自随机后的时间(年)
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图2.主要心血管不良事件(MACE)累积发生率和单个心血管事件成分
图3.应用二甲双胍和生活方式干预对不同亚组划分的主要心血管不良事件(MACE)发生率的影响
主要研究终点 非致死性心梗
非致死性卒中 心血管死亡
自随机后的时间(年)
自随机后的时间(年) 自随机后的时间(年)
MACE累积发生率
非致死性心梗累积发生率
非致死性卒中累积发生率
心血管死亡累积发生率
生活方式干预
二甲双新
安慰制
生活方式干预
二甲双新
安慰制
生活方式干预
二甲双新
安慰制
生活方式干预
二甲双新
安慰制
二甲双胍vs安慰剂 生活方式干预 vs 安慰剂
有利于二甲双胍 有利于安慰剂 有利于二甲双胍 有利于安慰剂
HR (95%CI)二甲双胍 vs 安慰剂 HR (95%Cl) 生活方式干预 vs 安慰剂
341
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
研究结论
经过21年随访，二甲双胍和长期生活方式干预可以降低糖尿病发生率，但两者均未减少主要心血管不良事件
发生风险。对所有人进行群体生活方式干预，研究外广泛使用他汀类药物和降压药，且随时间推移研究相关
的二甲双胍应用减少和非研究相关的二甲双胍应用增多，可能会稀释干预的效果。
讨论与总结
研究创新：
DPPOS研究对3234名DPP研究的受试者进行21年随访中，与安慰剂组相比，应用二甲双胍和生活方式干预
使糖耐量受损者糖尿病发生率有所下降，但两者均未减少主要心血管不良事件发生风险。
研究结果影响因素包括研究外广泛使用降脂和降压药物、向所有DPPOS参与者提供较低强度的生活方式干
预、以及随着时间推移研究外二甲双胍使用增加等，这些因素是具有价值的预防策略，但可能限制了干预措
施的效果。
临床意义：
尽管应用二甲双胍和生活方式干预能长期、显著减少糖尿病进展，但在现代降糖、降脂和降压治疗策略的前
提下，对糖耐量受损或早期2型糖尿病伴轻度心血管疾病的患者，应用二甲双胍和生活方式干预可能不会对
心血管疾病的预防产生额外效果。
应用二甲双胍和生活方式干预可降低2型糖尿病发生风险，但在血糖、血脂和血压控制良好的相对低风险人
群中，可能不会对心血管疾病提供额外保护。
DPP/DPPOS研究概览12,13,15,16
DPP研究
●
●
主要研究结果：DPP研究随访2.8年，生活方式干预组、二甲双胍组和安慰剂组糖尿病发病率分别为4.8/100
人-年、7.8/100人-年和11.0/100人-年；与安慰剂组相比，生活方式干预组2型糖尿病发病率降低58%
(95%CI: 48%-66%)，无性别、种族或民族差异；60岁以上受试者2型糖尿病发病率降低71% (95%CI: 51%-83%)。
应用二甲双胍组2型糖尿病发病率降低31% (95%CI: 17%-43%) ，无性别、种族或民族差异；二甲双胍对有
妊娠糖尿病史的女性、年龄在25至44岁之间、以及体重指数≥35kg/m2的受试者更有效。
结论：生活方式干预和应用二甲双胍治疗均可降低糖尿病高危人群的发病率，生活方式干预比应用二甲双胍
更有效。
342
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
DPPOS研究-10年
●
●
主要研究结果：自DPP研究随机化后至DPPOS研究，中位随访10年。生活方式干预组、二甲双胍组和安慰剂
组糖尿病发病率分别为5.9/100人-年、4.9/100人-年和5.6/100人-年；与安慰剂组相比，生活方式干预组2
型糖尿病发病率降低34%，糖尿病发病时间推迟约4年；应用二甲双胍组糖尿病发病率降低18%，糖尿病发
病时间推迟2年。所有组参与者的血压及胆固醇水平均得到改善，生活方式干预组药物干预更少。
结论：DPPOS研究中，安慰剂组和二甲双胍组糖尿病发病率下降到与生活方式干预组相同的水平，但生活方
式干预组的糖尿病累积发病率仍然最低。通过生活方式干预或应用二甲双胍预防或延迟糖尿病可持续至少10
年。
DPPOS研究-15年
●
●
主要研究结果：自DPP研究随机化后至DPPOS研究，中位随访15年。生活方式干预组、二甲双胍组和安慰剂
组糖尿病累积发病率分别为55%、56%和62%。与安慰剂组相比，生活方式干预组和应用二甲双胍组2型糖
尿病发病率分别降低27%和18%。各治疗组间总体微血管预后无显著差异，生活方式干预组女性受试者的微
血管病变发病率分别降低21%(vs安慰剂组, P=0.03)和22%(vs 二甲双胍组, P=0.03)；未发展为糖尿病的受试
者微血管并发症发病率较发展为糖尿病的受试者低28%。
结论：生活方式干预或应用二甲双胍显著降低15年糖尿病发病率。治疗组间总体微血管预后无显著差异，未
发展为糖尿病则微血管并发症发病率更低。
DPPOS研究-未来聚焦
● 2016年初，NIDDK（国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所）与NHIBI（国家心肺血液研究所）和NCI（国家
癌症研究所）合作，开始资助DPPOS的第三阶段计划，计划持续10年，以确定2型糖尿病高危人群中应用二
甲双胍的心血管疾病和癌症发病率是否与既往几项小规模研究结果一致较低。
图4. DPP/DPPOS研究主要结果概览
343
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
参考文献
1. Stamler J, et al. Diabetes Care. 1993 Feb; 16(2):434-44.
2. Barrett-CE, et al. Diabetes in America. 3rd ed. National Institutes of Health; 2018: Chap. 18
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4. Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008; 358: 2545–2559.
5. Duckworth W, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.
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8. Coutinho M, et al. Diabetes Care. 1999 Feb; 22(2): 233-40.
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344
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
● GLP-1 RAs用于治疗不伴糖尿病的超重或肥胖成年人，可减少心血管事件的发生
● 司美格鲁肽2.4mg和利拉鲁肽3.0mg有降低心血管事件发生风险的趋势
研究背景
肥胖已经成为严重的社会公共卫生问题，世界范围内约有39%的成年人患有肥胖症，且患病率还在不断上升
1。肥胖症和心血管事件的增加相关，既往相关研究已经证明GLP-1 RAs可以改善T2D患者的心血管结局2，
亦可改善血糖控制和减轻体重3。然而，GLP-1 RAs对不伴T2D的肥胖症患者的心血管获益仍有待探索。基于
此，作者对不伴T2D的超重或肥胖患者接受GLP-1 RAs的临床研究进行了Meta分析，以探索GLP-1 RAs用于
不伴T2D超重、肥胖患者时对CV事件的影响。
研究方法
本研究仅纳入随机对照试验（RCTs），且为GLP-1 RAs用于治疗不伴T2D的超重或肥胖受试者，受试者纳入
标准为：（a）BMI≥30kg/m2或BMI≥27kg/m2且同时伴有至少一种体重相关合并症的成年超重或肥胖受
试者，不伴有1型或2糖尿病；（b）治疗药物必须为GLP-1 RAs且对照组为安慰剂。对于评估多剂量或不同
GLP-1 RAs药物的研究，将所有接受GLP-1 RAs治疗的组别合并后与对照组进行比较。研究者分别在Pubmed
数据库和ClinicalTrails.gov进行检索，检索关键词为超重和肥胖、GLP-1 RAs以及RCTs等，检索截止至2022年1
月所发表的数据。
研究结果
共检索到847篇文章，初筛后排除802篇，再次经过深度筛选和全文分析后，共纳入了9篇研究。纳入的RCTs
共11430名受试者，其中7702人（67%）接受GLP-1 RAs（利拉鲁肽或司美格鲁肽）治疗。受试者基线特征
见表1。
在不伴糖尿病的超重或肥胖成人中，
GLP-1 RAs对CV事件的影响
心血管与代谢
345
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
表1：临床试验入组患者基线特征
图1：GLP-1 RAs治疗显著降低任何心血管事件风险19%（RR=0.81,CI 0.70-0.92;p=0.001）。
总人数
干预方式
高加索人数(%)
女性(%)
平均年龄(岁)
平均
BMI(Kg/m2)
治疗时间(周)
338
司美格鲁
肽2.4mg
OW/利拉
鲁肽
3.0mg OD
249(74)
265(78)
49
37.5
68
1961 611 803
司美格鲁肽2.4mg OW
1472(74) 465(76) 672(84)
1453(74) 495(81) 634(79)
46 46 47
37.9 38.0 34.4
68 68 48
2248 359 3731 422
利拉鲁肽3.0mg OD
1884(84) 265(74) 3168(85) 355(84)
1714(76) 101(28) 2928(78) 344(82)
47 49 45 46
38.9 39.1 38.3 37.9
160 32 56 56
957
司美格鲁肽
0.05,0.1.0.2,0.3.0.4mg)0D/
利拉鲁肽3.0mg OD
700(73)
619(65)
47
39.3
52
临床试验 STEP8
2022
STEP1
2021
STEP3
2021
STEP4
2021
SCALE
Obesity and
prediabetes
2017
SCALE
sleep
apnea
2016
SCALE
obesity and
prediabetes
2015
SCALE
maintenance
2013
O'Neil, et al.
2018
主要研究终点
在随访期间，共有673名（8.7%）接受GLP-1 RAs的受试者和416名（11.2%）接受安慰剂的受试者报告了
CV事件。与安慰剂相比，经GLP-1 RAs治疗可显著降低任何心血管事件19%(RR=0.81,CI 0.70-0.92;p=0.001)。
见图1。
次要研究终点
结果显示，GLP-1 RAs治疗与MACE风险降低没有相关性（RR=0.58，CI 0.23-1.45），见图2。此外，观察
GLP-1 RA
CV event No event
Placebo
CV event No event
Risk ratio
with 95% CI
Weight
Study (%)
STEP 8 2022 34 219 9 76 1.27 [0.64，2.54] 3.72
STEP 1 2021 107 1,199 75 580 0.72 [0.54，0.95] 18.84
STEP 3 2021 40 367 22 182 0.91 [0.56，1.49] 7.07
STEP 4 2021 26 509 30 238 0.43 [0.26，0.72] 6.76
O'Neil, et al.2018 4 817 1 135 0.66 [0.07，5.88] 0.39
SCALE Obesitv and Prediabetes 2017 242 1,259 142 605 0.85 [0.70，1.02] 33.48
SCALE Sleep Apnea 2015 3 173 3 176 1.02 [0.21，4.97] 0.73
SCALE Obesity and Prediabetes 2015 217 2,264 123 1,119 0.88 [0.72，1.09] 28.78
SCALE Maintenance 2013 0 212 11 199 0.04 [0.00，0.73] 0.23
Overall 0.81 [0.70，0.92]
Heterogeneity:τ2=0.01，12=12.07%，H2=1.14
Test of θi
=θj
: Q(8)=13.60，p=0.09
Test of θ=0: z=-3.12，p=0.00
1/256 1/64 1/16 1/41 1 4
Favors GLP-1 RA Favors Placebo
346
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
到司美格鲁肽2.4mg和利拉鲁肽3.0mg分别与任何心血管事件的下降趋势相关（司美格鲁肽2.4mg:RR=0.73,CI 0.51-1.04; 利拉鲁肽3.0mg:RR = 0.87, CI 0.76-1.00）。
讨论与总结
正如背景部分所述，已知GLP-1 RAs对伴糖尿病的肥胖症患者有多重获益，而本研究通过系统综述证明GLP-1
RAs亦可降低不伴糖尿病的肥胖症患者心血管事件风险。这是首个证明GLP-1 RAs对不伴糖尿病的肥胖症患者
具有心血管获益的系统综述，为今后的临床应用提供了坚实证据。此外本研究也分析了GLP-1 RAs对不伴糖
尿病的肥胖症患者的MACE影响，但是由于入组人群较为年轻以及随访时间较短的原因，未能收集到足够的
事件数，这也可能是未观察到MACE获益的原因。
总之，本研究表明GLP-1 RAs可以减少不伴糖尿病的肥胖症患者的心血管事件数，降低心血管风险。而正在
进行的一些试验，比如备受关注的司美格鲁肽2.4mg的SELECT研究（评估司美格鲁肽2.4mg降低超重或肥
胖合并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中预防MACE发生风险的效果），其结果将会进一步明确GLP-1 RAs
在预防肥胖症患者心血管事件方面的作用。
注：文中所述司美格鲁肽、利拉鲁肽在中国尚未获批用于肥胖症患者体重管理。
图2：GLP-1 RAs治疗与MACE风险降低没有相关性（RR =0.58, CI 0.23-1.45）
参考文献
1. O'Neil PM, Birkenfeld AL, McGowan B, et al. Efficacy and safety of semaglutide compared with liraglutide and placebo for weight loss in patients with
obesity: a randomised, double-blind, placebo and active controlled, dose-ranging, phase 2 trial. The Lancet. 2018;392(10148):637-649.
2. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type2 diabetes: a
systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776-785.
3. Nauck MA, Meier JJ, Cavender MA, Abd El Aziz M, Drucker DJ. Cardiovascular actions and clinical outcomes with glucagon-like Peptide-1 receptor
agonists and dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors. Circulation.2017;136(9):849-870.
O'Neil, et al.2018 1 820 0 136 0.50[ 0.02，12.21] 8.33
SCALE Obesity and Prediabetes 2017 5 1,496 3 744 0.83[0.20，3.46] 41.69
SCALE Sleep Apnea 2015 0 176 1 178 0.34[0.01，8.27] 8.34
SCALE Obesity and Prediabetes 2015 3 2,478 3 1,239 0.50[0.10，2.48] 33.29
SCALE Maintenance 2013 0 212 1 209 0.33[0.01，8.06] 8.34
Overall 0.58[0.23，1.45]
Heterogeneity:=0.00.12=0.00%H²=1.00
Test of θi
=θj
: Q(4)=0.51，p=0.97
Test of θ=0: z = -1.17，p = 0.24
GLP-1 RA Placebo Risk ratio
with 95% CI
Weight
Study MACE Noevent MACE No event (%)
Favors GLP-1 RA Favors Placebo
Random-effects REML model
1/64 1/16 1/4 1 4
347
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
GLP-1＆心血管领域最新研究进展
心血管与代谢
【2022 EASD Abstracts】
通过基线肾功能评估司美格鲁肽对2型糖尿病合并心血管疾病高风险受试者的MACE的影响：SUSTAIN 6和PIONEER 6事后分析(Abstract # 45 OP)
背景和目的：2型糖尿病（T2D）患者发生心血管（CV）疾病和慢性肾脏病（CKD）的风险增加。之前的事
后分析显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽（汇总分析每周一次皮下注射和每日一次口服）降低了主要不良CV
事件（MACE）的风险。此项事后分析研究了基线肾功能与MACE风险（CV死亡、非致死性心肌梗死和非致
死性卒中的复合终点）之间的相关性，以及通过基线肾功能评估司美格鲁肽对MACE风险的影响。
材料和方法：SUSTAIN 6和PIONEER 6中，根据以下基线肾脏参数对接受司美格鲁肽（0.5或1.0 mg每周一
次皮下注射，或每日口服14 mg）或安慰剂治疗的T2D合并高CV风险（N=6,480）受试者进行分类：eGFR＜
45 mL/min/1.73 m2
（CKD 3b期或更差）、≥45至＜60 mL/min/1.73 m2
（CKD 3a期）和≥60 mL/min/1.73
m2
（CKD 1期或2期），以及尿白蛋白/肌酐比值（UACR）＜30 mg/g、≥30至≤300 mg/g和＞300 mg/g。
eGFR亚组分析使用SUSTAIN 6和PIONEER 6的汇总数据；UACR亚组分析仅使用SUSTAIN 6数据（PIONEER
6数据不可用）。使用Cox比例风险模型，通过基线肾功能分析MACE风险（对照组：eGFR≥60
mL/min/1.73 m2和UACR＜30 mg/g）。通过未校正和校正（根据CV疾病和肾病的重要基线预测因素）分
析，评估了司美格鲁肽对不同肾功能亚组的MACE的影响。
结果：SUSTAIN 6和PIONEER 6试验中纳入的大多数受试者的肾功能正常或轻度下降（eGFR＜45 mL/
min/1.73 m2
、≥45至＜60 mL/min/1.73 m2和≥60 mL/min/1.73 m2
；分别为n=731、n=968和n=4,762）、
尿白蛋白正常（UACR＜30 mg/g、≥30至≤300 mg/g和＞300 mg/g；分别为n=1,934、n=884和n=420）。
无论接受的是何种治疗，与基线时eGFR≥60 mL/min/1.73 m2的受试者相比，eGFR＜45 mL/min/1.73
m2（HR 1.52，95% CI[1.15;1.99]，p=0.0026）和≥45至＜60 mL/min/1.73 m2（1.36，[1.04;1.76]，p
= 0.022）的受试者的MACE风险更高。同样，与基线时UACR＜30 mg/g的受试者相比，UACR≥30至≤
300 mg/g（HR 1.53，95% CI[1.14;2.04]，p=0.0043）和＞300 mg/g（2.52，[1.84;3.42]，p＜0.0001）
的受试者的MACE风险更高。未校正和校正分析均显示，在不同基线肾功能亚组中，与安慰剂相比，司美格
鲁肽均可降低MACE风险（所有分析中p交互作用＞0.05；图）。
结论：肾功能受损受试者的MACE风险高于肾功能正常受试者。在eGFR和UACR亚组中，司美格鲁肽均可降
低MACE风险。这些结果表明，在合并CV高风险的T2D患者中，对于各种肾功能或肾损害的情况，司美格鲁
肽均可以提供CV获益。
348
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
总人群 169 (5.2) 222 (6.8) 0.76 [0.62;0.92]
eGFR（mL/min/1.73 m2）
<45 31 (8.6) 34 (9.2) 0.93 [0.57;1.51]
未校正分析 ≥45-<60 31 (6.3) 41 (8.6) 0.72 [0.45;1.14] 0.66
≥60 107 (4.5) 147 (6.2) 0.73 [0.57;0.93]
<45 31 (8.6) 34 (9.2) 0.72 [0.42;1.24]
校正分析 ≥45-<60 31 (6.3) 41 (8.6) 0.74 [0.46;1.19] 1.00
≥60 107 (4.5) 147 (6.2) 0.72 [0.56;0.93]
UACR（mg/g）
<30 43 (4.5) 73 (7.4) 0.62 [0.42;0.90]
未校正分析 ≥30-≤300 39 (8.3) 36 (8.7) 0.91 [0.58;1.44] 0.35
>300 26 (13.3) 35 (15.6) 0.86 [0.52;1.43]
<30 43 (4.5) 73 (7.4) 0.61 [0.42;0.89]
校正分析 ≥30-≤300 39 (8.3) 36 (8.7) 0.87 [0.55;1.37] 0.48
>300 26 (13.3) 35 (15.6) 0.76 [0.46;1.28]
司美格鲁肽，n（%） 安慰剂，n（%） HR [95% CI] P交互作用
HR [95% CI]
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
有利于司美格鲁肽 有利于安慰剂
（司美格鲁肽片在中国尚未获批上市）
颈动脉体：GLP-1在心脏代谢稳态中的干预新靶点(Abstract # 474 SO)
背景和目的：在摄入食物后，GLP-1由肠道释放，与GLP-1受体（GLP-1R）结合，以葡萄糖浓度依赖的方式
刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。此外，GLP-1可提高胰岛素敏感性、延缓胃排空、改善心脏功能并
通过增加饱腹感来减轻体重。因此，由于其血糖控制作用及心血管和体重的获益，GLP-1R激动剂用于2型糖
尿病（T2D）的治疗。颈动脉体（CB）属于外周化学感受器，被称为血氧感应器，在缺氧状态下被激活，引
起呼吸反射，从而使血气恢复正常，此外还可调节血压。这些感受器也是代谢传感器，其过度活化与代谢紊
乱的发生有关。在此，我们检验了下列假设：GLP-1可作用于CB，参与CB引起的心肺反应。
材料和方法：实验使用雄性Wistar大鼠，接受10周标准饲料（NC）或60%高脂饲料（HF），随后进行假手
术或颈动脉窦神经（CSN）切除手术。评价利拉鲁肽（GLP-1R激动剂，200μg/Kg，皮下注射）对基础条件
以及缺血缺氧条件下CB介导的心肺反应的影响。通过闭塞颈总动脉（OCC）5和15秒诱导缺血缺氧，记录每
分通气量（MV）、心率（HR）和血压（BP）。通过免疫组织化学方法分析CB上是否存在GLP-1R，并通过
免疫印迹法分析其信号通路的激活情况。评价利拉鲁肽对CB神经递质释放和含量的影响。通过t-student检
验和ANOVA计算平均值之间的差异显著性，认为p < 0.05具有显著性。
349
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
结果：GLP-1R在CB中表达，与酪氨酸羟化酶（1型神经细胞的标志物）共存。利拉鲁肽使NC和HF大鼠的基
线MV分别增加30%和40%，而使BP分别下降20%和15%。在任何组中，利拉鲁肽均未改变HR。CSN切除
消除了利拉鲁肽对通气的影响，减弱了其对NC（42%，p < 0.05）和HF（43%，p = 0.06）动物MV的影响。
同时，CSN切除减弱了利拉鲁肽对BP的影响。与NC动物相比，HF动物对OCC的通气反应更高，这种反应在
CSN切除动物中被消除了。在NC和HF动物中，利拉鲁肽使OCC5对MV的影响降低39%和49%，在HF动物
中，利拉鲁肽使OCC15对MV的影响降低68%（p < 0.05）。在NC和HF动物中，OCC5使BP分别下降14%
和13%，而对于相同组的动物，利拉鲁肽进一步使OCC5对BP的影响下降72%和52%（p < 0.05）。CSN切
除消除了利拉鲁肽对MV和BP的影响。
结论：GLP-1存在于CB中，对CB介导的自发性和缺血缺氧诱发的心肺反应有不同的调节作用。在基础条件
下，利拉鲁肽作用于CB，可增加通气量和降低BP；而在缺血缺氧条件下，利拉鲁肽可减弱呼吸反射并使血
压进一步下降。调节CB中的GLP-1功能可能对肥胖和T2D患者心脏代谢合并症的治疗有重要作用。
利拉鲁肽治疗可减少链脲霉素诱导的糖尿病大鼠心、脑和肾微血管中的炎症标志物
(Abstract # 573 SO)
背景和目的：糖尿病（DM）通过增加糖基化、氧化应激和内皮活化引起心脑微血管功能障碍。利拉鲁肽是
一种胰高血糖素样肽-1受体类似物，可抑制离体内皮细胞中产生活性氧的酶NOX2和粘附分子。这里我们研
