者的T2D超过10年；21%有心血管疾病病史）。

从肾脏角度来看，研究人群总体上是健康的，其中平均eGFR为90.6 mL/min/1.73 m2[SD 19.3]，中位UACR

为14.6 mg/g[IQR 0.0-54.9]）。中位随访时间为82.2个月（ITT）和22.6个月（AT)。与BI相比，开始GLP-1

RA治疗与UACR分类增加的风险降低相关，在ITT分析的风险比（HR）[95%CI]为0.90[0.83-0.97]，AT分析

的HR为0.85[0.76-0.96]。ITT和AT分析中，证实eGFR下降≥40%或新发ESKD复合结局的HR分别为

0.96[0.82-1.11]和0.71[0.54-0.95]。在ITT分析中，经确认的eGFR下降幅度为30%、40%、50%和57%的

HR分别为0.98[0.87-1.11]、0.96[0.82-1.12]、1.11[0.91-1.37]和1.04[0.80-1.34]。在AT分析中，相应的

HR分别为0.74[0.60-0.91]、0.73[0.54-0.97]、0.74[0.49-1.12]和0.62[0.35-1.10]。

结论：研究结果表明，在保留基线肾功能的2型糖尿病患者中，持续使用GLP-1 RA可能与肾脏结局改善相

关，包括肾功能丧失风险降低。正在进行的FLOW试验将直接确定GLP-1 RA每周一次皮下注射司美格鲁肽是

否可降低T2D合并CKD患者的肾病进展风险。

临床实践中每周一次GLP-1受体激动剂的有效性和耐受性：重点关注2型糖尿病患者每周一次给药

方案的药物转换(Abstract # 612 SO)

背景和目的：迄今为止，仅有少数III期随机对照试验（RCT）直接比较了不同胰高血糖素样肽-1受体激动剂

（GLP-1RA）的有效性。此外，在真实世界数据中，GLP-1RA之间的直接比较相对有限。因此，需要在真

实世界环境中对可及的每周一次（OW）GLP-1RA进行比较分析，以支持RCT数据，并提供可能帮助医生决

策的信息。本研究的目的是评价OW GLP-1RA的有效性和耐受性，并评估常规临床环境中从一种GLP-1RA

转换为另一种GLP-1RA（转换治疗的患者）的临床获益。

材料和方法：回顾性、真实世界队列研究，基于意大利一家糖尿病诊所使用的电子病历。使用重复测量的纵

向线性混合模型评价自首次处方OW GLP-1RA起6个月和12个月后的HbA1c和体重的估计平均变化。在倾向

评分调整后，在GLP-1RA初治和转换治疗的患者队列中分别比较了三种OW GLP-1RA的有效性。

结果：本研究共纳入了1,001例接受OW GLP-1RA治疗的2型糖尿病患者。其中，379例（37.9%）患者接受

OW司美格鲁肽，435例（43.4%）患者接受度拉糖肽，187例（18.7%）患者接受OW艾塞那肽。6个月后，

接受长效GLP-1RA治疗的患者的HbA1c（-1%）和体重（-2.6 kg）出现统计学显著改善，12个月后仍保持

获益。在GLP-1RA初治队列中，第6个月时司美格鲁肽对HbA1c（-1.55%；95% CI[-1.77；-1.34]）和体重

（-3.76kg；95% CI[-5.05；-2.47]）的效应最大，并维持至第12个月（-1.55%；95% CI[-1.82；-1.28]和

-6.29kg；95% CI[-7.94；-4.63]）。在转换治疗的患者队列中，仅在司美格鲁肽和度拉糖肽组记录到第6个

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

309

月时HbA1c和体重出现统计学显著降低，其中司美格鲁肽组的降低幅度最大（-0.84%；95% CI[-1.03；-0.65]

和-3.43kg；95% CI[-4.67；-2.19]）。司美格鲁肽、度拉糖肽和艾塞那肽组的脱落率分别为9.2%、28.5%

和41.7%。

结论：本研究记录了OW GLP-1RA在真实世界中的有效性和耐受性。OW司美格鲁肽的应答最高，且对安全

性无影响。即使在转换治疗的患者中也获得了临床改善，尤其是转换为OW司美格鲁肽的患者。

司美格鲁肽与恩格列净联合治疗对2型糖尿病患者24 h血压和中心血压的协同作用

(Abstract # 807 SO)

背景和目的：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）均

表现出心血管和肾脏保护作用。但人们对其潜在机制知之甚少，且两者联合治疗对心血管功能是否具有有利

的协同作用尚不明确。在这项为期32周的随机、安慰剂对照试验中，我们比较了GLP-1RA司美格鲁肽和

SGLT-2i恩格列净对心血管功能指标的单独和联合效应。

材料和方法：120例2型糖尿病受试者被随机分配至4组之一：安慰剂组（n=30）、恩格列净组（n=30）、

司美格鲁肽+安慰剂组（n=30）或司美格鲁肽+恩格列净联合治疗组（n=30）。恩格列净采用双盲方式给

药。结局包括：动脉僵硬度（颈动脉-股动脉脉搏波速度[cf-PWV]，包括24 h PWV测量值）、24 h血压（BP)、

中心BP和尿白蛋白:肌酐比值（UACR）。在基线和治疗32周后测量了结局。

结果：所有组的cf-PWV均无变化（安慰剂组-0.2±0.22 m/s，p=0.36，恩格列净组0.07±0.21 m/s，p=0.74，

司美格鲁肽组0.4±0.21 m/s，p=0.07和联合治疗组-0.07±0.21 m/s，p=0.75，组间无显著差异）。在24 h测

量期间，联合治疗组的日间PWV降低（与安慰剂、恩格列净和司美格鲁肽组相比，-0.23±0.07 m/s，p=0.002，

p<0.05）。第32周时，联合治疗组的24 h收缩压降低10±2 mmHg（p<0.001)，与安慰剂和任一单药治疗

组相比存在显著差异（p<0.05)，见图1A。观察到中心收缩压（SBP）出现相似变化（联合治疗组为-10±2

mmHg，p<0.001，与安慰剂、恩格列净和司美格鲁肽组相比，p<0.05）。联合治疗导致HbA1c和BMI显

著降低（数据未显示），但控制这些变化不会显著影响BP的降低幅度。所有三个治疗组的UACR均降低，见

图1B。联合治疗组较基线下降-40%[-55；-11]，p<0.001，显著高于安慰剂组的下降幅度（安慰剂组和联

合治疗组之间的差异；56%[4；133]，p=0.03）。

结论：据我们所知，这是首次证明司美格鲁肽与恩格列净联合治疗的协同作用使得24 h血压和中心血压出现

显著且具有临床意义的降低。此外，联合治疗显著降低了UACR。我们发现除了联合治疗组日间PWV小幅降

低（很可能由BP降低驱动）之外，恩格列净、司美格鲁肽或其联合治疗对动脉僵硬度无显著影响。

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

310

图1：从基线至32周的24 h血压和尿白蛋白:肌酐比值变化。

(A) 24 h收缩压和舒张压变化（mmHg），平均差异±SE

(B) 尿白蛋白:肌酐比值变化（%)，较基线的变化（95%置信区间）

*与基线相比，p<0.05；§与安慰剂、恩格列净和司美格鲁肽相比，p<0.05；†与安慰剂相比，p<0.05

SBP表示收缩压；DBP表示舒张压；BP表示血压；UACR表示尿白蛋白:肌酐比值。

0

-5

-10

0

-20

-40

-60

SBPDBP SBPDBP SBPDBP SBPDBP

* § * †

*

(A) (B)

安慰剂 恩格列净 司美格鲁肽 司美格鲁肽+恩格列净

心血管与代谢

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)是威胁全球人类生命和健

康的重大公共卫生问题。目前我国心血管危险因素水平上升，社会老龄化加速，ASCVD的患病率和死亡

率更是呈现上升趋势。从1990年到2016年，我国ASCVD死亡人数在心血管疾病(Cardiovascular

disease, CVD)死亡总数中所占比例从40%升高到61%1，因而对ASCVD进行早期准确的风险评估，并采

取有效且适合的干预方式是减轻我国ASCVD疾病负担的关键。

ASCVD的风险在一般健康人群和已知ASCVD患者中均具有较大的异质性。因而采用标准的方法评估

ASCVD风险是ASCVD疾病防治的基石。美国预防心脏病学会(American Society for Preventive Cardiology, ASPC)发表了《ASCVD风险评估的临床实践声明》2，旨在为临床医生评估ASCVD风险提供全面

