诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

司美格鲁肽2.4 mg可降低超重/肥胖人群的10年T2D风险(2-LB)

目的：每周一次皮下给药的司美格鲁肽2.4 mg（sema）对肥胖患者发生T2D风险的影响尚不清楚。

方法：司美格鲁肽2.4mg的3期临床试验STPE 1（68周）和STEP 4（20周sema导入期，48周随机退出）

评估了超重/肥胖受试者（pts）中sema与安慰剂（PBO）联合饮食/运动对体重管理的作用。在事后分析

中，用心脏代谢疾病分期（CMDS）计算了10年的T2D风险， CMDS是一种用于评价T2D危险因素的贝叶

斯logistic回归分析模型。

结果：经过68周治疗，sema组的风险评分从18%降至7%，PBO组从18%降至16%（降低61% vs. 降低

13%[p < 0.01]；STEP 1；图1）。sema组的大多数风险评分降低发生在第0-20周，从21%降至11%；在

第20-68周继续sema治疗时，风险评分进一步降至8%，但转换为PBO后增加至15%（降低32% vs.增加

41%[p < 0.01]；STEP 4；图1）。糖尿病前期患者的第0周风险评分高于血糖正常患者（图1），但第68周

时的治疗效果相当（交互p = 0.45[STEP 1]）。风险评分变化反映了体重下降，在STEP 1中sema组体重下

降17%，PBO组体重下降3%，在STEP 4中sema组第0-20周体重下降11%，继续sema治疗后第20-68周体

重下降9%，而转换为PBO后第20-68周体重增加6%。

肥胖

肥胖最新研究进展

【2022 ADA Abstracts】

*在STEP 4中，所有受试者在前20周均接受了sema治疗，在之后的48周内，他们被随机分配至继续接受sema治疗或改用安慰剂。

糖尿病风险分析集（白人或黑人/非洲裔美国人受试者）的观察数据来自治疗观察期（在过去14天内给予任何剂量的试验干预药物的时间[排除

任何临时中断服用试验干预药物后]）。10年T2D风险评分通过T2D风险因素（年龄、性别、人种、BMI、甘油三酯、HDL、血压和空腹血糖）

的贝叶斯logistic回归分析模型得出，以确定个体在未来10年发生T2D的百分比几率。条形下方的数字是在访视中有观察数据的受试者数量。

图1 STEP 1和4总体人群的10年绝对T2D风险评分，STEP 1中按基线血糖状态区分人群

440

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

结论：总之，无论初始血糖状态如何，sema治疗均可使10年T2D风险降低约60%，需要持续治疗以维持该

获益。这些数据表明sema有助于预防肥胖患者发生T2D。（注：司美格鲁肽2.4 mg尚未在中国上市，已上

市司美格鲁肽0.5/1.0 mg尚无减重适应症。）

一项探究肥胖人群和全科/家庭医生肥胖治疗惰性的定性研究(45-LB)

目的：尽管肥胖治疗存在有效的辅助干预措施，包括心理干预、药物治疗和减重手术，但用于肥胖治疗的

通常是医学营养治疗和体力活动。我们通过与肥胖人群（PwO）和全科医生/家庭医生（GP/FP）的访谈进

行了定性研究，以更好地了解导致肥胖管理中医疗决策和治疗惰性的因素。

方法：电话访谈由同一调查员使用理论领域框架（TDF）讨论指南完成。PwO的纳入标准包含BMI≥30

kg/m2。

结果：本研究对加拿大不同性别和种族的20名PwO和20名GP/FP进行了访谈。PwO在肥胖分级和管理策略

经验方面各不相同。GP/FP在执业类型、所属社区以及对《加拿大成人肥胖临床实践指南2020年版》的认

知亦有差异。

与治疗惰性相关的主题涵盖在TDF的所有14个领域。PwO和GP/FP都认为肥胖是一个继发的健康问题，与

负面情绪有关，这对肥胖管理有普遍的影响。由于经济能力考量、获得帮助的机会以及对支持饮食和体力

活动行为改变的干预措施的负面影响、有效性和可持续性的顾虑，PwO对探索新的策略犹豫不决。GP/FP

的时间和资源有限，且由于担心风险、有效性和可及性，故对推荐特定治疗方案犹豫不决。由于对其他医

生是否能提供更好的肥胖管理持怀疑态度，所以GP/FP也不愿意转诊。因此，未来的研究将在更大的、全

国性的PwO和GP/FP群体中探究这些问题，以了解如何才能克服治疗惰性。

441

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

STEP 5试验中司美格鲁肽2.4 mg使用2年对代谢综合征的影响(Abstract # 498 SO)