究了利拉鲁肽对糖尿病大鼠体内心脑微血管的晚期糖基化、NOX表达和炎症状态的影响。
材料和方法：通过腹腔注射链脲霉素（STZ）（60 mg/kg体重），在Sprague Dawley大鼠（n = 15）中诱
导DM。10只对照大鼠保持非糖尿病状态。从STZ注射后第9天开始，每日皮下注射利拉鲁肽（200 μg/kg体
重；n = 7）或溶媒（n = 8），直至第29天结束。随后使用免疫组织化学分析和定量利拉鲁肽与安慰剂组晚
期糖基化终产物（AGE）N-ε-（羧甲基）赖氨酸（CML）、NOX2、NOX4、ICAM-1和VCAM-1的表达情况。
结果：DM增加了心肌内血管系统中的CML、NOX2、ICAM-1和VCAM-1，但对NOX2无显著影响。心室中
NOX4未见显著增加，心房中不存在NOX4。在脑血管系统中，CML、NOX2和NOX4显著增加，而ICAM-1
和VCAM-1没有显著增加。DM肾脏中的ICAM-1和VCAM-1阳性的血管及ICAM-1和VCAM-1阳性肾小球的
百分比均显著增加。利拉鲁肽显著降低了DM相关的CML蓄积和心肌内NOX2、ICAM-1和VCAM-1以及脑
血管系统中CML、NOX2和NOX4的表达。在肾血管系统中，利拉鲁肽显著降低了VCAM-1阳性肾小球的百
分比。利拉鲁肽在发挥上述作用的同时并未改变血糖水平或体重。
结论：我们的研究表明，在1型糖尿病大鼠模型中，利拉鲁肽可独立于降糖作用预防糖尿病引起的心、脑和
肾微血管系统功能障碍。
350
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
A B 150
100
50
0
CML1 CML2 CML3 NOX2 NOX4 ICAM-1 VCAM-1
VCAM-1
*
* * *
*
****
** ** *
*
**
DM+LG
DM+LG
不同基线HbA1c水平对司美格鲁肽与安慰剂心血管结局的影响：SUSTAIN 6和PIONEER 6事后分
析(Abstract # 594 SO)
背景和目的：心血管（CV）结局试验表明，在CV高风险的2型糖尿病（T2D）患者中，每周一次司美格鲁肽
与安慰剂相比具有CV获益（SUSTAIN 6），且司美格鲁肽片在降低主要心血管不良事件（MACE）方面非劣
效于安慰剂（PIONEER 6）。无论HbA1c值如何， T2D合并CV风险人群均建议使用胰高血糖素样肽-1受体
激动剂，那么HbA1c水平对CV结局的改善有何影响是值得关注的。在此项SUSTAIN 6和PIONEER 6的事后
分析中，评估了司美格鲁肽与安慰剂对不同基线HbA1c水平MACE事件的影响。
材料和方法：使用SUSTAIN 6和PIONEER 6的汇总数据，评价司美格鲁肽与安慰剂对不同基线HbA1c的患者
主要心血管不良事件（MACE）（CV死亡、非致死性心肌梗死[MI]和非致死性卒中的复合终点）的作用。使
用基线HbA1c治疗的二次样条函数，分析连续基线HbA1c水平对至首次发生MACE的时间的影响。还比较了
不同基线HbA1c亚组（＜8；≥8%[＜64；≥64 mmol/mol]；选择接近中位数的临界值）之间的MACE及其
组分发生情况的差异。使用Cox比例风险模型分析发生MACE的风险，将基线HbA1c亚组治疗作为固定因素
（未校正），添加基线CV-肾脏疾病的关键预测因素作为协变量（使用逆概率加权进行校正）。HbA1c亚组
之间治疗效应异质性的检验通过交互作用p值表示。
结果：基于连续基线HbA1c值（＞6.5至＜12.6%[＞48至＜114 mmol/mol]；图），MACE风险的HR支持
司美格鲁肽优于安慰剂。按基线HbA1c亚组评估单个MACE组分时，交互作用p值均＞0.05，表明基线
HbA1c亚组之间（经校正和未经校正的分析之间一致），任何CV结局均无显著统计学差异。与安慰剂组相
比，司美格鲁肽组所有CV结局的HR始终＜1.0。MACE、CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中的校正分析
显示，基线HbA1c＜8%时，HR（95%CI）分别为0.80（0.57, 1.11）、0.87（0.49, 1.56）、0.98（0.60,
1.59）和0.52（0.26, 1.05）；基线HbA1c≥8%时，HR（95%CI）分别为0.72（0.56, 0.93）、0.70（0.46,
1.07）、0.83（0.57, 1.20）和0.74（0.44, 1.22）。
351
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
结论：在SUSTAIN 6和PIONEER 6汇总T2D人群中，司美格鲁肽与安慰剂对不同基线HbA1c 的MACE及其组
分的影响一致。这些数据表明，无论HbA1c值如何，司美格鲁肽的CV获益效应均是一致的。
（司美格鲁肽片在中国尚未获批上市）
352
肥胖
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
● 肥胖管理需关注肥胖相关疾病：体重下降的同时，还能改善血压、血脂、血糖等代谢因素，延缓T2DM发
生发展，降低心血管死亡。目前心血管安全性评估是新型减重药物的主要医学和监管考虑因素。
● 在安全的前提下，减重幅度越大，临床综合获益越大。目前减重幅度最大的方式是代谢手术，达到代谢手
术减重幅度是减重药物的研发愿景。
● 神经内分泌系统在控制食欲和能量代谢平衡中发挥重要作用，目前减重药物的研发聚焦在基于肠促胰素的
单受体和多受体激动剂。此外，胰淀素、瘦素、PYY3-36类似物、GDF15、线粒体解偶联剂等治疗靶点正
在进行临床前或临床研究。
超重/肥胖是这个时代最大的医疗挑战之一。自1975年以来，全球肥胖患病率几乎翻了3倍1。在中国，超重/
肥胖已经成为重大公共卫生问题，根据我国2020年最新发布的《居民营养与慢性病状况报告》显示，我国成
人超重/肥胖率已达50.7%2，预计2030年将达到65.3%3。
减重药研发目标
美国临床内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）于2016年发布联合声明，呼吁以并发症为中心的肥
胖管理方法4
，建议将“肥胖”改为“脂肪组织过多引起的慢性疾病（adiposity-based chronic disease, ABCD）”，
以帮助医生及患者将关注重点由体重超标转变为肥胖相关并发症。ABCD概念提供了治疗肥胖的三级预防策
略，以避免和延缓疾病进展，AACE建议安全减轻体重≥10%-20%以预防和改善肥胖相关并发症5（图1）。
目前国内外指南均建议根据超重/肥胖患者的体重指数（BMI）和肥胖相关并发症情况采取分层治疗方案选择
4,6,7。单纯生活方式管理体重降幅有限，且由于机体代谢适应的机制，难以维持减重成果8,9（图2左）。代谢
手术是目前最有效的减重方法，但代谢手术为有创治疗，且需要长期随访，治疗可及性和患者接受度不理
想。因此用药物进行减重，并达到代谢手术减重效果成为减重药物的研发愿景（图2右）。
“肥”常光明-减重药物研发进展
道路是曲折的，前途是光明的
肥胖
353
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图1. 预防和治疗ABCD的慢性病管理模式
图2. 鉴于单纯生活方式管理和代谢手术的局限性，达到代谢手术减重效果是减重药物的研发愿景
早期
疾病
风险
基因
环境
肥胖
/ABCD
胰岛素
敏感
胰岛素
抵抗
糖尿病前期
血脂异常
代谢综合征
高血压前期
脂肪肝
生理和精神心理并发症
心血管事件
慢性心衰
T2DM
高血压
慢性肾脏病
一级预防 二级预防 三级预防
公共卫生信息传递
体育锻炼/健康饮食计划
改善环境
提高社会健康认知
减压、提高睡眠质量
经济可行性
健康妊娠（宫内健康）
减重≥10%
体育锻炼与健康膳食计划处方（如地中海
饮食）
控制LDL-c达标
视情况在减重后继续治疗血糖、血压、睡
眠呼吸暂停等
减重≥10%-20%
积极控制或防治终末期并发症
应用心血管保护和肾脏保护药物
持续生活方式管理
非酒精性脂肪性肝炎
卒中
体重回升
体重减轻
减重后的代谢适应
体重减轻后出现适应性改变，限制体重减轻:
• 激素水平
↓ 饱腹感激素
↑ 饥饿感激素
• 代谢水平
↓ 静息能量消耗
体重的预
期变化(%)
时间
代谢手术(>25%)
单纯生活方式干预
(3–5%)
生活方式管理的辅助药
物治疗(~8%)
辅助药物治疗提供了介于生活方式管理和代谢手术之间的
减重治疗方案
治疗缺口
354
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
机遇与挑战
对体重调节机制的认识加深推动了减重药物的研发进程。神经内分泌系统通过调控食欲和能量代谢平衡，在
体重调控中发挥重要作用。
进食后，胃肠道、肝脏、胰腺或脂肪组织分泌各种食欲调节激素，与胃腔扩张信号一起，通过胃迷走神经的
传入纤维，投射到脑干孤束核（NTS），或通过血液循环，到达下丘脑或脑干极后区。同时，下丘脑神经元
也受到来自脑干的饱食和饥饿信号的影响。上述外周信号在下丘脑和脑干整合后，激活与能量代谢有关的
高级神经中枢（中边缘享乐系统和前额叶皮质），最终结果是食欲和进食行为的改变，以及能量消耗的调
节（图3）10。
下丘脑的阿片黑皮质素系统是调节稳态进食的总开关，一级神经元位于弓状核，包括传递饥饿信号的
NPY/AgRP神经元和传递饱食信号的POMC/CART神经元，通过分别对室旁核二级神经元的作用增强食欲
或饱腹感。例如，饥饿信号可激活传递饥饿信号的NPY/AgRP神经元以增加饥饿感；相反，GLP-1等饱食
肽通过激活POMC/CART神经元，抑制NPY/AgRP神经元以增强饱腹感（图4）11。
前额叶皮质 下丘脑
享乐系统
伏隔核
杏仁核
VTA
LH VMH
DMH
ARC PVN
脑干
NTS
瘦素
饥饿素
PYY
胰岛素
胰多肽
胰淀素
OXM
CCK
GLP-1
脂联素
总能量消耗
(REE, TEF, PA)
食物摄入
碳水 脂肪 蛋白质
门静脉 胰腺 肝脏
脂肪组织
小肠
胃
碳水
脂肪
蛋白质 碳水 碳水
迷走神经
瘦素
脂联素
味觉
饥饿素
牵张
CCK
PYY
OXM
GLP-1
胰岛素
胰多肽
胰淀素 GCG
图3.神经中枢整合外周激素进行稳态进食和享乐进食调控（ARC, 弓状核; CCK, 缩胆囊素; DMH, 背内侧下丘脑;
DMV, 迷走神经背侧运动核; LH, 外侧下丘脑; LPBN, 臂旁外侧核; NTS, 孤束核; PVN, 室旁核; VMH, 腹内侧下
丘脑; VTA, 腹侧被盖区; REE, 静息能量消耗; TEF, 食物热效应; PA, 运动耗能; CCK, 缩胆囊素; PYY, 肽YY; OXM;
胃泌酸调节素; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1; GCG, 胰高血糖素）
355
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
效应
下丘脑
摄食
胃排空
代谢率
脑干
弓状核
二级神经元 饱食神经元 饥饿神经元
MC4R Y1/Y5R AgRP α-MSH
弓状核
一级神经元
NPY/
AgRP