可行的参考。同样我国学者也根据我国人群特点制定了符合我国人群ASCVD风险评估的模式，进一步提

高了我国ASCVD风险评估的准确性，增加了临床实践的可行性。

风险评估模型

ASCVD风险评估需要基于具有长期随访数据的队列研究建立的数学模型。目前国际上广泛使用的模型包

括美国Framinghan研究模型、欧洲SCORE/SCORE2/SCORE2-OP模型以及美国多队列合并方程(PCE)模

型等3。

除了风险评估模型中的传统危险因素之外，风险增强因素可以进一步协助临床医师提高对患者的风险评估

的准确性。

风险增强因素

对于ASCVD低风险的人群，推荐生活方式干预；对于ASCVD高风险人群，推荐生活方式干预以及药物治

疗。但是在临床实践过程中，每位患者的实际情况可能很复杂，尤其是对于ASCVD中等风险的人群，风

险增强因素可以进一步用来评估ASCVD风险，指导临床医生更好的进行医疗策略的制定。

心血管临床危险因素以及心血管生物标志物均作为风险增强因子。

ASCVD风险评估

——2022ASPC临床实践声明

心血管与代谢

311

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

早发ASCVD家族史（男性发病年龄<55岁；女性发病年龄<65岁）

原发性高胆固醇血症（LDL-C,160-189mg/dL[4.1-4.8mmol/L]；非HDL-C, 190-219mg/dL[4.9-5.6mmol/L]）*

代谢综合征（诊断因素包括腰围增加、甘油三酯升高[>175mg/dL]、血压升高、葡萄糖升高和HDL-C降低[男性

<40mg/dL；女性<50mg/dL]；符合3项即可确诊）

慢性肾脏病（eGFR 15-59mL/min/1.73m2

，伴或不伴白蛋白尿，且未接受过透析或肾移植治疗）

慢性炎症性疾病（如银屑病、RA或HIV/AIDS）

过早绝经史（绝经时年龄<40岁）和妊娠相关疾病史：后续可能增加ASCVD风险（如先兆子痫）

高风险人种/种族（例如南亚血统）

脂质/生物标志物：可能引起ASCVD风险增加

- 持续发作的原发性高甘油三酯血症(≥175mg/dL)；

- 实验室检查发现：

超敏C反应蛋白升高(≥2.0 mg/L)

Lp(a)升高，其测量的相对指征为早发ASCVD家族史。Lp(a)≥50mg/dL或≥125nmol/L即构成风险增强因子，Lp

(a)水平越高风险越大

apoB升 高( ≥130mg/dL)，其 测 量 的 相 对 指 征 为 甘 油 三 酯 ≥200mg/dL。apoB≥130mg/dL相当于

LDL-C>160mg/dL，构成风险增强因子

ABI(ABI)<0.9

《2018年AHA/ACC胆固醇管理指南》

2.1 临床危险因素

2.1.1 代谢综合征

代谢综合征是一组以中心性肥胖、胰岛素抵抗、高血压以及致动脉粥样硬化脂蛋白异常（尤其是甘油三酯升

高以及高密度脂蛋白胆固醇水平降低）为特征的多因素疾病。研究显示无论是否合并糖尿病，代谢综合征均

与心血管疾病的致死率和致残率升高显著相关4。但是代谢综合征患者的高甘油三酯水平、腹围等并未纳入风

险评估模型，故行额外评估是有必要的。

2.1.2 慢性炎症状态

炎症目前被认为是连接传统危险因素与动脉粥样硬化的桥梁5。炎症相关疾病的动脉粥样硬化状态评估也越来

越被临床医师重视。系统性红斑狼疮(SLE)是一种多系统炎症的自身免疫异常疾病，研究显示与一般人群相

比，SLE患者出现急性心肌梗死的风险显著升高2-3倍并且早发ASCVD的风险显著升高6。此外，其他慢性炎

症性疾病或具有慢性炎症状态的疾病如类风湿关节炎(RA)、银屑病7、艾滋病(HIV)8等均与ASCVD发病率及

死亡率显著相关。

其他的临床危险因素如早发ASCVD、慢性肾脏病以及原发高胆固醇也是ASCVD风险评估的增强因素。

2.2 生物标志物

312

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

在生物标记方面，致动脉粥样硬化脂蛋白、炎症标记物以及心房钠尿肽、高敏肌钙蛋白被认为是需要纳入评

估风险增强因素。

2.2.1 脂蛋白a-Lp(a)

Lp(a)是低密度脂蛋白(LDL)表面结合了载脂蛋白a(Apo a)的脂蛋白。目前观察性及遗传性研究均证实了Lp(a)

与ASCVD发生发展显著相关。并且，Apo与纤溶酶原有相似的结构，可以竞争结合纤溶酶原受体蛋白，故可

促进血栓形成。故2019年《AHA/ACC心血管疾病一级预防指南》9、《ESC/EAS血脂管理指南》10以及2020

年《中国心血管疾病一级预防指南》1均推荐Lp(a)作为ASCVD风险评估增强因素。既往并无药物可以降低血

浆Lp(a)水平，令人兴奋的是2022年ACC/AHA大会上公布的APOLLO研究结果显示siRNA药物SLN360可显

著降低Lp(a)水平达46%-98%，疗效持续至少150天。给未来降低Lp(a)的治疗带来希望。

2.2.2 脂蛋白B-ApoB

ApoB在人体主要有2种形式——Apo B100和ApoB48，致动脉粥样硬化的脂蛋白，如极低密度脂蛋白、中

等密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及Lp(a)均含有ApoB，因而ApoB的水平可以很好的反映人体致动脉粥样硬

化脂蛋白的总浓度，并且研究显示在ApoB水平评估ASCVD风险的能力优于LDL-C11。

2.2.3 NT-pro-BNP以及hs-cTnI

NT-pro-BNP是CVD结局的强预测因子。Framingham心脏研究显示血清BNP水平与心力衰竭、房颤、卒中

以及短暂性脑缺血发作显著相关12。hs-cTnI是急性冠脉综合征的强预测因子，并且推荐用于急性心肌梗死的

早期危险分层，其99th水平被公认为检测心肌损伤以及心肌梗死诊断标准之一13。

2.2.4 C反应蛋白(CRP)

“动脉粥样炎症学说”目前被广泛认可，此次指南中，炎症的相关因子也被着重推荐作为ASCVD风险评估增

强因素。目前hs-CRP是临床上研究最为深入并被充分认证及广泛使用的炎性标志物，可以用来在传统危险

因素基础上进行心血管风险再分类14。研究显示当hs-CRP与LDL-C联合检测同处于高水平时，提示患者存在

高ASCVD风险；并且这部分患者的远期生存率很低15。一系列关于他汀对心血管疾病二级预防研究的事后分

析显示：在他汀降低LDL-C的基础上进一步降低hs-CPR的水平可以显著降低心血管残余风险16。

2.2.5 其他的炎性标志物

脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)、髓过氧化酶(MPO)、髓样相关蛋白8/14、基质金属蛋白酶(MMP)、血清

凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)以及生长分化因子-15(GDF-15)等均为目前研究较多的动脉粥样