背景和目的：代谢综合征（MetS）与心血管疾病和2型糖尿病风险增加相关。肥胖是MetS的关键驱动因素。

在STEP 5试验中，每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4mg，104周后体重减轻15.2%，而安慰剂组为2.6%。对

STEP 5的事后分析研究了司美格鲁肽2.4mg治疗2年对MetS的影响。

材料和方法：将304例超重/肥胖（BMI≥30 kg/m2，或≥27 kg/m2且伴≥1种体重相关合并症）的非糖尿病

患者以1:1的比例随机分配至司美格鲁肽2.4 mg组或安慰剂组（在饮食和体力活动的基础上），持续104周。

评估基线、第52和104周时的MetS患病率，以及自基线至第104周的体重下降幅度（＜10%/≥10%）。

MetS的定义为符合≥3项美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗小组III制定的标准。研究结果基于试验

期间观察到的数据。P值来自比例的卡方检验。分析结果未对多重性进行调整。

肥胖

肥胖研究进展

【2022 EASD Abstracts】

* 通过比例卡方检验得出的p<0.01（未针对多重性进行校正）-比例基于访视时评估为患有MetS的受试者数量（n）。

MetS.代谢综合征。

第52周和第104周时达到MetS缓解的受试者比例

周 n 总人群

0

59*

57*

22

58

25

39

15

63

67

71

83

52 88

70

83

65

38

60

38

59

46

6

45

6

104

52

104

52

104

27

20 40 60 80 100

司美格鲁肽2.4 mg 安慰剂

受试者比例（%）

442

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

结果：司美格鲁肽组89例受试者在基线时患有MetS，安慰剂组为79例。在第52周和第104周时，司美格鲁

肽组获得MetS缓解的受试者比例显著高于安慰剂组（p<0.01；图），发生MetS的受试者比例亦显著较低（

1.7% vs 23.2%，第52周；7.1% vs 25.9%，第104周；均为p<0.01）。司美格鲁肽组和安慰剂组受试者的

体重下降幅度方面（＜10%/≥10%），在司美格鲁肽组第52周（57.9% vs 25.0%）和第104周时（39.5%

vs 15.3%）体重下降＜10%的受试者中MetS缓解率均高于安慰剂组，发生MetS的受试者较少（6.3% vs

23.9%，第52周；23.5% vs 28.9%，第104周）。体重下降≥10%的受试者则有更高的MetS缓解率，司美格

鲁肽和安慰剂治疗组受试者的MetS缓解率相似（63.0% vs 66.7%，第52周；71.1% vs 83.3%，第104周）；

司美格鲁肽治疗组中体重下降≥10%的受试者未发生MetS（0.0% vs 22.2%，第52周；0.0% vs 11.1%，第

104周）。

结论：与安慰剂相比，接受司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下给药治疗的受试者中获得MetS缓解的比例更高，

发生MetS的受试者比例更低。这些获益在司美格鲁肽治疗2年期间持续存在。这些结果提示司美格鲁肽对

MetS的改善可能会影响2型糖尿病和心血管疾病的进展。

（司美格鲁肽2.4 mg在中国尚未获批上市）

基于机器学习的肥胖相关多种并发症预测(Abstract # 256 OP)