POMC/
CART
食欲 食欲
极后区
饱食肽
胰淀素 GLP-1 迷走神经传入纤维
饱食肽
PYY GLP-1
PP OXM
脂肪信号
瘦素 胰岛素
饥饿信号
G饥饿素
直接刺激 直接抑制 间接通路
图4.稳态进食的神经内分泌调节（AgRP, 刺鼠相关肽，AgRP神经元因共同表达神经肽Y(NPY)，称为NPY/AgRP
神经元; POMC, 阿片黑皮素原，POMC神经元因可共同表达可卡因及安非他明调节转录物(CART)，称为
POMC/CART神经元; MC4R, 黑皮质素4受体; α-MSH, α-黑素细胞刺激素; Y1/Y5R, 神经肽Y1/Y5受体; PYY, 肽
YY; PP, 胰多肽; OXM; 胃泌酸调节素; GLP-1, 胰高血糖素样肽-1）
图5.享乐进食的神经内分泌调节（VAT, 腹侧被盖区; GABA, γ-氨基丁酸; 图中红色表示增强“喜欢吃”信号，蓝色表
示抑制“喜欢吃”信号，绿色表示增强“想吃”信号）
除进食后的外周信号外，当看到或闻到一种喜欢的食物可能会让人突然产生吃东西的冲动，而几口美味的
食物可能会让人产生吃得更多的冲动。这种“想吃”和“喜欢吃”源于大脑享乐途径的调节。其主要核团
位于伏隔核、腹侧苍白球和脑干臂旁核，通过阿片类、大麻素、多巴胺、食欲素、GABA等神经化学信号形
成皮层下网络（图5）12。
享乐进食主要核团位于在伏隔核、腹侧苍白球
和脑干臂旁核，通过阿片类、大麻素、多巴胺、
食欲素、GABA神经化学信号形成皮层下网络
饥饿信号可能会增强伏隔核内的内源性阿片类
信号，从而放大对美味食物的享乐进食
肥胖个体享乐进食系统对高能食物的反应增强，
导致异常的高能食物进食冲动
伏隔核
腹侧苍
白球
享乐进食主要核团
脑岛
框额部
前扣带回
下丘脑
腹内侧
前额叶
臂旁核
356
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
另外，神经内分泌系统还介导能量消耗的调节。下丘脑调节交感神经系统激活，释放去甲肾上腺素，与棕
色脂肪和米色脂肪细胞上的β3-肾上腺素受体结合，启动甘油三酯水解和蛋白激酶A（PKA）激活的级联信
号，增强UCP1（解偶联蛋白1）基因转录，促进脂肪酸分解产热（图6）13。
虽然对体重调节机制有了更深入的了解，但是，减重药物的研发实现从临床前模型到临床研究转化，仍有诸多
挑战14。首先，肥胖是一种异质性疾病，遗传、表观遗传和环境风险因素等均可影响个体对药物的反应；其
次，精密的神经内分泌食欲控制系统本身就是持续减重的重要障碍；再次，动物模型不能完全预测靶药物在人
体中的治疗反应。最后，最重要的，药品临床安全性问题。上世纪多款减重药物因安全问题退出市场（图7）。
图6.产热调节机制（UCP1, 解偶联蛋白1; cAMP, 环磷酸腺苷; PKA, 蛋白激酶A; CREB, cAMP反应元件结合蛋白;
PGC-1α, PPARγ辅激活因子1α; RXR, 维甲酸X受体; PPAR,过氧化物酶体增殖物激活受体; HSL,激素敏感型甘油
三酯脂肪酶; RAR, 维甲酸受体; RARE, RAR响应元件; RXR, 维甲酸X受体; LXR, 肝X受体; LXRE, 肝X受体响应元
件; VDR, 维生素D受体; VDRE, 维生素D受体响应元件; ER, 雌激素受体）
减重机制 体重下降幅度（安慰剂/药物） 退市原因
甲基苯丙胺
(安非他明)
拟交感神经药。刺激中枢神经系统神经末梢释放单胺类神经
递质（NE、DA、5-HT）。在下丘脑，激活POMC/CART神经元、
抑制NPY/AgRP神经元，从而通过抑制食欲减轻体重
无≥52周的对照研究 滥用和成瘾风险
去甲麻黄碱 无≥52周的对照研究 出血性脑卒中
芬氟拉明/
右芬氟拉明 -2.8%/-5.4% 心脏瓣膜功能不全和肺动脉高压
西布曲明 +0.7%/-1.7% 非致死性心肌梗死和非致死性卒
中（合并CVD者）
利莫那班 CB1R拮抗剂。调节稳态进食和奖励进食回路中的神经元 -1.6%/-6.4% 抑郁，自杀倾向
氯卡色林 5-HT 2c受体激动剂。5-HT与POMC/CART神经元上5-HT 2c受体
的结合可使该神经元激活，从而抑制食欲 -2.2%/-5.8% 肿瘤风险增加，抑郁，自杀倾向
图7. 上世纪多种减重药物因安全问题退出市场
下丘脑
白色脂肪 棕色脂肪
交感神经系统
去甲肾上腺素
β3肾上腺cAMP 素受体
PKA
CREB
棕色脂肪/
米色脂肪 HSL
游离脂肪酸
产热
腺苷受体 PGC-1α
RAR
RXR
PPARγ
PPARα
PPARβ
腺苷受体
LXR
VDR
雌激素受体
UCP-1
LXRE RARE
VDRE ERE PPRE
357
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
目前减重药物在上市前评估中，除了减重幅度是否达标外，对心血管安全性评估也是新药审批时，监管机
构考量的主要因素（具体请参考2021.3.25发布文章：糖尿病学术前沿-问君能有几多愁，恰似千钧重负在
心头——聚焦肥胖人群的心血管结局研究）。
已于FDA和EMA获批减重适应症的司美格鲁肽2.4mg正在进行全球多中心的CVOT研究——SELECT研究，
评估司美格鲁肽2.4mg与安慰剂相比，在心血管二级预防的标准治疗基础上，对患有心血管疾病的超重/肥
胖且无糖尿病的受试者心血管结局的影响。研究预期于2023年9月结束15（图8）。（当前，司美格鲁肽在
中国尚无减重适应症，临床使用请参考中国说明书）
新靶点，新未来
胰淀素
胰淀素被FDA批准用于降糖治疗，除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素应答从而调节餐后血糖外，还可抑
制食欲、增加饱腹感、减少能量摄入，以及抑制胃酸分泌，延缓胃排空。Cagrilintide是一种人胰淀素类似
物，同源性84%，半衰期180小时，每周1次皮下注射。（目前该药物已完成II期临床研究）
肠促胰素
GLP-1通过多重作用对体重发挥调节作用（图9），目前全球研发了多款基于肠促胰素的单受体/多受体激
动剂。
研究终点
主要终点: 自随机化至首次MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、
心血管死亡）的时间
次要终点: 自随机化至发生心血管死亡或全因死亡的时间
研究目的
合并CVD的超重或肥胖患者，在心血管二级预防的标
准治疗基础上，接受司美格鲁肽2.4mg每周一次与安
慰剂相比，可降低MACE发生风险
试验信息
• 随机、盲法、安慰剂对照
• 优效性设计
• FPFV：2018.10.24
司美格鲁肽2.4 mg
安慰剂
随机化 (1:1)
N=17,500
治疗结束后随访
治疗结束后随访
纳入标准：
• 超重或肥胖 (BMI
≥27 kg/m2)
• 年龄≥45岁且合并
CVD
• 无糖尿病病史
剂量维持期
事件驱动的治疗时间(≥1225次首次MACE事件)
-3
筛选入组
0 16
剂量调整结束*
周 +7
图8. 司美格鲁肽2.4mg心血管安全性研究SELECT研究的研究设计
358
肝脏
↓ 糖异生
↓ 纤维化
胰腺
↑ 胰岛素分泌
↑ 胰岛素合成
↓ 胰高糖素分泌
↓ 细胞凋亡
↓ β-细胞存活
肠道
↓ 胃排空
↓ 胃肠蠕动
大脑
↓ 食物摄入
↓ 奖赏机制
↓ 对食物的喜好
肌肉
↑ 胰岛素敏感
↑ 葡萄糖摄取
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图9. GLP-1体重调节的多重生理作用
图10. 利拉鲁肽3.0mg减重治疗3期临床研究体重降幅
利拉鲁肽3.0mg是全球首个获批用于治疗肥胖的GLP-1RA。作为减重药物，对不伴糖尿病的超重/肥胖受试
者，体重降幅可达8%，且显著降低糖尿病前期进展为T2DM的风险达79%17,18；在极低热量饮食+增加体力
活动体重下降6%后加用利拉鲁肽3.0mg，体重可进一步下降6.2%19（图10）。（利拉鲁肽在中国无减重适
应症，临床使用请参考中国说明书）
STEP系列研究是评价司美格鲁肽2.4mg用于减重疗效的全球3期临床研究，共计15项，拟纳入8000名受试
者。目前公布的结果显示，司美格鲁肽2.4mg的体重降幅最高达18.2%20-24，且具有良好的耐受性，主要不
良反应为一过性轻至中度胃肠道反应（图11）。（当前，司美格鲁肽在中国尚无减重适应症，临床使用请参
考中国说明书）
对超重/肥胖和糖尿病前期患者的减重疗效
并降低糖尿病发生风险1,2
56周 160周
n=3652 n=2254
极低热量饮食+增加体力活动*
治疗方案后的过渡5
56周
n=382
对超重/肥胖T2DM患者的
减重疗效3
56周
n=623
-8.0%
-6.1%
-1.9%
-6.0%
-0.2%
-2.6%
-6.2%
-2.0%
导入期体重降幅:
6.0%
研究结束时体重降幅： 利拉鲁肽3.0 mg 安慰剂
-7.5%
-4.0%
联合IBT的减重疗效4
56周
n=282
359
-16.9
-2.4
-17.6
-5.0
-18.2
-8.8
6.5
-10.6
-3.1
-20
-16
-12
-8
-4
0
4
8
化
变
的
线
基
自
重
体 (%)
* *
*
*
*
司美格鲁肽2.4 mg
安慰剂
STEP 11 STEP 33 STEP 44 STEP 22
对超重/肥胖患者减重疗效 IBT基础上的减重疗效 减重后的体重维持 对超重/肥胖的T2DM
减重疗效
基线体重 105.3 kg 105.8 kg 107.2 kg 96.1 kg 99.8 kg
68周 68周 68周 20–68 68周
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图11. 司美格鲁肽2.4mg减重治疗3期临床研究体重降幅
图12. 不同剂量CagriSema与安慰剂相比体重降幅
CagriSema是司美格鲁肽与Cagrilintide的复合制剂。在一项随机、双盲、单中心I期临床研究中，纳入96名
BMI 28-39.9kg/m2的健康成人受试者，随机接受不同剂量Cagrilintide+司美格鲁肽2.4mg OW及安慰剂+
司美格鲁肽2.4mg OW，结果显示Cagrilintide与司美格鲁肽联合治疗安全性和耐受性良好，最大体重降幅
17.1%25（图12）。拟开展全球多中心3期临床研究，进一步探讨CagriSema减重治疗的有效性和安全性。
另外，司美格鲁肽片剂和GLP-1/GIP双受体激动剂Tirzepatide正在进行减重疗效及安全性的3期临床研究
26,27。
队列1-5
幅
降
线
基
较
重
体 (%)
-8.3 -10.0 -10.6
-15.7 -17.1
-9.8
-20
-15
-10
-5
0
* *
-15.4
-8.0
-20
-15
-10
-5
0
队列6
*
Cagri 0.16 mg,
司美格鲁肽2.4 mg
安慰剂，
司美格鲁肽2.4 mg
Cagri 0.3 mg,
司美格鲁肽2.4 mg
Cagri 0.6 mg,
司美格鲁肽2.4 mg
Cagri 1.2 mg,
司美格鲁肽2.4 mg
Cagri 2.4 mg,
司美格鲁肽2.4 mg
Cagri 4.5 mg,
司美格鲁肽2.4 mg
体重较基线降
幅(%)