硬化相关炎症因子，但目前并没有被推荐作为评估动脉粥样硬化的风险增强因素。

2.3 女性相关风险因素

以往认为，与男性相比，女性罹患CVD的概率较低。但根据世界心脏联盟的统计，2019年全球约有2.75亿

女性患有CVD，全球年龄标准化患病率约为6420/10万。2019年，全世界CVD死亡的主要原因为ASCVD，

313

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

其中缺血性心脏病（占CVD死亡总数的47%），其次是中风(36%)。尽管在全球范围内，女性CVD发病率自

1990年以来总体下降了4.3%，但世界上一些人口密集的国家的女性CVD发病率却在增加，包括中国（增加

10%）、印度尼西亚(7%)和印度(3%)17。因而明确女性ASCVD风险因素并进行相应的管理十分必要。

女性特定的风险因素：自身免疫性疾病、初潮年龄较早、妊娠期糖尿病、先兆子痫、更年期

提前、多囊卵巢综合征、卵巢早衰等。

未被充分认知的危险因素：社会经济因素、精神心理因素以及家庭暴力等因素都一定程度上

影响女性心血管疾病风险。

性别影响

性别影响

性别特异性风险因素

• 过早绝经

• 妊娠期糖尿病

• 妊娠期高血压疾病

• 早产

• 多囊卵巢综合征

• 全身性炎症性疾病和自身

免疫性疾病*

未被充分认知的风险因素

• 心理社会风险因素

• 虐待和亲密伴侣暴力

• 社会经济剥夺

• 健康素养差

• 环境风险因素

已确定的风险因素

• 高血压 • 血脂异常

• 糖尿病 • 肥胖

• 不健康的饮食

• 久坐生活方式

• 吸烟或烟草使用

314

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亚临床动脉粥样硬化

亚临床动脉粥样硬化是指患者存在动脉粥样硬化斑块的证据但是无明显临床症状的一种状态。动脉粥样硬化

多种族研究(MESA)18纳入6814例45-84岁的不同种族（38%白人，28%非裔美国人，23%西班牙裔，11%

亚裔）无临床确诊的心血管疾病患者，研究结果发现：56.9%的男性和49.5%的女性均存在亚临床动脉粥样

硬化。可见亚临床动脉粥样硬化在人群中并不少见。并且，许多专家指出评估无症状者动脉粥样负担是预测

未来ASCVD风险最好的方法。踝肱指数(ABI)、颈动脉内膜中层厚度(IMT)、冠状动脉CT(CCTA)、冠状动脉

钙化(CAC)积分等都是评估无症状患者动脉粥样硬化情况的检测方法。

3.1 ABI

2018年《AHA/ACC成人血脂管理指南》19推荐ABI用于临界或中等心血管风险患者的额外风险评估。指南指

出对于ABI<0.9的无症状患者，未来CVD风险显著增加，应该起始或者强化心血管危险因素的管理。然而，

美国预防服务工作组(USPSTF)认为目前的证据不足以评估在无症状人群中进行ABI用以筛查的利弊。目前，

在临床实践中，ABI最常用于出现间歇性跛行患者的阻塞性外周动脉粥样硬化的筛查，因此在合并多种危险

因素、更有可能发生外周动脉粥样硬化的老年人的筛查中应用广泛。

3.2 颈动脉IMT/斑块超声筛查

颈动脉超声可以评估颈动脉内膜中层厚度以及颈动脉斑块的情况。通常IMT>0.9mm或检测到斑块认为该患

者存在动脉粥样硬化损害。但目前IMT的测量缺乏统一标准且临床实验室外不同医师测量的结果具有高度变

异性以及较低的个体可重复性。一项荟萃分析20显示，与单纯使用Framingham风险评估模型相比，在中等

心血管风险的患者中，添加IMT并没有增加未来风险评估的精准度，因此指南并不推荐IMT用于心血管的风

险评估。但是颈动脉斑块情况联合IMT可以提高风险预测的准确度，因而2021年《ESC心血管疾病预防临床

实践指南》21推荐在无法进行冠脉CT筛查冠状动脉钙化时可以采用超声进行颈动脉斑块进行筛查。

3.3 CAC检测

CAC检测是目前广泛用于临床评估亚临床冠状动脉粥样硬化的手段且其可及性好、精准度极高，对于

ASCVD（冠心病及卒中）的风险评估均有极高价值22。研究显示CAC的检测可以为无症状患者提供起始或强

化防治措施（如降压、降脂以及阿司匹林的起始）的模型，也是目前评估亚临床动脉粥样硬化最好的临床检

测手段23。2018年《ACCF/AHA胆固醇管理指南》推荐CAC作为评估起始他汀治疗路径的的因素19。

2019年《ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》9推荐无症状的心血管中风险患者进行CAC积分评估。其中，最

理想的积分值为0分，当分数达100时心血管事件风险增加，400分时则风险会急剧升高。研究显示Framingham心脏评分为中危的患者如钙化积分低于100，发生心血管事件的可能性较低；但假如其钙化积分高于

400，则表明其5年心血管事件发生率大于10%。但是CAC评分不能直接显示斑块负荷、冠脉狭窄程度，在

很多合并非钙化软斑块的中年患者中，积分会很低甚至为0，因此临床医师应根据患者实际情况对CAC评分

进行解读21。

315

个体患者的细化风险评估

根据CAC评分优化ASCVD风险评估模型

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3.4 CCTA

CCTA除了可以对潜在动脉粥样硬化进行评估之外还可以对非钙化斑块、狭窄以及其他一些冠脉异常进行评

估。但是，CCTA具有价格高、需要造影剂以及处理读取图像时间较久等局限。此外，目前没有人群数据表

明其具有未来风险的预测价值，因此目前未被指南明确推荐。

3.5 内皮功能检测

目前内皮功能检测尚未被指南推荐用于临床ASCVD风险评估。其中，肱动脉反应性、大血管（主动脉）或小

血管健康评估已被验证可作为动脉顺应性的测量方法并已在临床上使用。当然，未来这些方法是否能成为评

估ASCVD风险的有效手段还需要进一步临床研究的验证。

指南也指出除了以上因素，在进行ASCVD风险评估时，人群种族、社会经济学因素、营养状态以及体力活动

状况等也应该进行相应考量。

ASCVD二级预防的危险分层

即便进行了最佳的危险因素管理方案，但是对于很多ASCVD的患者仍然会再发心血管事件，这也就意味着这

决策

患者拿不定主意或临床医生无法确定他汀类药物

治疗净获益

超过他汀类药物治疗获益阈值，

建议使用他汀类药物治疗。

低于他汀类药物治疗获益

阈值，考虑避免或推迟他汀类

药物治疗。*

CAC=0

10年风险为

5%至<7.5%或者7.5%至<20%

风险增强因子纳入考量 让患者参与

他汀类药物治疗净获益相关讨论

评估CAC积分（如已评估）：

存在亚临床动脉粥样硬化且风险评估相似。

临床医生与患者根据新的信息重复讨论。

考虑立即使用他汀类药物治疗或推迟他汀类

药物治疗；考虑在5年内重复CAC评估。

CAC积分为1-99且<年龄/性别/

人种的第75百分位数

CAC积分≥100或≥年龄/

性别/人种的第75百分位数

决定不进行药物治疗

决定进行药物治疗

参见

2018年ACC/AHA胆固醇管理指南

* 对于CAC评分为0但患有糖尿病、当前大量吸烟或有早发ASCVD家族史的患者，临床医生和患者本人可能都不会愿意推迟治疗。

316

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部分患者可能存在“残余风险”。既往研究显示，不同ASCVD患者再发心血管事件的风险差异较大，因此需

要进一步对ASCVD患者风险进行分层。2018年《AHA/ACC胆固醇管理指南》19定义“超高风险ASCVD”

为“既往多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多种高危因素”。2019年《ESC/EAS血脂管理指

南》10也推荐ASCVD的二级预防危险分层，认为ASCVD超高危患者应进行更为严格的血脂控制。

主要ASCVD事件

- 近期ACS（过去12个月内）

- MI病史（上述近期ACS事件除外）

- 缺血性卒中病史

- 症状性外周动脉疾病

高风险状况

- 年龄≥65岁

- 杂合子家族性高胆固醇血症

- 主要ASCVD事件以外的既往冠状动脉搭桥史或经皮冠状动脉介入治 疗史

- 糖尿病

- 高血压

- CKD(eGFR 15-59mL/min/1.73m2

)

- 当前吸烟

- 尽管接受了最大耐受剂量的他汀类药物治疗和依折麦布，但LDL-C仍持续升高(LDL-C≥100mg/dL[≥2.6mmol/L])

- 充血性心力衰竭病史

《2018 AHA/ACC胆固醇管理指南》中超高风险定义：超高风险状态为2次或2次以上主要ASCVD事件或1次主要ASCVD

事件和多种高风险状况。

2018年《AHA/ACC胆固醇管理指南》

2019年《ESC/EAS血脂管理指南》

超高

风险

有以下任一情况的患者：

临床或影像学明确证实的ASCVD。已证实的ASCVD包括既往ACS（MI或不稳定型心绞痛）、稳定

型心绞痛、冠状动脉血运重建（PCI、CABG和其他动脉血运重建手术）、卒中和TIA以及外周动脉

疾病。影像学明确证实的ASCVD包括已知可预测临床事件的结果，如冠状动脉造影或CT扫描显示

的显著斑块（2条主要心外膜动脉狭窄>50%的多支冠脉病变）或颈动脉超声显示的显著斑块。

有靶器官损伤a

、至少3个主要风险因素的DM，或持续时间较长（>20年）的早发T1DM。

重度CKD(eGFR<30mL/min/1.73m2

)。

计算的10年致死性CVD风险评分≥10%。

伴有ASCVD或其他主要风险因素的FH。

备注：TIA，短暂性脑缺血发作；CKD，慢性肾脏病；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；ACS，急性冠脉综合征；PCI，经皮冠状动脉介

入；CABG，冠状动脉旁路移植术；DM，糖尿病；T1DM，1型糖尿病；FH，家族性高胆固醇血症。

a 视网膜、肾脏或外周神经损害。

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符合中国人群的风险评估模式

因为我国人群部分心血管危险因素界值与欧美国家存在差异，故符合欧美人群的风险评估模型并不完全适用

于我国人群ASCVD风险评估。为了保证我国人群ASCVD风险评估的准确性，我国学者基于我国大型心血管疾

病队列随访数据建立了适用于我国人群的风险评估模型1。该模型中，10年ASCVD风险<5%为低危；

5%-10%为中危；≥10%为高危；而对于10年ASCVD风险为中危且年龄<55岁者则需要进一步评估余生风险。

LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇，TC:总胆固醇，CKD:慢性肾脏病，ASCVD:动脉粥样硬化性心血管病，HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；a

危险

因素包括吸烟、低HDL-C及年龄≥45/55岁；(男性/女性)；危险因素的水平均为干预前水平；1mmHg=0.133kPa

心血管病高危

(1)正常高值血压

+3个危险因素

(2)高血压1级

+2个危险因素

(3)高血压2级及以上

+1个危险因素

其他情况分层同ASCVD

符合下列任意条件者，可直接列为心血管病高危人群

(1) 年龄≥40岁的糖尿病患者

(2) LDL-C≥4.9mmol/L或TC≥7.2mmol/L

(3) CKD 3/4期

具有以下任意2项及以上危险因素者心血管病余生风险为高危

(1) 收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg

(2) 非HDL-C≥5.2mmol/L

(3) HDL-C<1.0mmol/L

(4) 体重指数≥28kg/m2

(5) 吸烟

不符合者，评估其10年ASCVD和心血管病风险

10年风险为中危且年龄<55岁者评估余生风险

10年ASCVD发病风险

血清胆固醇水平分层(mmol/L)