背景和目的：肥胖是多种临床并发症发生的风险因素。肥胖患者的临床轨迹各不相同；有些肥胖患者没有出

现肥胖相关并发症（obesity related complications，ORCs），而有些患者则会出现多种并发症，且进展

迅速。临床上需要了解哪些ORCs是常见的以及进展至这些ORCs的时间，并确定多种疾病的预后生物标记物，

以便早期识别和干预。我们建立了一个风险预测模型来评估ORCs的进展。在这项研究中我们重点关注早期

诊断和优化治疗机会。

材料和方法：本研究纳入英国生物样本库（N = ～500K）中的受试者，并关联其初级和二级护理数据中的电

子健康记录数据，用于识别ORCs的进展。在首次确诊肥胖症（BMI≥30或肥胖症诊断；N = ～145K）的背景

下绘制患者的路线图以描述发生10种常见的ORCs的风险。这10种常见的ORCs为心血管疾病、慢性背痛、慢性

呼吸系统疾病、血脂异常、胃食管反流病、高血压病、膝骨关节炎、精神障碍、阻塞性睡眠呼吸暂停和2型

糖尿病。对机器学习模型（极限梯度提升；XGB）进行训练，以预测那些首次确诊肥胖症而无特定的ORCs

病史的亚组人群10年内发生多种并发症（2种或以上ORCs）的风险。XGB模型整合了多方面的数据，包括

血液生物标记物数据以及人体学资料、生活方式和营养、问卷调查、社会经济状况和遗传数据，用于评估个

体风险。

结果：81,504例肥胖症患者在肥胖发生前未被诊断为ORCs。其中42%的患者（N = 34,629）未发生并发

症，25%发生1种并发症，15%发生2种并发症（发生时间6.2±7.3年），18%发生≥3种并发症。最常见的并

发症是高血压病（39%），其次是血脂异常（12%）和2型糖尿病（11%）。在预测首次确诊肥胖症后1-10

443

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

年内发生的ORCs时，与2+ ORCs[ROC AUC：95%CI 0.70-0.72]相比，XGB模型预测发生3+ ORCs的风险 [

受试者工作特征曲线（ROC）AUC：95%CI 0.72-0.76]的效果略好。XGB模型可预测出69%未进展为ORCs

的患者和68%进展为ORCs的患者，其中年龄、HbA1c、白蛋白尿和自我健康评估是ORC发生的主要预测因

子。

结论：部分肥胖症患者会进展并发生多种并发症。XGB预测模型有助于发现这部分进展为ORCs高风险的肥

胖患者，可能有助于制定适当的干预和治疗策略，以满足个体化的需求。

444

非酒精性脂肪性肝病

肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的流行，据统计，NAFLD的全球患病

率已超过25%，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的患病率为1.5–6.5%。内分泌科医生和基层医生积极参

与NAFLD的早期诊断和管理十分重要，但目前缺乏内分泌代谢角度的相关指南，以指导临床实践。

2022年5月，美国临床内分泌医师学会(AACE)与美国肝病学会(AASLD)共同制定和发布了非酒精性脂肪性

肝病的诊断和治疗指南。目的是提高内分泌科室和基层医疗对NAFLD和NASH的认识，并提供易于操作的

建议，以指导临床医生在实践中评估和管理NAFLD。该指南已于AACE的官方杂志《Endocrine Practice》

发表。

非酒精性脂肪性肝病

2022 AACE临床实践指南：

非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗

全球

NAFLD患病率：25%

NASH患病率：1.5–6.5%

中东

NAFLD患病率：31.8%

南美

NAFLD患病率：30.5%

亚洲

NAFLD患病率：27.4%

北美

NAFLD患病率：24.1%

欧洲

NAFLD患病率：23.7%

非洲

NAFLD患病率：13.5%

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

445

NAFLD患者的综合管理

总体而言，内分泌科医生和基层医生应注意对3类高危人群进行筛查，包括：肥胖和/或代谢综合征患者；糖

尿病前期或2型糖尿病患者；任何影像学检查提示肝脂肪变性的患者和/或血浆转氨酶水平持续升高（超过6

个月）的患者。如果诊断NAFLD，患者的两大管理核心为预防心血管疾病和预防肝硬化。可通过肝纤维化指

数（FIB-4）、肝脏硬度（LSM）和增强肝纤维化分值（ELF）等无创评分对患者的纤维化风险进行分层，并

根据分层结果选择相应的治疗方式，管理肥胖、糖尿病、高血压和动脉粥样硬化性血脂异常等疾病。

成人非酒精性脂肪性肝病的诊断

NAFLD患者肝硬化风险预防：诊断路径推荐

预防心血管

疾病

预防肝硬化

低风险 中风险 高风险

病史和体格检查

排除继发性病因3

发生NAFLD的高危人群

糖尿病前期

或

T2DM

肥胖1

和/或

≥2个心脏代谢风险因素2

肝脂肪变性(影像)