360
瘦素
补充瘦素对先天性瘦素缺乏症患者有效，但对常见的多基因肥胖，瘦素对体重影响很小（肥胖者瘦素水平
高，剂量-反应曲线相对平坦）28。Setmelanotide是一款针对基因缺陷进行治疗的减重药物，可选择性激活
MC4R及MC3R、MC1R，于2020年获FDA批准用于治疗POMC缺乏症、PCSK1缺乏症和瘦素受体缺乏症患
者29。
其他
潜在减重治疗靶点药物尚需进一步研究以探索在人体中的疗效和安全性30,31（图13）。
肥胖药物的研发，应了中国的谚语：道路是曲折的，前途是光明的。
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饥饿素
GDF15
PYY 3-36类似物
线粒体解偶联剂
机制 前景
正在进行与司美格鲁肽联合治疗的Ⅱ期临床研究1
激活Y2受体，抑制弓状核NPY神经元活性，间接激活
POMC神经元，还可抑制享乐进食，从而减少啮齿动物和
人类摄食和体重
作用于孤束核和极后区，投射到臂旁核和弓状核，调节
迷走神经交感神经活动。可能通过延缓胃排空、影响食
物喜好和味觉厌恶、诱导恶心/呕吐来发挥减重作用2
作用机制尚需进一步探索，目前Ⅰ期临床研究
线粒体解偶联剂作用于解偶联蛋白1（UCP1），降低线
粒体效率，使ATP的产生效率减弱
高浓度时具有细胞毒性，可能导致体温过高、心动过
速、呼吸过速、死亡
动物研究显示，BAM15可在不改变摄食量、体温等情
况下减重
设想策略：抑制饥饿素活性，或拮抗其受体（生长激素
促分泌受体）的信号传导 目前针对该靶点尚未发现可进行临床验证的候选药物
图13. 其他潜在治疗靶点药物研发的机制和前景
361
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
参考文献
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ClinicalTrials.gov
31. Dongdong Wang, et al. Nat Rev Endocrinol. 2021;17(10):592-607.
362
关键信息
● 肥胖已为育龄女性最常见的健康问题，我国育龄女性的肥胖患病率仍在逐年上升，且在妊娠期存在增重过
多的问题。
● 孕前肥胖和孕期增重过多与一系列妊娠并发症相关，显著影响妊娠结局，对母婴造成不利的健康影响。
● 妊娠全周期的科学临床管理对妊娠结局至关重要，应遵从临床指南进行干预。此外，孕前的体重管理应当
被关注。
Part1:妊娠肥胖的流行现状
1.育龄女性肥胖现状
近年来，肥胖已成为育龄女性最常见的健康问题。在世界范围内，育龄女性的肥胖率呈上升趋势。美国全国
健康营养调查（NHANES）数据显示，20-39岁的女性肥胖患病率已从2001-2002年的29.8%增长至
2017-2018年的39.7%（肥胖定义为BMI≥30kg/m2）1。中国健康营养调查（CHNS）显示，自1991年至
2015年，我国育龄女性肥胖患病率自2.5%上升至12.6%（肥胖定义为BMI≥27.5kg/2）2。（图1）虽然我国
育龄女性肥胖患病率整体低于西方国家，但仍在逐年上升。
生命不能承受之“重”-肥胖与妊娠
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
肥胖
10.10% 10.30%
7.60% 8.00%
5.80% 6.20% 7.50% 6.50% 7.30%
62.80%
60.90% 59.30%
52.70% 52.10% 51.70% 49.70%
46.50%
41.90%
24.60% 25.50% 28%
32.40% 34.20% 33.80% 33.30% 35.60% 38.20%
2.50% 3.30% 5.20% 6.90%
8% 8.30% 9.50% 11.30% 12.60%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
1991 1993 1997 2000 2004 2006 2009 2011 2015
低体重 正常 超重 肥胖
（年）
图13. 其他潜在治疗靶点药物研发的机制和前景
育龄女性（15-49岁）的样本量为11,348，集中在316个社区，包括24,606个观察值。根据世界卫生组织（WHO）针对亚洲人群标准进行分类：低体重：
BMI<18.5kg/m2
、正常体重BMI：18.5-22.9kg/m2
、超重BMI：23.0-27.4kg/m2和肥胖：BMI≥27.5kg/m2
363
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
2.妊娠期增重过多
此外，妊娠期的增重对母婴健康也有重要影响。长期以来，我国缺乏妊娠期女性体重增长指导标准，多引用
美国2009版IOM的妊娠期女性体重增长推荐3。
2013年一项采用整体随机抽样问卷调查的研究调查了中国足月单胎产妇孕期增重情况，调查对象为中国内地
除西藏自治区以外的30个省份的55个县产后0-24个月的足月单胎母婴，共计8323对，产妇平均年龄为27.6
岁，产后时间为9.2个月。根据中国《成人体重判定》划分乳母孕前体重，根据美国医学研究所（IOM）
2009年妊娠期体重增加推荐值评价孕期增重适宜情况。结果发现，中国单胎产妇孕期增重为15kg，处于较
高水平。与美国、挪威、丹麦等接近，高于日本和韩国。按照IOM的推荐范围，我国女性孕期增重过多占比
最高，已超过三分之一4。（图2）
Part 2 妊娠期肥胖的不良结局
孕前肥胖与一系列妊娠并发症和其他医疗并发症相关（图3）。孕期增重过多也会显著影响妊娠结局，带来
不利的健康影响。母体肥胖对婴儿的生长发育有直接影响和间接影响，包括遗传易感基因以及子宫内环境的
改变5（图4）。
1. 妊娠期糖尿病
一项系统综述调查了孕前BMI对妊娠期糖尿病（GDM）风险的影响。 共有33项观察性研究被纳入分析，总
样本量为962，966名女性和42，211名GDM患者。结果发现：与BMI正常的女性相比，肥胖女性发生
GDM的校正OR值为3.98，校正后的RR值为2.24；孕前BMI和GDM之间存在剂量反应关系，BMI每增加一
个单位，GDM的风险就增加4%6。（图5）
27.20%
36.20% 36.60%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
25.00%
30.00%
35.00%
40.00%
孕期增重情况
增重不足 增重适宜 增重过多
15.50%
68.80%
13.30%
2.40%
0.00%
10.00%
20.00%
30.00%
40.00%
50.00%
60.00%
70.00%
80.00%
孕前体重分布
低体重 正常体重 超重 肥胖
超重或肥胖率：15.7%
BMI划分按照中国标准，低体重（BMI<18.5kg/m2）、正常体重(18.5kg/m2≤BMI
＜23.9kg/m2 ），超重（ 24kg/m2≤BMI＜27.9kg/m2 ），肥胖（BMI≥28kg/m2 ）
妊娠期增重评价采用采用IOM推荐值：孕前BMI＜18.5kg/m2，推荐范围为
12.5-18kg；孕前BMI18.5-24.9kg/m2，推荐范围为11.5-16kg；孕前BMI 25-
29.9kg/m2，推荐范围为7-11.5kg；孕前BMI≥30kg/m2，推荐范围为5-9kg
图2：我国妊娠期女性增重情况
364
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
体重滞留和肥胖
高脂血症
2型糖尿病
缺血性心脏病
高血压和卒中
阻塞性睡眠呼吸暂停
生育力低下和自然流产
妊娠糖尿病
高血压疾病
抑郁症
早产
分娩期并发症
剖宫产
出血
感染
静脉血栓栓塞
母乳喂养推迟和母乳喂养持续
时间缩短
抑郁症
先天畸形
巨大儿和大于胎龄儿
胎儿结局 死产
远期结局 产后结局
妊娠期和分娩
期并发症
肥胖
炎症 胰岛素抵抗
图3：肥胖相关的妊娠期不良结局
图4：母体肥胖对胎儿的不利影响
遗传易感基因
直接影响 间接影响
胎盘生长因子和基
因表达的改变
胰岛素抵抗和
代谢失衡-肥胖
胰岛素
抵抗
肥胖
2. 高血压
为明确BMI对妊娠结局的影响，13项研究共3,722,477次妊娠被纳入meta分析。结果发现肥胖类别与高血
压的发病风险存在线性关系，BMI越高，其高血压发病风险越高；与标准体重的女性相比，肥胖Ⅲ级（基于
WHO标准）的女性妊娠期高血压疾病风险显著增加（15.9% vs 3.5%），相对风险高出4.6倍[95% CI,
3.4-6.0])7。（图6）
365
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
3. 抑郁症状
一篇meta分析研究了孕期BMI与产前和产后抑郁和焦虑症状的风险之间的关系，结果发现，孕前肥胖与产
前抑郁症状的风险增加33%相关，与产后抑郁症状的风险增加39%相关8。
图5：妊娠期肥胖增加GDM风险
图6：妊娠期肥胖增加高血压发病风险
3.46%
5.34%
9.37%
11.86%
15.86%
0.00%
2.00%
4.00%
6.00%
8.00%
10.00%
12.00%
14.00%
16.00%
18.00%
标准体重 超重 肥胖Ⅰ级 肥胖Ⅱ级 肥胖Ⅲ级
不良妊娠事件 线性 (不良妊娠事件)
妊娠高血压疾病（其中包括妊娠高血压/妊娠高血压、先兆子痫、子痫和溶血、肝酶升高和低血小板计数等）；BMI类别划分基于WHO标准
按BMI类别分层的妊娠期高血压病
366
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
4. 静脉血栓
在一项基于人口的病例对照研究中，研究者纳入了2003年至2011年期间华盛顿州所有有ICD-9编码的产后
静脉血栓（VTE）的女性（n=289），对照组为在产后无VTE的女性（n=4208）根据调整后的逻辑回归模
型分别估计了与孕前和分娩时的BMI类别相关的产后VTE风险。结果发现与孕前BMI正常的女性（18.5-24.9
kg/m2）相比，超重（BMI 25-29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）女性的产后VTE风险分别高出1.5倍
和1.8-4倍，其中III级肥胖（BMI≥40 kg/m2）的女性风险最大。（图7）此外，孕期体重的大量增加（＞
22kg）也会导致更大的VTE风险，其发病风险增加50%9。
5. 母乳喂养
不理想的母乳喂养是导致母婴不良健康结局一个主要因素。为探讨不同的孕前BMI和妊娠期体重增加的影
响，一项荟萃分析使用随机效应模型估计了开始和停止母乳喂养的风险比（RR）。结果发现孕前肥胖是开始
母乳喂养（RR 1.49，95% CI [1.33-1.67]）、纯母乳喂养和任何母乳喂养（ABF）持续时间（RR 1.26，
95% CI [1.17-1.36]；RR 1.34 95% CI [1.16-1.56]）的风险因素。当女性孕前超重和肥胖时，过度的孕期增
重亦是ABF持续时间的风险因素（RR 1.42 95% CI [1.32-1.53]；RR 1.89 95% CI [1.13-3.17]）10。
6. 婴儿出生体重
为探索孕前身体质量指数（BMI）是否与婴儿出生体重（BW）有关，研究者对45项研究通过系统回顾进行
了分析，结果与正常体重的母亲相比，孕前超重和肥胖母亲巨大儿（出生体重>4000克）风险分别增加67%
图7：BMI类别与产后静脉血栓栓塞风险（参考BMI=18.5-24.9 kg/m2
）。使用随机效应模型，对BMI类别与产后
静脉血栓栓塞风险（参考=BMI 18.5-24.9 kg/m2
）的校正后关联进行分析
367
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
和3.23倍，随后子代超重和肥胖风险分别增加95%和3.06倍。 此外，与正常体重的母亲相比，孕前超重和肥
胖分别增加50%和2.08倍胎龄过大（出生体重大于90%分位数性别胎龄）风险11。
Part 3：妊娠期肥胖的临床管理
作为育龄女性最常见的健康问题，肥胖可显著影响妊娠结局。因此，对妊娠期肥胖进行系统的管理至关重
要。在妊娠的前中后期都需要对孕妇体重进行科学管理，在孕前应当尽早建立健康的饮食和运动行为习惯，
尽量减少妊娠期的体重过度增加，这将有助于减轻孕妇及其后代的妊娠期相关和长期并发症。1妊娠全程临
床管理要点如下：
1. 孕期
● 讨论生育力低下及与肥胖相关的其他风险
● 推荐生活方式和减重干预措施
● 评估既有疾病的治疗需求及必要时治疗
● 必要时转诊至专科医师
● 补充叶酸
2. 妊娠期间
● 首次产检记录BMI，之后每次产检都测量体重
● 讨论实际和适当的体重增幅
● 筛查高血压、蛋白尿、2型糖尿病、妊娠糖尿病、抑郁症、阻塞性睡眠呼吸暂停和药物使用情况
● 推荐超声检查以确定胎龄、进行解剖学检测和评估胎儿发育情况
3. 分娩前1-2月
● 询问分娩和母乳喂养偏好
● 根据肥胖状态，讨论为了实施充分的分娩管理，医院需做的安排调整
● 安排麻醉咨询
● 考虑产前抗生素的使用和血栓预防
● 如有需要，协调其他专科医师会诊
4. 分娩期间
● 根据产科或医学指征指导分娩
● 尽早放置硬膜外导管
● 监测胎儿并积极管理分娩
● 根据需要提供抗生素和血栓预防
● 积极管理第三产程
368
5. 产后
● 对并发症保持高度警惕
● 尽早提供母乳喂养支持
● 就女性和新生儿肥胖相关风险提供咨询
● 推荐生活方式和减重干预措施
● 如有需要转诊至专科医师
前文提到，妊娠期的增重对母婴健康有重要影响，因此妊娠期的增重也需要科学管理。长期以来，我国缺乏
妊娠期女性体重增长指导标准，多引用美国2009版IOM的妊娠期女性体重增长推荐3，然而由于中国和美国
的人群差异以及体重判定标准不同，因此IOM妊娠期女性体重增长推荐适用性有限。2021年9月，中国营养
学会发布《中国妇女妊娠期体重监测与评价》12，将有助于医疗卫生机构对妊娠期女性体重增长进行科学管
理和指导。（图8）
肥胖是育龄女性最常见的健康问题，孕前肥胖和孕期增重过多都会带来一系列并发症，显著影响母婴健康结