10年心血管病发病风险

危险

因素a

(个)

无

高

血

压

0~1

2

3

有

高

血

压

0

1

2

3

3.1≤TC<4.1

或

1.8≤LDL-C<2.6

4.1≤TC<5.2

或

2.6≤LDL-C<3.4

5.2≤TC<7.2

或

3.4≤LDL-C<4.9

低危(<5%)

低危(<5%)

低危(<5%)

低危(<5%)

低危(<5%)

中危(5%~9%)

高危(≥10%)

低危(<5%)

低危(<5%)

中危(5%~9%)

低危(<5%)

中危(5%~9%)

高危(≥10%)

高危(≥10%)

低危(<5%)

中危(5%~9%)

中危(5%~9%)

低危(<5%)

中危(5%~9%)

高危(≥10%)

高危(≥10%)

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基于亚洲及中国人群的临床血脂管理经验，同时参考国外指南，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与

冠心病学组发布了《超高危ASCVD血脂管理中国专家共识》24建议中国超高危ASCVD患者的危险分层采取

严重事件+高危风险因素模式，定义为发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥

2个高风险因素的患者为超高危患者。

总结

心血管风险评估是预防心血管疾病以及采用适当治疗方式及适当治疗强度的基础。采取合适的心血管风险评

估模型是心血管风险评估的第一步，风险增强因素、性别、种族和社会健康决定因素的存在可以进一步细化

风险评估。此外，在二级预防中，可以根据主要ASCVD事件对极高危患者强化治疗。但是，精准的个体化

ASCVD风险评估仍然存在挑战，需要结合社会人口学、遗传、临床特征以及生活方式进行综合评估，未来有

望提高个体患者风险预测的准确性。

项目 内容

严重ASCVD 近期发生过ACS(在既往12个月内)

心肌梗死史(12个月以上)

缺血性卒中史

有症状的周围血管病变，既往接受过血运重建或截肢

高风险因素 多血管床病变(冠状动脉、脑动脉和外周动脉同时存在

2~3处有缺血症状的动脉病变)

早发冠心病(男<55岁、女<65岁发病史)

家族性高胆固醇血症或基线LDL-C>4.9mmol/L

既往有冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗史

糖尿病

高血压

慢性肾脏病(3/4期)

吸烟

最大耐受剂量他汀类药物治疗后，LDL-C仍≥2.6mmol/L

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

在科学领域，我们总是要从思辨的角度出发，用动态的眼光看待问题。

2021年，动脉粥样硬化炎症学说开创者、美国哈佛大学医学院Peter Libby教授受《Nature》杂志邀请，

就动脉粥样硬化领域观点变迁发表综述文章——《The Changing Landscape of Atherosclerosis》1。

下面我们就跟随Peter Libby教授看一下动脉粥样硬化领域的前沿进展及未来的发展方向。

流行病学变迁

过去认为动脉粥样硬化主要影响发达国家以及中年男性，而目前认为女性、年轻人以及发展中国家心血管

疾病负担较重。同时之前发达国家对传统危险因素的控制使其心血管疾病死亡率下降，但目前出现了“拐

点”：即自2011年起，发达国家例如美国心血管疾病死亡率下降的速度大大减缓。2011年至2018年，总

心血管疾病死亡率年变化低于1%，近乎呈现出一种停滞的状态2,3。下降减缓的趋势让我们思考是否需要

重新定义“危险因素”。

动脉粥样硬化观点变迁

心血管与代谢

1

过去观点 现在观点

流行病学 动脉粥样硬化主要影响发达国家以及中年男性 女性、年轻人急性冠状动脉综合征发病越来越多

发达国家心血管死亡率下降趋势缓慢

2 血脂领域

高密度脂蛋白胆固醇水平和动脉粥样硬化的关系

尚不明确

富含甘油三酯的脂蛋白及其残余物/脂蛋白(a)在

动脉粥样硬化发生发展中扮演重要角色

3 炎症将血脂异常和其他危险因素与动脉粥样硬化

联系起来

4 斑块侵蚀是动脉血栓形成的一个重要原因

5 动脉粥样硬化间断性发展，并可以消退，生活方式

改善与医疗干预可以调节这一过程

高密度脂蛋白胆固醇可预防动脉粥样硬化

动脉粥样硬化

学说的发展 动脉粥样硬化是一种单纯脂质沉积性疾病

易损斑块

vs.斑块侵蚀 薄帽纤维粥样斑块是易损斑块

动脉粥样

硬化的转归

动脉粥样硬化是一种衰老相伴的不可避免的、

稳定的、退行性病变

321

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CVD：心血管疾病；CHD：冠心病；HD：心脏疾病

400

350

300

250

200

100

50

0

150

1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2017

年龄调整后的死亡率/10万人

整体CVD

CHD

其他HD

脑血管疾病

-0.9%

-5.0%

-0.9%

-4.5%

-2.6%

+1.9%

+0.1%

-3.8%

年

观察到的拐点*

高密度脂蛋白(HDL)——是否“越高越好”？

通常认为HDL对心血管具有一定的保护作用，这主要是由于其可通过胆固醇酯转移蛋白——CETP起到胆固

醇的逆转运作用，促进外周组织和巨噬细胞等细胞内胆固醇的清除，降低血浆胆固醇水平，有利于延缓动脉

粥样硬化的发生和发展4。

HDL的组成及主要功能 HDL的生物合成及脂代谢中的作用

不同细胞系统中的HDL主要成分和HDL相关功能

未酯化胆固醇

+磷脂单分子层

ApoA-I

ApoA-II

ApoE

ApoC-III

PON1

高密度脂蛋白成分

高密度脂蛋白功能

肝脏

LDL

SR-B1

LDL-R

TG

CE

CETP

LCAT

ABCG1

miRNAs

ApoA-1

ABCA1

乳糜微粒

富含脂质的

HDL

蛋白质 维生素

激素

前β HDL

VLDL

ApoB

微粒

游离胆固醇

肝脏

肾脏

小肠

巨噬细胞

肾脏分解代谢

重吸收表面成分

心血管

系统

免疫

逆向转运胆固醇

调节葡萄糖稳态

细胞胆固醇外流

抗氧化

内皮修复/血管扩张

抗血栓活性

抗凋亡活性

胆固醇酯

甘油三酯

游离胆固醇

miRNAs

激素

维生素

适应性免疫系统

先天免疫和抗感染活性

促进巨噬细胞胆固醇外流

调节稳态

抗炎

HDL，高密度脂蛋白；ApoA-1，载脂蛋白A-1；CE，胆固醇脂；ABCA1，ATP

结合盒转运体A1；ABCG1，ATP结合盒转运体G1；LCAT，卵磷脂胆固醇脂

酰转移酶；CETP，胆固醇脂酰转移蛋白；TG，甘油三酯；VLDL，极低密度脂

蛋白；PON1，对氧磷酶1；SR-B1.清道夫受体-B1

322

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那升高HDL水平是否可以降低心血管事件风险呢？

可同时升高HDL-C和降低LDL-C的CETP抑制剂在研发之初曾被寄予厚望，但早前三个CETP抑制剂(Evacetrapib5、Torcetrapib6以及Dalcetrapib7)的临床试验均以失败告终，Evacetrapib和Dalcetrapib结果为阴

性、Torcetrapib甚至得出了更为不利的心血管结果，以上研究均在随访约2年时即提前终止。之后关于

Anacetrapib（具有双向调脂作用的强效CETP）在阿托伐他汀强化治疗基础上进一步降低主要心血管事件的

REVEAL研究8坚持开展。研究结果显示：Anacetrapib显著降低主要冠脉事件风险9%(RR=0.91,

95%CI:0.85~0.97;P=0.004)，同时显著升高HDL-C水平以及降低LDL-C水平。但是，随后的事后分析显示，

Anacetrapib的心血管获益并非来自于其对血浆HDL-C水平的升高而是来自于其降低血浆LDL-C水平。

大部分关于升高HDL-C水平的RCT研究均未显著降低主要不良心血管事件。虽然，REVEAL研究中，观察到

Anacetrapib显著降低9%的主要不良心血管事件风险，但事后分析显示其心血管获益主要来自于其降低

LDL-C水平所致。

因此，迄今为止，并未提示HDL水平越高，对心血管事件的降低越有利，两者间的关系尚不明确。

富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)及其残余物促进动脉粥样硬化进展

大量研究表明富含甘油三酯的脂蛋白（TRL，包括乳糜微粒和VLDL）、TRL残余物水平增高，可导致动脉粥

化合物

Torcetrapib

LDL降低

20%-30%

HDL升高

70%-80%

研究临床终点

ILLUMINATE：

升高总死亡率和心血管事件

Dalcetrapib 0-7% 30%-40% dal-OUTCOMES：

因无临床获益而终止研发

Evacetrapib 10%-40% 70%-90% ACCELERATE：

因无临床获益而终止研发

Anacetrapib 30%-40% 130%-140% REVEAL：

降低9%心血管风险

TA-8995 27%-45% 75%-180% 尚未开始

表格中的“化合物”均为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂

323

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样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险增加。在接受优化降LDL治疗的患者中，TRL及其残余物是导致心血管残