或

↑ AST或ALT

(＞30 IU/L)

纤维化风险分层

管理

1. 肥胖

2. 糖尿病

3. 高血压

4. 动脉粥样硬化性血脂异常

发生NAFLD的高危人群

高风险

中风险

通过弹性成像或ELF血液检查

检测肝脏硬度(LSM)

低风险

FIB-4<1.3或LSM<8 kPa或ELF<7.7

(或进行了肝脏活检，纤维化分期为F0-F1)

中风险

FIB-4 1.3-2.67或LSM 8-12 kPa或ELF 7.7-9.8 (肝病

专科医生判断是否需要活检)

高风险

FIB-4>2.67或LSM>12 kPa或ELF>9.8

(或进行了肝脏活检，纤维化分期为F2-F4)

• 由初级保健团队、内分泌科医生、其他人员管理

• 关注肥胖管理和CVD预防

• 转诊至肝脏专科医生进行其他特异性生物标志物或成像(MRE、cT1、其他)

• 多学科团队预防肝硬化和心血管疾病

如果出现以下情况，肝硬化风险

会更高：

• T2DM（或糖尿病前期）

• 年龄 >50

• 高BMl（40kg/m2）

• 更多代谢风险因素

• 遗传因素（如PNLPA3）

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；T2DM，2型糖尿病；AST，谷草转氨酶；ALT，丙氨酸转氨酶，FIB-4，纤维化4-指数；CVD，心血管疾病；BMl，体质指数；MRE，核磁共振弹性成像

纤维化风险分层

进行第二种风险评估测试

FIB-4: 1.3-2.67

FIB-4:＞2.67 FIB-4:＜1.3

糖尿病前期

或

T2DM

肥胖

和/或

≥2个心脏代谢风险因素

肝脂肪变性(影像)

或

↑ AST或ALT(>30 IU/L)

低风险 FIB-4 指数

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

446

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

哪些成人NAFLD患者有临床显著肝纤维化（F2-F4期）的“高风险”和肝硬化风险？

推荐2.1.1 (B级)

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；HCC，肝细胞癌

• 肝纤维化等级是NAFLD/NASH患者中与预后相关性最高的指标，因此筛查的目的是识别出疾病进展和肝纤维化风

险较高的患者；早期干预可以延缓甚至逆转疾病进展

推荐2.1.2 (B级)

临床医生应将以下人群视为“高风险”，

筛查NAFLD和进展期肝纤维化

肥胖和/或代谢综合征患者

糖尿病前期或２型糖尿病患者

任何影像学检查提示肝脂肪变性患者

和/或血浆转氨酶水平持续升高（超过

6个月）的患者

接受减重手术的患者应评估是否合

并NASH及其严重程度，并在进行

减重手术时考虑进行肝活检

如果术前分层显示肝纤维化风险不

确定或较高，则建议进行肝活检

哪些血液学检测可用于诊断成人NAFLD伴临床显著纤维化（F2-F4期）？

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；FIB-4，纤维化4-指数；LSM，肝脏硬度测量；ELF，增强肝纤维化试验；

• 有研究显示，另一个肝病科常用的纤维化评分NFS可能高

估基层医疗机构中肥胖患者进展期肝纤维化的比例，在

T2DM患者中更为显著，因此不推荐用于基层和内分泌科

• 相比于“金标准”肝活检，血清标志物存在应用局限性。

总体而言，纤维化风险评分具有较高的特异性和阴性预

测值，应被作为排除试验（rule-out test）；但其敏感性

和阳性预测值(PPV)并不高，因此对于FIB-4得分中介值的

患者，应进行进一步的评估

临床医生应该使用肝纤维化风险预测评分

来评估NAFLD伴肝纤维化的风险

• 首选的初始无创评估手段是FIB-4

临床医生应考虑FIB-4得分处于中介值或较高

的 “高风险”患者

• 使用LSM或ELF进一步评估

推荐2.2.1 (B级) 推荐2.2.2 (B级)