局。然而，育龄女性超重和肥胖患病率呈惊人的增长趋势，因此设计和评估一系列的生活方式、行为和临床
干预措施，以扭转育龄女性超重和肥胖的增长趋势至关重要。此外，在妊娠全程的临床管理中，孕前进行体
重控制对于妊娠全程及母婴结局具有潜在获益。因此，在进入妊娠期前将体重控制在标准范围内，是开启健
康妊娠的关键之一。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
妊娠前BMI(kg/m2）
低体重（BMI＜
18.5kg/m2）
正常（18.5kg/m2≤BMI
24kg/m2）
超重（24kg/m2≤BMI＜
28kg/m2）
肥胖（BMI≥28kg/m2）
总增长值范
围/kg
11~16
8~14
7~11
5~9
妊娠早期增长
值/kg
0~2
0~2
0~2
0~2
妊娠中晚期每周体重增长
值及范围/kg
0.46(0.37~0.56）
0.37(0.26~0.48)
0.30(0.22~0.37)
0.22(0.15~0.30)
图8：中国妊娠期女性体重增重推荐表
中国妊娠期女性体重增长推荐
妊娠期：从末次月经的第一日开始计算，约为280日（40周）。临床上将妊娠期分为妊娠早期、妊娠中期、妊娠晚期3
个时期。妊娠早期指妊娠未达14周；妊娠中期指妊娠第14~27＋6周；妊娠晚期指妊娠第28周及以上。
369
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
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370
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
1. 间歇性禁食常见的三种形式：隔日禁食，5:2禁食，限时禁食。
2. 间歇性禁食通过引发从肝源性葡萄糖到脂肪细胞源性酮体的“代谢转换”，触发动物进化上保守性的和适
应性的细胞反应，改善和保护机体状态。昼夜节律和肠道菌群也参与其中。
3. 目前，已证实间歇性禁食对肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病等的益处。
间歇性禁食的发展历程
禁食是世界上最古老的传统之一，因文化或宗教原因在不同地区均有施行，同时也被用作一种治疗疾病的方
法，现代医学之父——希波克拉底曾经写道：“To eat when you are sick, is to feed your illness”（生病
时吃东西，就是给疾病喂食）1。中国传统文化源远流长，自古便有“过午不食”、 “辟谷”等行为，可以
说是最古老的“间歇性禁食（Intermittent Fasting, IF）”了。
禁食对健康的影响近年来得到不断证实。1935年，McCay 及其同事发表了一篇开创性的论文，研究发现对
断乳大鼠给予低热量饮食可以维持其主要器官的发育，并且其寿命会明显长于正常饮食大鼠2。之后，限制热
量饮食促进健康和延长寿命的现象在小鼠和恒河猴等哺乳动物身上均得到了证实3,4，IF的概念开始逐步走入
学者们的视野。2018年，美国国立卫生研究院国家老龄化研究所的Andrea Di Francesco和Rafael de Cabo
教授等人在《Science》上发表了一篇题为《A time to fast》的文章，阐明了禁食与健康长寿的关系，呼吁
对禁食开展更多的研究，以制定更好的策略来预防、推迟和治疗与衰老相关的慢性疾病和社会经济负担5。
2019年，美国约翰·霍普金斯大学的Mark P. Mattson教授在《The New England journal of medicine》上
发表了题为 “Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease” 的综述文章，论证了IF对
肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病等的益处6。近年来，围绕IF的研究遍地开花，呈现出一
派欣欣向荣的景象。
真正使IF风靡全球的是2012年英国广播公司（British Broadcasting Corporation, BBC）的一部纪录片：
《Eat, Fast and Live Longer》（进食、断食与长寿）。该纪录片由英国医学博士、BBC健康节目制作人麦
克尔·莫斯利亲身参与并制作，一经播出，引爆BBC收视率，IF风潮瞬间蔓延整个欧美，掀开了全球禁食革命
的序幕。
探秘：风靡全球的“间歇性禁食”
肥胖
371
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
间歇性禁食的种类及作用机制
IF是指在特定时间段内限定热量摄入的一种饮食管理手段，通常禁食时间至少12小时，随后可以自由进食，
没有热量限制7。目前常见的间歇性禁食方法包括以下3种：（1）隔日禁食（alternate day fasting, ADF）;
（2）5:2禁食（the 5:2 diet）；（3）限时禁食（time-restricted eating, TRE），详见图1。
IF通过延长每天或每周数日的禁食时间，引发从肝源性葡萄糖到脂肪细胞源性酮体的“代谢转换”，酮体不
仅是禁食期的能量来源，也可作为信号分子而影响多种分子的表达和活性。另外，动物已经进化出适应食物
短缺的能力，而大多数人如今很少出现能量摄入不足。IF能够触发动物进化上保守性的和适应性的细胞反
应，主要有降低合成代谢、增强应激抵抗力、促进线粒体生物发生、改善糖脂代谢、增强抗氧化防御、抑制
蛋白合成、促进自噬、抑制炎症、增强DNA修复和促进细胞存活等。这一系列的细胞反应将改善和保护机体
状态6，详见图2。
昼夜节律与机体的新陈代谢密切相关。研究表明，几乎在所有的组织和细胞类型中都存在生物钟。进食-禁
食周期是外周生物钟强有力的时间线索，绕过了大脑中央生物钟发出的其他同步信号。规律的日常进食和禁
食模式维持了正常的昼夜生理节奏，进食时间与生物钟紧密交织，对外周器官的生物钟有显著影响。限时禁
食通过控制进食的时间恢复昼夜节律并提供多种代谢益处。IF还可调节肠道菌群，而肠道菌群对机体能量代
谢的调节作用已得到大量研究证实。这些结果表明，昼夜节律和肠道菌群介导了IF的保护作用。图3总结了IF
影响机体代谢的可能机制8。
IF最首要的效应为减轻体重、优化机体组成。目前，研究最普遍、数据最完善的禁食方法是IF中的隔日禁食。
2022年发表在《Nature reviews. Endocrinology》的一篇综述7，总结了关于IF的相关研究：成人、设置对
照、干预时长≥5周的随机对照试验，发现在短期（8-12周）内，隔日禁食和 5:2禁食对肥胖人群的体重降
间歇性禁食
隔日禁食（ADF） 5:2禁食 限时禁食（TRE）
禁食日
每隔1天
（0-500kcal）
进食日
每隔1天
（无限制）
禁食日
每周2天
（连续或者间断）
（500-1000kcal）
进食日
每周5天
（无限制）
每日
进食时间段（如每日8小时）
禁食时间段（如每日16小时）
图1 间歇性禁食常见的3种形式7
注：时钟图中的阴影部分为进食时间；对于ADF和5:2禁食，建议的进食时间窗为17-19个小时，但也可根据个人喜好一次性进食或在一天中分散；对于TRE，大多
数研究中建议的进食时间窗为8个小时
372
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
幅相似（较基线下降4-8%），限时禁食减重幅度小（较基线下降3-4%），截止目前，没有研究显示限时
禁食可以获得有临床意义的减重（降幅>5%）,这可能与目前的研究时长较短有关（没有时长>12周的相关
研究）。而长期干预（24-52周）和短期干预的减重效果相似，表明隔日禁食和5:2禁食的减重效果在12周
达峰。迄今为止，没有比较上述3种间歇性禁食方案的研究，故无法得知哪种间歇性禁食方案获益最大。IF
与传统的热量限制类似，体重的减少75%来源于脂肪含量的减少，25%来源于去脂体重的减少。
图2 细胞对能量限制的反应：将进食-禁食循环与新陈代谢相结合6
注：CHO，碳水化合物; redox pathway，氧化还原通路; mTOR，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；NADH，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸; NAD+，氧化型烟酰胺腺嘌
呤二核苷酸; SIRT，线粒体沉默信息调节因子; FOXO，叉头框蛋白O；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α；NRF2，核因子红系2相关因子
2; ATP，三磷酸腺苷；AMP，单磷酸腺苷；cAMP，环磷酸腺苷；PKA，蛋白激酶A
FOXOs PGC-1a NEF2
SIRTs
粗面内质网
细胞核
细胞质
线粒体
乙酰辅酶 ：
辅酶
：
信号通路 或
蛋白质 脂肪
营养素
间歇性禁食和限制热量摄入
神经内分泌信号传导
抗应激能力 蛋白质稳态
和自噬
葡萄糖或
脂质代谢
线粒体生物
发生
细胞存活
健康和抗应激能力
373
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图3 间歇性禁食影响机体代谢的可能机制8
优化器官外周
生物钟
能量代谢转换
和减重
促进白色脂肪褐变
， 增加能量消耗
食欲减退引起的
体重减轻
减少氧化
应激
昼夜
节律
生酮
状态
肠道
菌群
食欲
改变
心血管效应
体重减轻
间歇性禁食与糖尿病
间歇性禁食可降低健康者的胰岛素水平和改善胰岛素敏感性，同时降低糖尿病前期患者和 2 型糖尿病患者的
糖化血红蛋白、胰岛素水平和胰岛素抵抗，但对血糖的影响目前并不一致9,10。一项 RCT 研究纳入137例成人
2型糖尿病患者，随机给予5:2间歇性禁食（禁食日仅摄入500-600kcal/d）或持续热量限制（1200-1500kcal/d），
研究时长12个月，评估禁食对血糖和体重的影响，结果显示5:2禁食减重幅度为7%，糖化血红蛋白较基线下
降0.3%，与持续热量限制组的效果类似。两组患者的口服降糖药和胰岛素剂量较基线期均显著下降，而5:2
禁食组胰岛素剂量的下降幅度显著高于持续热量限制组（P=0.006）11。
间歇性禁食的适用人群7
间歇性禁食适用人群
有减重指征的肥胖青少年（BMI高于95百分位）
体重正常、超重或肥胖的健康成年人
高血压和/或血脂异常的成年人
存在胰岛素抵抗或糖尿病前期患者
1型或2型糖尿病患者
间歇性禁食不适用人群
12岁以下儿童、体重正常的青少年
妊娠或哺乳期的女性
进食障碍病史，如厌食症
体重指数（BMI）低于18.5kg/m2
年龄超过70岁
374
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
间歇性禁食的饮食建议7
糖尿病患者在间歇性禁食期间的注意事项7
间歇性禁食未来的研究方向7
膳食纤维
鼓励摄入大量水果、蔬菜和全谷物，
以增加膳食纤维和微量营养素的摄入
饮酒
隔日禁食和5:2禁食的进食日以及限时
禁食的进食时间窗间允许适度饮酒
在隔日禁食和5:2饮食的禁食日，建议
至少摄入50克蛋白质，以帮助控制饥
饿并防止非脂肪组织流失过多
禁食期间允许适量饮用含咖啡因的饮
料和无热量的饮料
蛋白质
饮料
血糖监测 药物管理 （隔日禁食和5：2禁食）
建议T1DM或T2DM患者在间歇性禁食期间全天定期检测
并记录空腹血糖水平（例如，可监测餐前、餐后2h以
及睡前血糖）
在开始间歇性禁食的前3个月，患者应每周与医生
联系， 以监测不良反应并及时调整药物
若连续两次血糖水平低于3.9mmol/L，应联系医生更换
药物； 若连续两次血糖水平高于10mmol/L，应检查是
否遵循间歇性禁食方案，必要时调整用药
基础胰岛素剂量在禁食日将减少50%，在进食日减少10%
在减重活跃期，应根据之前测量的餐前最低血糖水平，
T1DM 每周调整胰岛素剂量
HbA1c<7%，建议在ADF和5:2禁食期间停用磺脲类药物和
胰岛素；HbA1c为7%-10%，可在禁食日停用磺脲类药物和
胰岛素，长效胰岛素可在禁食日前一天晚上停用；
HbA1c>10%，磺脲类药物可保持不变，但长效胰岛素仅在
禁食日降低约10单位
患者在无医生指导的情况下，毋擅自调整用药
T2DM
● 长期(>1年)随机对照临床试验和定性研究，探索间歇性禁食(隔日禁食、5:2禁食和限时禁食)的可行性和长期疗效
● 探索间歇性禁食对不同人群影响的RCT和定性研究，如1型糖尿病和2型糖尿病、多囊卵巢综合征和甲状腺疾病患
者等
● 直接比较ADF禁食、5:2禁食和TRE的随机对照试验和定性研究，以确定哪种间歇性禁食方案更优
● 区分禁食与减重影响的随机对照试验，以进一步阐明禁食状态下所观察到的代谢改善的机制
375
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
小结
IF引发从“肝源性葡萄糖”到“脂肪细胞源性酮体”的代谢转换，触发进化上保守性和适应性的细胞反应，改善和
保护机体状态。IF相较于传统的热量限制，不需要繁琐的热量计算，是一项非常简单、实用、依从性高的饮食管理
手段。现有研究已证实IF对肥胖、糖尿病、心血管疾病、肿瘤、神经退行性疾病等的益处。IF的上述作用使其有望
成为未来治疗肥胖和糖尿病等相关代谢性疾病的一项新策略。
参考文献
1. Vasim I et al. Intermittent Fasting and Metabolic Health. Nutrients. 2022;14(3):631.
2. McCay CM et al. The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size. 1935. Nutrition. 1989;5(3):155-172.
3. Weindruch R et al. Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect on life-span and spontaneous cancer incidence. Science.