余风险的主要因素。在其他ASCVD风险因素控制良好的情况下（特别是LDL），加深对甘油三酯水平升高引

起的病理改变的认识十分重要。

TRL及其残余物通过内皮细胞的胞吞作用进入血管内皮下，通过脂解作用产生的代谢产物游离脂肪酸是关键

的炎症产物，尤其是饱和脂肪酸。脂肪酸能通过与Toll样受体4(Toll-like receptor4,TLR4)和TRL2等炎症模式

识别受体结合，从而促进炎症细胞释放大量炎性因子。并且与LDL相比，TRL残余物诱导泡沫细胞形成的作

用更强。此外，含apoB48和apoB100的残余物可以通过刺激炎性细胞释放炎症介质，招募平滑肌细胞迁

移，形成动脉粥样硬化纤维帽。目前对于TRL及其残余的定量测定手段尚不成熟，因此血浆TG可以成为一个

合理的替代指标，2021年EHJ发表的《TRL及其残余物——在ASCVD中的作用及新兴治疗策略》9给出了血

浆TG最佳水平的定义。当空腹TG>1.2mmol/L时，TRL及其残余物就在血液中积累。因而，共识规定成人甘

油三酯的理想值应<1.2mmol/L。

脂蛋白(a)——血脂管理新靶点

脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年来备受关注的血脂干预潜在靶点之一，大量研究均证实Lp(a)水平与动脉粥样硬化风

险独立相关10, 11。

发表于《JACC》杂志的研究测量了MESH（动脉粥样硬化多种族研究）和DHS（达拉斯心脏研究）中无症状

参与者的血浆Lp(a)水平和冠状动脉钙化(CAC)关系。研究结果显示：LP(a)和CAC与ASCVD风险独立相关。

早期局灶性病变的开始 进展为动脉粥样硬化性斑块

VLDL/IDL

Clll E

VLDL/IDL

VLDL：极低密度脂蛋白；IDL：中等密度脂蛋白

324

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

另一发表于《JACC》杂志的研究纳入191例晚期稳定性三支冠脉病变的患者，分为高Lp(a)(≥70mg/dl)和低

Lp(a)(＜70mg/dl)组。研究结果发现：高Lp(a)组，斑块进展明显（平均体积增加26.2mm3），低Lp(a)患者

斑块体积略有回缩。

降脂治疗的新进展

目前在降脂治疗方面，他汀仍然是首选，但是随着降脂靶点的不断发现，降脂药物的研究也从未停下脚步，

目前反义寡核苷酸(Volanesorsen、Vupanorsen、Pelacarsen)、小干扰RNA(Inclisiran、Olpasiran)，已

经逐渐登上降脂舞台，并且针对前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(PCSK9)和血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)两

个降脂靶点的永久基因编辑正在研究中。2022年，Peter Libby教授联合欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)前任主

席Lale Tokgözoğlu教授在《欧洲心脏杂志》上发文指出，降脂治疗即将迎来靶向治疗新时代12。

Lp(a)：脂蛋白(a)；CAC：冠状动脉钙化；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病

Lp(a)和CAC评分联合评估用于确定ASCVD

风险

191例接受长期指南

预防性治疗方案的晚期多支冠状动脉疾病患者

CAC评分

调整后的风险比(95%CI)

4.71(3.01-7.40)

2.99(2.06-4.33)

2.35(1.36-4.08)

2.17(1.49-3.16)

1.31(0.73-2.35)

参照组

Lp(a)Q5且CAC≥100

Lp(a)Q1-4且CAC≥100

Lp(a)Q5且CAC 1-99

Lp(a)Q1-4且CAC 1-99

Lp(a)Q5且CAC=0

Lp(a)Q1-4且CAC=0

Lp(a)测定

患者 Lp(a)

平均浓度：82.2mg/dL

重复CCTA以评估斑块进展

低衰减斑块体积（橙色区域）

从81.4mm3

增至132.9mm3

0.1 1 10

Lp(a)

升高的脂蛋白(a)与低衰减斑块的加速进展相关，且独立

于传统的心血管危险因素

降脂靶点

降脂药发展趋势

以LDL-C为靶点 以非LDL-C（包含残留胆固醇）

为次级靶点 Lp(a)新靶点

他汀类* 口服药联合 单抗 ASO siRNA 疫苗 基因编辑

Ezetimibe*

lcosapent ethy*

Bempedoic acid

Fibrate

+

一天一次

Alirocumab*

Evolocumab*

Evinocumab

一月一次

半月一次

Volanesorsen

Vupanorsen

Pelacarsen

一周一次

一月一次

Inclisiran

Olpasiran

半年一次

PCSK9

一年一次？

PCSK9

ANGPTL3

终生？

Volanesorsen能够干扰信使RNA到蛋白质（即ApoC-III，抑制脂蛋白脂肪酶）的翻译，抑ApoC-III产

生，调节甘油三酯水平。

Inclisiran是首个siRNA类的降脂药物，抑制PCSK9蛋白产生，因此在PCSK9抑制剂的上游起作用。

ASO，反义寡核苷酸；SiRNA，小干扰RNA；PCSK9,前蛋白转化酶枯草杆

菌蛋白酶9

ANGPTL3,血管生成素样蛋白3

*该类药物具有心血管获益

325

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

动脉粥硬化炎症学说发展史

1847年，从英国病理学家Vogel J首次提出AS斑块内存在胆固醇13，到20世纪60-70年代，Ross Russel提出

“炎症-反应学说”14，再到2017年CANTOS研究15的成功。动脉粥样硬化的学说的探索经历了170年的时间。

炎症促进动脉粥样硬化发生发展的机制通路

目前我们对于动脉粥样硬化炎症靶点的探索已经有了很大的进展，例如NLRP3炎性小体、白介素1(IL-1)、白

介素6(IL-6)以及C反应蛋白(CRP)等16。随着研究的不断深入以及多学科交叉研究的开展，更多新的靶点也正

逐渐被发现，如CHIP（不确定潜能的克隆性造血）17。CHIP是在非血液系统恶性肿瘤患者的外周血中所发现

的肿瘤相关基因突变，突变细胞比例超过至少2%，与年龄衰老相关，但该突变状态尚不符合骨髓增生异常

综合征的诊断。研究发现CHIP为心血管风险的独立危险因素18。

2017年一项前瞻性队列研究发现CHIP携带者患冠心病的风险是非携带者的1.9倍；虽然CHIP发生率及携带

者外周血突变细胞比例均随年龄增长而增加，值得注意的是，年轻的CHIP携带者心肌梗死的风险是非携带者

的4.0倍，因此了解CHIP致心血管疾病的发病机制，可能为心血管疾病一级预防及治疗提供新思路

基础研究证实CHIP通过NLRP3通路诱导动脉粥样硬化发生发展[19]。《Science》发表的一项研究：与野生

型小鼠相对比，Tet2基因敲除(KO)小鼠（模拟CHIP状态）主动脉根部动脉粥样硬化斑块面积显著增加。使

用LPS/INF-γ诱导炎症状态，发现KO小鼠巨噬细胞IL-6以及IL-1β（NLRP3炎症小体剪切下游产物）mRNA

表达水平显著增高；进一步使用MCC950（NLRP3炎症小体特异性抑制剂）作用KO小鼠巨噬细胞，与对照

组相比，主动脉粥样硬化斑块显著减小。

AS，动脉粥样硬化；ICAM，细胞间黏附分子；VCAM，血管细胞间黏附分子

1847年Vogel J首先描述

了AS斑块内存在胆固

醇；AS被认为是血清胆

固醇渗入管壁所致的脂

质沉积性病变

德国病理学家Virchow R认

为在某些急性病例中，动脉

壁变软的原因来自于炎症

而非真正的脂质沉积——

未被重视

美国病理学家Ross R提

出炎症-反应学说

CANTOS研究的成功开

启了抗炎治疗的大门，

宣告AS治疗进入新时代

单核-巨噬细胞是泡沫细胞的

主要来源；ICAM和VCAM

的发现揭示了血管内皮细胞

在AS炎症反应中的作用

美国血管生物学家P e t e r

Libby团队发现了炎症在AS

中的重要作用

基于之前研究，Ross R提出

了AS发病的炎症学说

1847年 1858年 20世纪60-70年代 20世纪80-90年代 1992-1999年 2017年

326

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

0.5 1 2 4

A CHIP和CHD

BioImage，无突变（参照组）

BioImage, 突变

MDC,无突变（参照组）

MDC, 突变

94/326

1.8(1.1-2.9)

299/607

2.0(1.2-3.1)

1.9(1.4-2.7)

HR(CI 95%)