1982;215(4538):1415-1418.
4. Colman RJ et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science. 2009;325(5937):201-204.
5. Di Francesco A et al. A time to fast. Science. 2018;362(6416):770-775.
6. de Cabo R, Mattson MP. Effects of Intermittent Fasting on Health, Aging, and Disease . N Engl J Med. 2019;381(26):2541-2551.
7. Varady KA et al. Clinical application of intermittent fasting for weight loss: progress and future directions. Nat Rev Endocrinol.
2022;18(5):309-321.
8. Zang BY et al. Intermittent Fasting: Potential Bridge of Obesity and Diabetes to Health?.Nutrients. 2022;14(5):981.
9. Sutton EF et al. Early Time-Restricted Feeding Improves Insulin Sensitivity, Blood Pressure, and Oxidative Stress Even without Weight Loss in
Men with Prediabetes. Cell Metab. 2018;27(6):1212-1221.e3.
10. Mattson MP et al. Impact of intermittent fasting on health and disease processes. Ageing Res Rev. 2017;39:46-58.
11. Carter S et al. Effect of Intermittent Compared With Continuous Energy Restricted Diet on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: A
Randomized Noninferiority Trial. JAMA Netw Open. 2018;1(3):e180756.
376
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
● ACTION是一系列调研肥胖患者和医生对肥胖疾病认知和行为的研究
● 肥胖人群多次尝试减重但往往效果不佳，减重治疗存在巨大未被满足治疗需求
● 医患间认知差异巨大，促进其“双向奔赴”对肥胖治疗至关重要
肥胖是由遗传和环境等因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病1。随着经济的快速增长和生活方式的快速变
化，世界的肥胖患病率也在不断攀升，根据WHO最新数据，全世界已有超过6.5亿的肥胖人群，由此带来了
沉重的经济和疾病负担2。
肥胖被视为一种慢性疾病以来，肥胖人群和医疗工作者对肥胖的看法，态度以及寻求解决方案的现状如何？
ACTION（the Awareness, Care, and Treatment In Obesity maNagement）研究试图寻求答案。
ACTION研究包括ACTION-US，ACTION-IO（International Observation包括11个国家）等3-4。是从
2015年起在世界范围内十几个国家开展，以线上或线下调研的形式进行的国际多中心非干预描述性研究，其
主要研究目的是了解肥胖人群（People with Obesity，PwO）和医生对肥胖诊疗的看法、态度、行为和潜
在障碍，以帮助肥胖人群和医生改善管理、治疗和支持。
ACTION研究包括ACTION-US，ACTION-Canada，ACTION-IO（International Observation）等3-4。自
2015年起ACTION-US研究率先在美国开启，随后在世界范围内十几个国家开展，其中ACTION-IO是一项国
际多中心非干预描述性研究，同时在英国、澳大利亚、日本、韩国、沙特阿拉伯等11个国家开展，主要就肥
胖相关问题同时调查来自肥胖人群和医生的态度，看法与行为。
目前部分ACTION研究的结果已经发表，本文将重点介绍ACTION-US和ACTION-IO（11国）中的相关结
果。按三个步骤对研究进行梳理呈现。
肥胖管理之“双向奔赴”
——来自ACTION研究的启示
肥胖
377
65%
肥胖人群
80%
医生 68% 肥胖人群 88% 医生
肥胖是一种慢性疾病 非常不同意 非常同意
前二选项
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图1：肥胖人群减重之路及相关问题
图2：是否认为肥胖是一种慢性疾病
对待肥胖的态度
• 肥胖是否是一种疾病
• 减重是谁的责任
• 是否有动力减重
和医生的互动
• 是否看过医生
• 是否被诊断为肥胖症
• 是否主动谈及肥胖话题
减重实践
• 认真尝试减重的次数
• 减重效果如何
Step 1：对待肥胖的态度
● 肥胖是否是一种疾病
● 是否有动力减重
378
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
虽然超过60%的肥胖人群认为肥胖是一种疾病，但仍然有30%的肥胖人群不认为肥胖是疾病；也有超过
10%的医生不认为肥胖是一种慢性疾病。
81%
63%
62%
48%
26%
30%
79%
63%
31%
80%
减重完全是我自己的责任
患者的减重完全是他们的责任
减重对我而言，需要完全改变生活方式
对于患者的减重而言 他们需要完全改变生活方式
如果我真的下定决心，我可以减重
如果患者下定决心，他们可以减重
我有动力减重
我的患者有动力减重
我的医生有责任为成功减重做出积极贡献
我有责任为我的病人的减重努力做出积极贡献
肥胖人群 医生
图3：ACTION-IO中医患对于肥胖的看法
ACTION-IO 医患对于肥胖的看法
图4：ACTION-IO中肥胖人群的具体减重动力和医生认为肥胖人群的减重动力
30%
31%
32%
46%
46%
0% 20% 40% 60%
更自信，提升自信心
想穿更小码的衣服
有普遍的健康问题
希望身体更健康，身材更有型
希望身体感觉更好，更有能量或活力
肥胖人群减重动力
肥胖人群， 医生，n=2,785
45%
51%
56%
57%
73%
0% 20% 40% 60% 80%
来自医生的鼓励、支持或建议
希望身体感觉更好，更有能量或活力
有普遍的健康问题
家人或密友的一些具体医疗事件或诊断
一些具体的个人医疗事件或诊断
医生认为的肥胖人群减重动力
379
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
减重动力方面，有48%的肥胖人群表示有动力减重，而医生认为只有31%的肥胖人群有动力减重。在具体
的减重动力内容中，患者更倾向于改善自身的身体状态。而在医生看来，肥胖人群的减重动力大多是健康
问题，这提示需要加强医患沟通，更加明确肥胖人群减重动力可能有利于肥胖人群的体重管理。值得一提
的是，超过80%的肥胖人群认为减重完全是自己的责任，这可能会造成就诊意愿的下降。
Step 2：肥胖人群的减重实践
● 认真尝试减重的、次数
● 减重效果如何
在肥胖人群进行的减重实践中我们可以发现，至少尝试过一次认真减重的肥胖人群比例超过了80%。在
ACTION-IO中，患者平均认真减重次数为4次，这一数字在ACTION-US中则为7次，而在ACTION-IO中的
医生则认为仅有35%的患者尝试过认真减重。这其中巨大差异的原因可能是医患双方对于认真减重的认定
标准不同，抑或是肥胖者并未详细与医生沟通其减重经历。
对于减重效果，ACTION-IO的数据表明在过去三年中实现减重5%并保持至少一年的肥胖者比例仅有11%，
这说明就目前的减重现状而言，减重领域存在巨大的未被满足的医疗需求。
Step 3：肥胖人群和医生的互动
● 是否看过医生
● 是否被诊断为肥胖症
● 医患不讨论减重话题的主要原因
肥胖人群，n=3008
13%
46%
19% 10% 12%
0%
20%
40%
60%
次 次 次 次 次以上
肥胖人群
认真尝试减重次数
肥胖人群认真尝试减重次数
1%
40%
27%
18% 11%
3%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
医生比例
尝试过认真减重的患者比例 医生，n=2785
均数：
63%
26%
11% 过去三年里实现减重5%并保持
过去三年里体重下降不足
过去三年里体重下降达到 但保持不足一年
过去三年来减重达到 且保持一年以上
19%
52%
17%
7% 1% 4%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
受试者比
例
肥胖人群认真减重次数
认真尝试减重次数 肥胖人群，
均数： 次 均数： 次
肥胖人群，
图5：肥胖人群的减重实践
380
6% 7% 8%
12%
21%
46%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
从不 1-20% 21-40% 41-60% 61-80% 81-100%
医生诊断患者比例
医生，n=2,785
均值
图6：ACTION-IO肥胖人群的诊断
图7：ACTION-IO 医患双方不讨论减重话题的主要原因
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
100%
54%
36%
21%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
ACTION-IO中有过体重管理讨论、肥胖诊断
以及复诊的患者比例
总肥胖人群
（n=14502）
过去五年里讨
论过体重话题
肥胖人群，n=14502
诊断为肥胖症 首诊后有体重
相关的复诊
在ACTION-IO中，过去五年中仅有54%的患者曾与医生讨论过体重话题，被诊断肥胖比例为36%，首诊后
有复诊的比例仅有21%。当问及医生诊断肥胖者比例时，这一数字为75%。由此可见，医患双方在肥胖诊
断方面也存在差异。一方面，肥胖者就诊意愿较低且较少开启减重话题，另一方面医生实际参与患者减重
较少而又难以自察。
我对减重不感兴趣
肥胖人群对减重不感兴趣
46%
44%
54%
68%
71%
15%
9%
19%
20%
7%
0% 20% 40% 60% 80%
肥胖人群 n=14,502 医生 n=2,785
我感觉没有减重动力
肥胖人群没有减重的动力
门诊时间不够长 我很匆忙
门诊时间不够长 我很匆忙
我认为管理体重是自己的责任
我认为管理体重是肥胖人群的责任
我不相信我有能力减重
肥胖人群不相信他们有能力减重
ACTION-IO 医患之间不讨论体重话题的主要原因
381
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
图8: ACTION-US 医患双方不讨论减重话题的主要原因
15%
21%
23%
37%
44%
0% 10% 20% 30% 40% 50%
提起减重我很尴尬
我没有动力减重
我没有经济条件支持减重
我知道该如何减重
我认为减重是我自己的责任
肥胖人群不讨论减重话题主要原因
47%
55%
55%
56%
65%
0% 20% 40% 60% 80%
肥胖人群对减重不感兴趣
肥胖人群不相信他们可以减重
肥胖人群没有把体重视为一个医学话题
肥胖人群没有动力减重
提起减重肥胖人群会尴尬
医生不讨论减重话题主要原因
医患双方不讨论体重话题的原因迥异，在ACTION-IO中，差异最大的两个选项分别来自减重兴趣和减重动
力，患者表现出较强的减重兴趣和动力，但大部分医生则认为肥胖者没有减重兴趣和动力，这一点在
ACTION-US中也得到同样结果。除此之外，两个研究都有相当比例的医生认为提起减重话题会使患者感到
尴尬或被冒犯，而事实上仅有3%的肥胖者被提起减重话题时会感觉被冒犯，仅有15%的患者提起减重话题
会感到尴尬。
总结
1. ACTION研究表明，公众以及医生对肥胖的疾病意识还有待进一步提高，加强各部门合作，提升医患双方
疾病意识对于管理肥胖至关重要。
2. 肥胖治疗存在巨大的尚未被满足医疗需求，许多患者虽然多次尝试减重，但减重效果不理想且难以维持。
要解决这一难题，一方面需要患者科学减重，提高治疗依从性；另一方面，肥胖治疗迫切需要新的治疗手
段，以提高肥胖的治疗效果。
382
3. 医患双方的沟通还远远不够，患者的就诊比例低，且就诊中提及减重比例也较低，成为肥胖管理的一大
阻碍。积极传递二者认知，促进医患双方认知接轨，鼓励就诊中积极主动讨论减重话题，才能更好的促进
医患“双向奔赴”，从而更加有效的管理肥胖。
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
参考文献
1. 中国超重/肥胖医学营养治疗指南（2021）[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(11):1-55.