伴CHD的

人数/风险

人数 P值

19/44 0.03

21/33 0.003

固定效应模型荟萃分析 0.0002

风险比

CHIP，不确定潜能的克隆性造血；CHD，冠心病；MI，心肌梗死；

CHIP和早发MI HR(CI 95%)

伴MI的

人数/风险 B 人数

ATVB,无突变（参照组）

ATVB,突变

PROMIS, 无突变（参照组）

PROMIS, 突变

1716/3293

固定效应模型荟萃分析

比值比

5.4(2.3-13)

3.4(1.8-6.5)

4.0(2.4-6.7)

2540/3909

37/43

52/65

P值

0.0002

0.0002

<0.0001

2 4 8 16

TET2基因突变是CHIP其中最常见的一种。2017年《Science》发表的一项研究显示：敲除Tet2（KO）的

LDLR-/-小鼠巨噬细胞促炎细胞因子白细胞介素IL-6表达增加，并且动脉粥样硬化斑块面积显著增加；进一

步研究发现，给与KO小鼠的巨噬细胞MCC950（NLRP3特异性抑制剂）处理后，动脉粥样硬化斑块面积显

著减小。提示使用选择性NLRP3炎性小体抑制剂可防止TET2缺陷介导的动脉粥样硬化的发生。

327

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

800

600

400

200

0

p<0.05

WT Mye Te2-KO

斑块大小(x103um2

)

IL-6 IL-1β

P<0.0001 P<0.0001 30000

20000

10000

0 0

1000

2000

3000

4000

W 5000

T

KO KO

W

T

4 8 12 16 4 8 12 16

LPS/IFNY LPS/IFNY

**

***

***

*** ***

*

*

相对mRNA表达

两组小鼠主动脉根部动脉粥样硬化面积对比图 两组小鼠主动脉根部动脉粥样硬化面积对比图（加入MCC950后）

两组小鼠炎性因子IL-6/IL-1β水平对比图 两组小鼠主动脉根部动脉粥样硬化面积对比图（PBS对照）斑块大小(x102um2

)

60

0

20

0

40

0

0

**** *

Saline MCC950

10%WT BMT 10%KO BMT

易损斑块vs.斑块侵蚀

那些“大脂核，薄纤维帽”、巨噬细胞浸润为特征的、有破裂倾向的斑块被认为是易损斑块，通常也是急性

心肌梗死的罪犯斑块。然而，近年来研究发现，易损斑块破裂引起的心肌梗死比例呈下降趋势20。而急性心

肌梗死急性血栓形成的另一种机制——斑块侵蚀逐渐被关注1。

斑块侵蚀具有独特的组织病理学和临床特点，在急性冠脉综合征中占到30%以上。局部的血流扰动激活Toll

样受体2和CD8+T细胞，随后引起血管内皮脱皮、中性粒细胞胞外诱捕网形成，从而导致斑块侵蚀的发生。

ACS :急性冠状动脉综合征； LAD:左前降支；NETs:中性粒细胞胞外网状陷阱

NETs

NETs

氧化甾醇

内皮因子

其他

因素

系统

因素

高凝状态

血流动力学

因素 吸烟

LAD

血液高粘度

Spasm etc

ACS斑块侵蚀

328

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

斑块侵蚀相较于斑块破裂来说，有以下特点：更常见于NSTEMI、年轻的患者；具有较少的传统心血管危险

因素；炎症标志物白细胞、hs-CPR水平更低；LDL-C水平更低；动脉粥样硬化负担及病变复杂程度更低21。

动脉粥样硬化的转归——动态演变、可消退

有研究显示动脉粥样硬化并不是持续发展的渐进过程，可能在相当长的一段时间里处于相对静止状态。但在

急性心肌梗死发生前动脉粥样硬化斑块出现一个快速增长期22。《Circulation Research》对一些研究中急性

心肌梗死罪犯血管管腔狭窄程度进行动态探究，结果显示：在心肌梗死发生前1周到3个月，罪犯血管出现显

著的狭窄。

*不同颜色的柱子代表不同临床研究；MI：心肌梗死

0

20

30

40

10

50

60

70

80

90

%管腔狭窄

32.3%±20.6%

44%±25% 44%±15%

30%±15%

36.5%±20.6% 34%

30%±18%

平均管腔狭窄度＞MI前3个月=35.6%±17.4%

MI前平均管腔狭窄

≤3个月=68%±17.2%

MI后平均管腔狭窄

=66%±15.5%

MI

前3个月

59.6%±31.5%

71%±12%

66%±12% 61%±18% 65.4%±16.3%

78.2%±14%

MI的时间

MI前41个月

PROSPECT

Study(2011)

106个病变/

74例患者

MI前40个月

Dacanay et al

(1994)

32例患者

MI前23个月

Little et al

(1988)

29例患者

MI前23个月

Hacket et al

(1989)

10例患者

MI前24个月

Zaman et al

(2012)

34例患者

MI前18个月

Ambrose

et al

(1987)

15例患者

MI前10个月

Ojio et al

(2000)

20例患者

MI前<3个月

Zaman et al

(2012)

7例患者

MI前<1周

Ojio et al

(2000)

20例患者

STEMI后,成功

的血栓切除术后

Manoharan

et al (2009)

102例患者

STEMI后,

成功纤溶

Chan et al

(2010)

203例患者

急性冠脉

综合征后

PROSPECT

Study (2011)

106个病变/

74例患者

尸检：

斑块破裂是死因

Narula et al

(2013)

102例患者

影像学检查（有创性＋无创性）

进一步的临床研究结果 直接影像监测治疗应答 筛查

CETP抑制剂

减少胆固醇的转移

从HDL-C到LDL-c

依折麦布

抑制肠道和胆汁的胆固醇

吸收

减少胆固醇炎症

增强的内皮修复

运动

抑制炎症反应的

二十碳五烯酸调节剂

秋水仙碱

抑制微管形成

减少胆固醇沉积

他汀类药物

HMG-CoA抑制剂

PCSK9抑制剂

增加肝细胞对LDL-C的

摄取

生活方式干预

药物治疗：

影像学斑块 斑块消退策略

未来潜在方向

IVUS

斑块定量的金标准，

可通过后处理评估形态

更高的分辨率可以显示薄帽纤维

粥样斑块和脂质含量

半定量血脂测定

OCT

NIRS

有创性检查

可以测量体积和表征斑块； 评估

高风险特征；与 IVUS的良好相关性

在研发中，新兴的分子成像探针

在颈动脉成像方面取得了一些成功。

正在进行的研究以确定用于冠状动脉

评估的用途

CCTA

PET

MRI

无创性检查

减少血管斑块的脂质沉积，如应用

他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑

制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)

抑制剂

降低血脂异常性炎症水平，如二十

碳五烯酸(EPA)、秋水仙碱

加强人体内皮修复功能

329

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

《Circulation Research》对几项探究心肌梗死罪犯血管管腔狭窄变化的研究结果进行综述发现急性心肌梗

死发生前几个月罪犯血管斑块有快速增长期。结果支持动脉粥样硬化的动态和非连续演化过程。动脉粥样硬

化可能不会持续发展，而是处于相对平静的阶段，其间不时有快速增长的时期。

因而采取经济有效的检查手段对具有高危特征（正性重构、餐巾环征、点状钙化以及低衰减）的动脉粥样硬

化斑块进行识别及筛查十分重要。识别诊断后，采取生活方式干预或者减少脂质沉积和炎症的斑块消退策略

逆转斑块是目前动脉粥样硬化治疗领域大势所趋23。

总结

目前，基础及临床研究不断为动脉粥样硬化(AS)发生发展提供新靶点、新机制，推动AS观念的变迁、启发对

动脉粥样硬化新的思考；未来，AS潜在代谢靶点的研究、大型临床试验的开展以及政策水平的筛查必将进一

步提高我们对AS的管理水平和推动AS的预防、治疗新局面。

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330

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息

● 单纯高血糖不足以解释糖尿病患者心血管不良事件的高风险——其罪魁祸首应是高血糖与其他危险因素的

共同作用

● 对于糖尿病患者合并多种心血管危险因素而言，干预LDL-C和血压对于心血管疾病的临床获益是证据较为

充分的

● 人种、性别、合并的疾病因素和遗传背景，均对糖尿病患者动脉粥样硬化的发生发展存在一定影响

尽管高血糖是糖尿病患者心血管疾病（CVD）的主要危险因素，但越来越多的证据证明：单纯的血糖控制，

对于心血管的保护作用是十分有限的——糖尿病患者的动脉粥样硬化（AS）高风险不能仅仅归因于血糖的

升高。因此，来自科罗拉多大学的Robert Eckel教授在Cell Metabolism上发表了一篇综述《Cardiovascular disease in diabetes, beyond glucose》对相关话题进行了探讨1。