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383
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
关键信息
● 在中低收入国家，经济条件更好的儿童肥胖患病率更高，而在高收入国家，这一现象则恰巧相反；
● 肥胖带来的病耻感会影响患儿的心理健康与社交发展；
● 儿童及青少年肥胖的管理目标是在减轻体重的基础上，改善身体及心理相关并发症，预防各种慢性疾病的
发展。
前言
儿童及青少年肥胖在中低收入国家和部分高收入国家发病率越来越高，已成为全球健康问题1。儿童时期的
肥胖会延续至成年，并引发一系列心血管代谢以及心理并发症，导致成年前期死亡率升高。因此，提供有
效的、个体化的体重管理方式对于患儿及家庭至关重要。本文将以近日发表在《Lancet Diabetes Endocrinology》上的一篇综述为基础，带您了解儿童及青少年肥胖的流行病学、病因、评估及管理2。
一、定义及流行病学
WHO定义肥胖和超重是一种威胁健康的异常或过度的脂肪堆积。BMI常被作为一种评估儿童及青少年肥胖
的评估指标，不同国家以及地区超重及肥胖的定义会略有不同。以2007年WHO生长参考值为例，对于
5-19岁人群，与相同性别、年龄人群平均数相比较，BMI≥1个标准差为超重，BMI≥2个标准差为肥胖。流
行病学研究中参照的病态肥胖定义一般指经过性别及年龄调整后，18岁患者BMI≥35kg/m2。3美国心脏学
会提出的严重肥胖是指BMI达到同年龄同性别人群的120%或超过第95分位数，这一定义可被用于临床以及
科研中4。
在过去的五十年中，儿童肥胖患病率在世界范围内大幅增长。2019年，世界肥胖联盟预计，到2025年将会
有2.06亿5~19岁的儿童及青少年患有肥胖，到2030年这一数字将增长至2.54亿1。作者注意到一个发人深
省的现象，在中低收入国家，经济条件更好的儿童肥胖患病率更高，而在高收入国家，这一现象则恰巧相
反。根据中国，欧洲及美国的报告显示，自2019年新冠流行开始，儿童及青少年体重增加更为明显，显而
易见，这与体育运动的减少，电子设备使用时间的增加，以及饮食习惯的改变和家庭及个人压力的增加密
切相关。
关注儿童肥胖，共创健康未来
肥胖
【5月11日 世界防治肥胖日】
——儿童及青少年肥胖的流行病学、病因、评估及管理
384
二、病因
现代社会肥胖的病因可以用一个生物-社会-心理框架来解释：生物个体的易感性，社会经济的驱动以及环境
因素共同作用，导致脂肪的过度沉积及增生，并且对肥胖管理产生不利影响。
(1) 环境及行为习惯
过去的几十年当中，不断增长的肥胖患病率提示，环境对于肥胖的发生具有显著影响。这些环境因素涉及
家庭、学校、当地政府等各个层面，并且个人的行为习惯也会导致肥胖的发生5。（图1）
(2) 生命早期因素
生命早期的诸多因素都会导致肥胖的发生。这些因素包括母亲怀孕前的肥胖、孕期体重增加过多以及妊娠
期糖尿病，这些均会导致胎儿出生体重过大6。婴幼儿的喂养习惯也会对儿童期肥胖产生影响，例如进食早
餐会对预防儿童肥胖起到积极作用。此外，根据幼儿表达的饥饿或饱腹感来进行喂食会减少超重及肥胖的
发生。其他生命早期因素还包括母亲孕期吸烟，二手烟的暴露以及空气污染，抗生素的使用等。作者注意
到，童年时期负面的经历例如被虐待，家庭不和睦以及照顾不周等都与儿童及青少年肥胖相关。
Public policy
Society
Community and built environment
Family and peers
Individual
Child care and school
Local, state, national and regional policies on
and investment in:
• agriculture
• food (eg, costs and availability)
• transport
• food marketing
• food trade
• media influence • Safe recreation spaces
• Walkable neighbourhoods*
• Safe and accessible public transport
• Availability of healthy and affordable
foods in local markets
• Fast food restaurants
• Food marketing exposure
• Accessible primary health care
• Family socioeconomic position and structure
(eg, single parent, multigenerational)
• Family food security
• Family modelling of, and preferences for,
healthy eating, active recreation, screen
behaviours, and sleep
• Parental weight status
• Family feeding and parenting practices
• Peer support for healthy lifestyles
• Family psychosocial stress
• Weight stigma or bullying
• Media influences on food marketing
• Media portrayals of weight and beauty and
perpetuation of weight stigma
• Cultural norms around weight status, food,
physical activity, and screen behaviours
• Race and ethnicity, including culturally
diverse sub-groups, and First Nations
peoples
• School and child care food and physical
activity environments
• Family engagement in school and care
programmes
• Weight stigma or bullying
• Non-modifiable biology (eg, age, genes, sex)
• Race or ethnicity
• Early life risk or resilience factors (eg,
birthweight, infant feeding, early life events)
• Knowledge, attitudes and beliefs with regard
to weight-related behaviours
• Self-efficacy, body image, psychosocial
health
图1：导致儿童及青少年肥胖的个人及环境因素的社会经济模型
诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃
385
Physical function and participation
Impaired motor skill and competency
Fatigue
Impaired functional mobility and reduced
physical activity level
Reduced health-related quality of life
Neurological
Intracranial hypertension
Skin
Acanthosis nigricans
Psoriasis
Gastrointestinal
Metabolic dysfunction
Associated fatty liver disease
Constipation
Gastro-oesophageal reflux
Micronutrient deficiencies
Renal
Glomerulosclerosis
Enuresis
Musculoskeletal
Pain
Acute injuries
Impaired balance and coordination
Impaired muscle strength
Gait deviations
Postural malalignment
Fractures
Slipped capital femoral epiphysis
Blount’s disease
Psychosocial
Reduced self-esteem
Depression
Anxiety
Disordered eating
Internalising disorders
Body dissatisfaction
Dental
Cavitiesand periodontal disease
Cardiovascular
Hypertension
Dyslipidaemia
Endothelial dysfunction
Left ventricular hypertrophy
Adult disease
Coronary artery disease
Particular cancs er
Infertility
Osteoarthritis
Type 2 diabetes
Adult obesity
Respiratory
Asthma
Obstructive sleep apnoea
Impaired exercise tolerance
Sleep disordered breathing
Sleep disorders
Poorer outcomes with viral infection
Hypoventilation syndrome
Endocrine
Impaired glucose tolerance
Polycystic ovary syndrome
Delayed or accelerated puberty
Metabolic Syndrome
Type 2 diabeste
图2. 儿童及青少年肥胖的短期及长期并发症与合并症
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(3) 疾病导致的肥胖
肥胖也会继发于一些其他疾病，包括内分泌疾病、中枢神经系统损伤、恶性肿瘤；一些药物也会导致体重过
度增加，包括糖皮质激素、抗癫痫药、以及非典型抗精神病药物7。
(4) 体重歧视
体重歧视指社会因为一个人超重或肥胖而对他的评价偏低，包括认为这个人懒惰、缺乏改善健康状况的动力
和毅力等负面印象，在儿童和青少年中通常表现为嘲笑、霸凌和基于体重的伤害。肥胖带来的病耻感会影响
患儿的心理健康、社交发展，并且导致暴食在内的一些不好的饮食习惯，并且与更高的自残及自杀率相关8。
三．健康相关并发症
根据肥胖的严重程度以及年龄，全身各个系统都会受到不同程度的短期以及中长期影响。图2阐述了从儿童
期和青少年期到成年期，全身各个系统可能发生的肥胖相关并发症2。
四．临床评估
详细的临床检查有助于筛查潜在病因，评估可能合并的并发症，未来某些疾病的风险，以及是否存在潜在的
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可改变的行为因素等。根据各地区的临床实践指南，该综述总结了关于病历采集以及体格检查的详细内容。
实验室检查也可以作为补充，有助于发现心血管并发症以及一些潜在病因。常用的检查包括肝功能、血脂、
空腹血糖、糖化血红蛋白、口服糖耐量试验以及内分泌或基因检查9。
五．管理
儿童及青少年肥胖的管理目标是在减轻体重的基础上，改善身体及心理相关并发症，预防各种慢性疾病的发
展。肥胖治疗手段的类型和强度选择取决于肥胖的严重程度、儿童的年龄和发育阶段、患者以及家属的需求
和偏好、临床医生的能力以及提供治疗的医疗保健系统。治疗手段应包括营养、锻炼、心理治疗、药物治疗
以及外科手术。并且这些干预手段需要有经验的专业儿科健康专家来实施，要将行为支持、不让患儿有病耻
感的交流与实践结合起来10。
(1) 多元化的行为干预
肥胖管理中的行为支持策略包括改善饮食摄入、体育锻炼、久坐行为、睡眠健康和个人行为等。 在饮食调节
方面，可以参考“红绿灯食物分类法”，对食物的热量等级进行分类，红色类食物热量最高，要尽量少吃，
黄色类食物要适量吃，而绿色类食物热量最低，可以自由吃（图3）11。对于肥胖儿童，最有效的运动频率为
每次60分钟，每周至少三天，至少连续坚持12周12。改善儿童的久坐行为，减少注视屏幕的时间需要父母的
强力干预，包括家中电子游戏装置的减少以及在使用电子设备时进行监控。良好的睡眠习惯，包括规律的入
睡起床时间等也可以对体重相关的其他行为起到积极影响。
图3 红绿灯食物分类法
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(2)心理干预
心理干预的目标是减少行为改变过程中的障碍。认知行为疗法(CBT)是最常用的方法，以认知行为疗法为基
础的干预手段已经被证实在促进儿童健康饮食、改善心理健康、提高生活质量、促进自我认同方面具有积极
作用13。
(3) 干预介入模式
行为干预模式多种多样，包括群体治疗，一对一治疗或者线上治疗14。这些模式通常被结合使用，但没有证
据证明哪一种模式绝对更优；资源的可及性、时间的限制以及适当的健康专业培训都会影响治疗模式的提供
以及患儿或父母的偏好。
(4) 饮食障碍风险管理
肥胖儿童及青少年更易发生饮食障碍，尽管对于肥胖的治疗可能会改善儿童及青少年的包括暴食在内的饮食
障碍，但也有一小部分肥胖患者可能会因为肥胖干预而患上饮食障碍15；因此，推荐在进行肥胖干预之前先
进行饮食障碍的筛查。尽管如此，饮食障碍也不应该成为肥胖干预的阻碍，相反，自我报告与临床评估相结
合的筛查方式应该在临床中被广泛应用。
(5) 强化饮食干预
强化饮食干预是一个新兴的研究领域，例如使用极低能量饮食（VLEDs），即每天摄入800Kcal能量或小于
估计需要能量的50%的能量，通常使用营养完全的代餐食物实现16。
(6) 药物治疗
药物治疗是肥胖干预手段中非常重要的一部分。减重药物利拉鲁肽3mg/天获得了包括FDA在内的大多数国
家和地区的批准。在青少年（12~18岁）中开展的利拉鲁肽3mg/天的RCT显示，治疗一年后除去安慰剂效
应，BMI平均可下降5%17。其他两种减重药物目前正在青少年患者中进行临床试验，包括司美格鲁肽2.4mg
（NCT04102198）以及苯丁胺和托吡酯的联合制剂（NCT03922945）。（利拉鲁肽与司美格鲁肽在中国
无减重及儿童、青少年使用的适应症，临床应用请参考中国药品说明书。）
(7) 代谢及减重手术
代谢和减重手术是诱导青少年体重减轻最有效和最持久的治疗方法，在各种关于Roux-en-Y胃旁路术和垂直
袖状胃切除术的纵向研究中，术后1~9年BMI平均降低约25% - 40%18。
(8) 治疗选择
儿童肥胖的治疗效果因人而异，对患儿基线特征的评估有助于提供个体化的治疗方案。基线特征中对于治疗
效果的负面预测因素包括挑食、更差的家庭功能、儿童自我评价低以及母亲心理压力大19；而积极预测因素
则包括年龄小，基线BMI低，自尊心强以及依从性好20。治疗效果的预测指标在未来研究中十分重要，因为
最终的目标是为患者选择适合的治疗方案，将获益最大化，不良影响最小化。
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六．结论
尽管肥胖治疗仍然存在许多障碍，但为肥胖儿童及青少年以及他们的家庭提供系统的、支持性的终生照护是
非常必要的。尤其是在中低收入国家，对肥胖管理方法以及进一步实施的研究更为重要。此外，现有的社
会、经济以及环境条件都不利于肥胖的控制，未来肥胖的临床管理应该着重于这些不利条件的改善。
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