糖尿病所致动脉粥样硬化病理特点：

不像糖尿病微血管病变，糖尿病所致AS的病理变化与非糖尿病患者相比并无不同，其主要表现在即便患者多

数无症状，但病变进展较快。其主要病理特点为（如图1）：

糖尿病合并心血管疾病

——罪魁祸首不止血糖

心血管与代谢

331

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

● 坏死病变更为明显，坏死核心巨大

● 单核细胞组分明显增加

● 动脉中膜钙化明显

谈到糖尿病患者CVD高风险，除了高血糖之外，糖尿病患者本身还合并有其他AS的危险因素，例如高血

压，血脂紊乱，炎症状态以及超重/肥胖等。那这些危险因素对于糖尿病的AS病变的发生和发展起着怎样的

作用呢？对包括高血糖在内的危险因素的干预能否有效降低糖尿病患者的不良心血管事件（MACE）发生风

险呢？且看Robert Eckel教授一一道来。

血糖控制与CVD：

● 1型糖尿病（T1D）

DCCT/ EDIC研究2发现，强化降糖的代谢记忆效应给T1D患者带来了大血管获益。但DCCT/ EDIC研究事后

分析发现，强化降糖组除了造成血糖的明显降低，还影响了AS的其他危险因素：DCCT/EDIC随访发现，强

化降糖组高血压的发生风险较标准治疗组下降24%3；与此同时，也观察到强化降糖组包括高敏C反应蛋白在

内的炎症指标出现了下降4。因此DDCT/EDIC研究中，强化降糖所带来的大血管获益，可能不能仅仅用血糖

的降低来解释。

另外，从大型的真实世界临床观察也更进一步反应出单纯血糖降低并不能给T1D患者带来大血管获益：著名

的瑞典糖尿病登记研究发现——即使T1D患者血糖控制良好（HbA1C≤6.9%），其非致死性心梗或冠心病

死亡发生风险仍高于对照1.53倍（HR=2.53；95% CI, 2.13-3.00）（图2）

非糖尿病 糖尿病

凋亡/坏死的巨噬细胞 单核细胞

钙化 坏死核心

巨噬细胞 NETosis

载脂巨噬细胞 中性粒细胞

淋巴细胞 平滑肌细胞

活化血小板

图1. 糖尿病患者AS病理特点

332

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

● 2型糖尿病（T2D）

对于T2D而言，回顾既往强化降糖的大型循证医学研究不难看出：强化降糖并没有显著减少CVD高风险，尤

其未显著降低糖尿病患者死亡率（图3）。

科学家提出了多个可能原因： VADT研究发现，冠状动脉钙化评分较低的受试者，更能从强化降糖治疗中获

得心血管获益5——血糖的降低可能无法逆转较为严重的动脉血管损伤；另一个得到广泛讨论的共识就是这

些研究仅利用HbA1C来评估血糖水平，但是HbA1C并不能反应血糖的波动和血糖目标范围内时间6。

由于强化降糖对于心血管的临床获益尚不确定，更进一步地推动了对于新型降糖药物的CVOT探索。从2013

年至今完成的23项CVOT中，基础胰岛素，磺脲类药物，DPP4抑制剂和α-糖苷酶抑制剂这四类药物并未体

现出心血管获益7，再次证明了：要给T2D患者带来心血管获益，除了对于血糖的达标管理之外，还需兼顾其

他因素。而GLP-1RA和SGLT-2i这两类体现出心血管获益的药物：从其CVOT研究中，我们不难看出，血糖

的下降并不能完全解释其带来的心血管获益，这两类药物都存在独特的心血管保护作用（图4）

图2. 瑞典糖尿病登记研究：强化血糖控制的T1D患者，其心梗/冠心病死亡仍较高

研究 HbA1c 微血管 CVD 死亡率

UKPDS1,2 7.9 → 7.0

ACCORD3-5 7.5 → 6.4

ADVANCE6,7 7.3 → 6.5

VADT8,9 8.4 → 6.9

图3. T2D强化降糖并未降低CVD风险，延长患者寿命

HbA1c

<=6.9%

7.0-7.8%

7.9-8.7%

8.8-9.6%

>=9.7%

HR (95% CI)

2.53 (2.13-3.00)

3.13 (2.79-3.50)

4.09(3.69-4.52)

5.39(4.76-6.11)

10.81(9.33-12.53)

HR (95% CI)

1.86(1.47-2.34)

2.57 (2.22-2.97)

2.98(2.61-3.41)

4.05 (3.42-4.79)

7.46(6.02-9.24)

HR (95% CI)

4.37 (3.36-5.68)

4.64(3.85-5.58)

6.98(5.96-8.18)

8.69 (7.14-10.56)

17.94(14.54-22.13)

All Men Women

333

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

动脉粥样

硬化的形成

容量超负荷

心肌纤维化

？血液动力学/

代谢机制

可通过GLP-1RA降低

？动脉粥样硬化＋/-

避免低血糖

可通过SGLT2i降低

降低卒中

和

心梗风险

减少CV死亡

心衰风险

图4.GLP-1RA与SGLT-2i保护心血管的独特机制

● 机制相关研究——单纯高血糖不足以驱动AS发生

一项基础研究显示：在代谢综合症的疾病条件下，LDLr–/–小鼠血管平滑肌上，过表达葡糖糖转运体1（GLUT1），

将促进平滑肌细胞招募更多促炎表型单核细胞，加速AS斑块的进展；而令人意外的是：在无代谢综合症疾病

环境中，血管平滑肌细胞过表达GLUT1，不会引发以上病理生理改变8。此项研究进一步证实，单纯高血糖无

法促进AS病变的发生发展，高血糖需要与其他危险因素一起协同，方能体现其对于血管的损伤作用。而也有

研究证实血糖波动可在无高血脂的状态下，增加循环中的炎性单核细胞和中性粒细胞数量从而加速AS进展9。

传统危险因素与CVD：

● 血脂

在众多的血脂组分中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一直是研究热点，既往也有研究指出降低LDL-C的临

床获益并不会因为糖代谢状态的差异而不同10。但是最新的临床研究却得出了不同的结论：在ODYSSEY

OUTCOMES研究事后分析中发现，尽管糖尿病患者心血管事件相对危险程度的下降与非糖尿病患者相似，

但绝对风险的下降是非糖尿病患者的将近两倍（2.3% vs. 1.2%）11。IMPROVE-IT研究的一项事后分析证实，

强化降脂所带来的在心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的复合终点的获益，在糖尿病人群中，与TIMI危险

评分没有关系（图5A，交互P值=0.59)；而在非糖尿病人群中，则存在明显异质性（图5B，交互P值

=0.034)12。因此，越来越多的证据证实，强化降低LDL-C水平，给糖尿病患者带来的心血管风险获益甚至大

于非糖尿病患者。

334

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

图5. 加用依哲麦布/安慰剂的强化降脂方案，根据糖尿病状态和TIMI评分不同存在差异Rate of CV death, MI or Ischemic Stroke at 7 Yrs(%) Rate of CV death, MI or Ischemic Stroke at 7 Yrs(%)

45%

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

45%

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0%

placebo/simvastatin

ezetimibe/simvastatin

placebo/simvastatin

ezetimibe/simvastatin

p-trend for all <0.0001

p-interaction =0.59

p-trend <0.0001 for all

p-interaction =0.034

HR 0.82 (0.64,1.05)

ARR 2.7% (-1.6, 6.9) HR 0.59 (0.33,1.07)

ARR 5.8% (-2.2,13.9)

17.5%

11.7%

16.6%

19.3%

HR 0.81(0.71,0.93)

ARR 5.5% (1.0,10.2)

41.8%

36.3%

# Risk Indicators

N for ITT (%)

# Risk Indicators

N for ITT (%)

0-1 2 ≥3

0-1 2 ≥3

417(9) 1724 (36) 2649(55)

HR 0.82(0.68,0.98)

ARR 7.6% (2.3,12.7)

37.7%

30.1%

22.6%

HR 0.91(0.78,1.07)

ARR 2.0% (-1.1,5.0)

20.6% HR 1.08(0.95.1.24)

ARR -1.3% (-2.9,0.4)

14.1%

12.8%

7615(59) 3568(28) 1744(13)

335

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

针对糖尿病患者人群的降低甘油三酯CVOT数量较少，从目前发布的研究结果来看，仅有REDUCE-IT研究显

示降低甘油三酯具有心血管保护作用：二十碳五烯酸乙酯较安慰剂，明显降低受试者主要研究终点事件25%，

降低MACE 26%，且糖尿病人群和非糖尿病人群中的心血管保护作用相似（交互P值=0.56)13。最新纳入糖

尿病人群的降低甘油三酯CVOT——PROMINENT研究将于2022年完成，届时将提供更进一步的证据，来回

答糖尿病患者人群，降低甘油三酯能带来多少心血管获益。

另一项值得注意的血脂组分高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）也被认为与CVD的发生风险密切相关：既往低水

平的HDL-C被认为是AS的危险因素；然而尝试提高HDL-C水平也并未降低MACE的发生风险14。因此，越来

越多的目光聚焦到了HDL-C的逆向转运功能上（注：胆固醇逆向转运是周围细胞胆固醇转运至肝脏转化、清

除的重要生理过程，是HDL-C的重要生理功能），已经有Meta分析证实：更高的HDL-C的逆向转运功能，

能降低患者MACE和全因死亡风险15。也有研究证实T2D和T1D患者均存在明显的HDL-C逆向转运功能障碍

16,17。由此，HDL-C逆向转运功能下降，或许能部分解释糖尿病患者存在的MACE高风险。

● 血压

关于强化降压能否给糖尿病患者带来心血管获益？仍然没有定论：HOPE研究中，雷米普利组研究结束时，

收缩压和舒张压下降幅度有限，却带来了明确的心血管获益18；而ACCORD BP 研究中，强化降压组收缩压

较标准治疗组低14.2 mm Hg，但并未观察到心血管获益19。而也有研究证实，糖尿病患者降压能否出现心血

管获益，可能与血压控制目标的设定有关：一项纳入72个降压RCT研究的Meta分析提示：当收缩压目标为大

于或等于140 mmHg时，糖尿病患者的降压治疗对于CVD的获益明显优于或数值上优于非糖尿病患者；而

当收缩压目标为小于130 mmHg时，非糖尿病患者的降压治疗对于CVD的获益程度超过了糖尿病患者20。

● 超重/肥胖

目前为止，仅有Look AHEAD研究是探究体重降低与心血管事件发生风险的大型RCT——研究结果发现虽然

强化生活方式干预带来较对照组更大的体重下降（6.9% vs. 3.9%），也有其他包括HbA1C等危险因素的下

降，但两组间的心血管事件发生风险无明显差异21。另一项主要的肥胖干预手段——代谢手术，目前却缺乏

大型的CVOT研究，仅有几项回顾性研究证实了代谢手术能给糖尿病合并肥胖患者带来心血管获益22。目前

学界也在呼吁，需要进一步完善代谢手术的CVOT。

● 炎症

虽然炎症因子水平被证实与T2D的CVD和CVD死亡有密切关系23，而目前，针对于糖尿病患者抗炎疗法的

CVOT数量仍较少，纳入2696名糖尿病患者的CANTOS 研究发现不论受试者的糖代谢状态如何，抗炎治疗

所带来的心血管获益是相似的（所有交互P 值=0.86)24。

于此同时，也有相关基础研究发现了抗炎对心血管的保护作用：研究者发现利用MCC950（NLRP3特异性抑

制剂）在不影响血糖和血脂水平的情况下，不但能有效降低糖尿病小鼠AS斑块的面积，更能降低糖尿病小鼠

斑块中的坏死核心面积25。目前糖尿病人群抗炎治疗相关研究较少，仍需积累更多的相关循证医学证据，明

确其对糖尿病患者带来的临床获益。

336

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

其他因素与CVD：

● 人口学因素和疾病因素

● 遗传背景

目前，对于利用基因预测糖尿病患者CVD发生风险的尝试仍然在继续。而分析基因与糖尿病患者CVD风险的

研究也层出不穷。既往ACCORD研究中，强化降糖组出现了全因死亡增加的结果，利用全基因组测序发现：

ACCORD研究强化降糖组中，携带Rs57922 TT基因型的T2D患者心血管死亡风险明显增加；而携带CC基因

型的T2D非致死性心梗的风险则明显下降26；更进一步研究发现携带TT基因型的T2D患者在研究进行一年

时，活性GLP-1水平下降了28%；携带CC基因型的T2D患者活性GLP-1水平升高了22%，提示Rs57922通过

影响活性GLP-1水平，从而影响强化治疗组的心血管风险27。

结论与未来研究方向：

在众多临床研究未能证实强化降糖能给糖尿病患者带来心血管获益的同时，也有越来越多的具有降糖外心血

管获益的降糖药物走进大众视野。与之形成鲜明对比的是，降低LDL-C水平对于糖尿病患者来说已经出现了

大量心血管获益的证据，甚至获益程度大于非糖尿病患者。这都不得不引起我们的思考：血糖在糖尿病患者

的AS病变中所起的作用究竟几何？虽然我们越来越接近真相，但仍有更多问题亟待解答：1.对于血糖的控

制，相对于T2D来说，是否对于T1D更重要？2.与血糖相比，肥胖以及胰岛素抵抗和与其联系的血脂紊乱在

糖尿病患者心血管高风险中的重要性如何？3.炎症在糖尿病血管病变中所起到的作用是什么？4.与持续的高

血糖相比，血糖变异性对 CVD 危险因素和MACE有何影响？

生活方式

种族

性别

合并疾病

黑人，西班牙裔，印度黑人

以及美洲土著人群T2D与心

血管不良事件的联系更明显

糖尿病人群中，无论T1D还

是T2D，女性心血管疾病发

生风险均高于男性 糖尿病患者肾功能（eGFR）

越差，其发生MACE，心血

管死亡和全因死亡的风险

越高

影响糖尿病患者心血管风险的其他因素

仅有地中海饮食体现心血管

获益；体力活动，有氧运动和

戒烟都缺乏心血管事件获益的证

据

337

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

要回答这些问题，我们需要更多针对特定病理生理异常，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常和炎症的

干预措施相关 CVOT。也需要在机制相关研究中，开发更好的动物模型来，来使研究人员能够分别评估胰岛

素抵抗、血糖控制不佳和肥胖在AS发生及修复过程中所起的作用。

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338

关键信息

● 应用二甲双胍和生活方式干预能否降低心血管事件风险？

● DPPOS（糖尿病预防计划结局）研究对DPP（糖尿病预防计划）研究参与者进行21年随访后发现，与安慰

剂组相比，尽管糖尿病发生率有所下降，但应用二甲双胍和生活方式干预均未减少主要心血管不良事件发

生风险。

研究背景

2型糖尿病患者心血管疾病风险增加2-3倍1,2。与血糖相关的机制可能是一个因素，但通过强化血糖管理来降低

风险的临床研究结果不尽相同3-6。糖尿病和动脉粥样硬化之间的联系可能与早期的代谢紊乱有关，如胰岛素抵

抗7和糖尿病前期8

。这一概念提示在糖尿病前期进行早期干预可能对预防心血管疾病（CVD）有更大获益。

大庆糖尿病预防研究的延长随访显示，6年生活方式干预后，随访至23年的心血管死亡率和随访至30年的

心血管事件均获益9,10。 在UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）研究中应用二甲双胍提示潜在获益（前他汀

时代），以及对心血管危险因素、动脉壁和冠状动脉钙化呈现有益影响11。DPP研究显示，在平均随访2.8年

后，与安慰剂组相比，强化生活方式干预组糖尿病累积发病率降低58%，应用二甲双胍组糖尿病累积发病率

降低31%12。在DPPOS研究的持续随访中，两者对糖尿病的预防获益持续了15年之久13。DPPOS研究最近在

Circulation杂志发布随访21年结果，探索长期应用二甲双胍和生活方式干预对心血管事件发生率的影响14。

从“心”思考——DPP/DPPOS研究

心血管与代谢

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

长期应用二甲双胍和生活方式干预未降低主要

心血管不良事件发生

339

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

研究方法

在DPP研究期间，纳入3234名糖耐量受损的受试者，随机分为二甲双胍850 mg BID干预组，强化生活方式

干预组或安慰剂组，平均随访3年。 后续进行DPPOS研究，所有参与者都采用较低强度的群体生活方式干

预，在二甲双胍干预组继续使用未设盲的药物干预，平均随访18年，每年评估心电图和心血管危险因素。主

要研究终点为首次发生非致死性心肌梗死、卒中或心血管死亡的复合终点。扩展的心血管结局包括主要研究

终点或因心力衰竭或不稳定心绞痛住院、冠状动脉或外周动脉血运重建、经血管造影诊断的冠心病、或经心

电图诊断的无症状性心肌梗死。

研究结果

主要研究终点：在21年随访期间，共310名受试者（安慰剂组98名，二甲双胍组101名，生活方式干预组

111名）首次报告主要心血管不良事件。与安慰剂组相比，应用二甲双胍（HR=1.03, CI 0.78-1.37; P=0.81）和

生活方式干预（HR=1.14, CI 0.87-1.50; P=0.34）均未降低心血管事件风险。在主要研究终点的单个成分事

件中，与安慰剂组相比，应用二甲双胍组非致死性卒中发生率更低（HR=0.57, CI 0.31-1.06; P=0.07），生

活方式干预组非致死性卒中发生率增加（HR=1.42, CI 0.87-2.30; P=0.16）；应用二甲双胍（HR=1.46, CI

0.90-2.39; P=0.13）和生活方式干预（HR=1.40, CI 0.85-2.29; P=0.19）心血管死亡发生率增加，均无统

计学差异。

扩展的心血管结局：应用二甲双胍和生活方式干预与扩展的心血管结局无显著关联。

亚组分析：应用二甲双胍或生活方式干预对主要心血管事件的效果在年龄、性别、种族/民族或糖尿病进展

方面均无显著异质性。

图1. DPP & DPPOS研究时间线

调整DPP

生活方式

干预计划

DPP生活方

式干预计划

二甲双胍

1996 DPP 2001 2002 DPPOS Present

安慰剂

调整DPP生活方式干预计划+自我管理

调整DPP生活方式干预计划+二甲双胍

调整DPP生活方式干预计划

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