447

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

哪些影像学检测可用于诊断成人NAFLD伴临床显著纤维化（F2-F4期）？

推荐2.3 (B级)

也可以考虑其他成像方法

• 剪切波弹性成像SWE（验证不充分）

和/或

• 磁共振弹性成像MRE

• 最准确，但成本高，可及性差

• 最好在特定患者种由肝病专科医生开具

•

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；VCTE，振动控制瞬时弹性成像；LSM，肝脏硬度测量

临床医生应首选VCTE这一最充分验证的手段，对NAFLD患者的纤维化风险进行分期，以

识别进展期肝纤维化并预测与肝脏结局风险

VCTE存在一定局限性，在肝纤维化较严重时，可能会高估LSM值；此外，在超重肥胖个体中可能会

出现LSM测定失败，后者可以通过换用高BMI患者的专用探头来避免

是否应对所有糖尿病患者进行与NAFLD相关的临床显著纤维化（F2-F4期）筛查？

推荐2.4.1 (B级) 推荐2.4.2 (C级)

临床医生应使用FIB-4、弹性

成像和/或ELF试验进一步对有

心脏代谢危险因素和/或血浆

转氨酶水平升高（>30 U/L）

的T2DM或T1D患者进行风险

分层

推荐2.4.3 (B级)

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；T2DM,2型糖尿病；T1D，1型糖尿病；FIB-4，纤维化4-指数；ELF，增强肝纤维化试验

• 对于T2DM患者，即使他们的

肝酶水平正常，临床医生应考

虑使用FIB-4筛查临床显著纤维

化（F2-F4期）

• 对于T1D患者，仅当存在肥

胖、代谢综合征表现、血浆

转氨酶水平升高（>30U/L）

或影像学上的肝脂肪变性等

风险因素时，临床医生可考

虑使用FIB-4筛查NAFLD合并

临床显著纤维化（F2-F4期）

• 临床医生应使用FIB-4、弹性

成像和/或ELF试验进一步对有

心脏代谢危险因素和/或血浆

转氨酶水平升高（>30 U/L）

的T2DM或T1D患者进行风险

分层

448

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

成人NAFLD患者何时需要转诊至消化内科或肝病科？

推荐2.5.1 (B级) 推荐2.5.2 (B级)

ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶；FIB-4，纤维化4-指数；LSM，肝脏硬度测量；ELF，增强肝纤维化试验

• ALT或AST水平持续升高和/或影像学提示肝脏脂

肪变性且

• 血液学或影像学评估显示肝纤维化风险不确定

（FIB-4：1.3-2.67；LSM：8-12 kPa；或ELF试验：

7.7-9.8）或高风险（FIB-4：>2.67；LSM：>12

kPa；或ELF试验：>9.8）

• 符合以上条件的患者应转诊至消化科内科或肝

病科进行进一步评估，可能包括进行肝脏活检

• 有进展期肝病的临床证据

• 腹水

• 肝性脑病

• 食管静脉曲张

• 肝合成功能障碍证据

• 符合以上条件的患者应转诊至消化

科内科或肝病科进行进一步治疗

NAFLD患者中，如何管理心脏代谢风险和其他肝外并发症？

成人非酒精性脂肪性肝病的管理

二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，最佳有效剂量为2 000 mg/d，成人剂型片可用的最大剂 量 为 2 500 mg/d，缓 释 剂 型

推 荐 最 大 用 量 为2 000 mg/d。在 500~2 000 mg/d 剂量范围，二甲双胍的疗效呈剂量依赖效应。

推荐3.1 (A级)

• 临床医生必须根据当前的标准治疗手段，对NAFLD患者进行以下疾病的管理

肥胖 代谢综合征 高血压 糖尿病及

糖尿病前期

血脂异常 心血管疾病

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病

449

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

推荐3.2.1 (B级) 推荐3.2.2 (A级) 推荐3.2.3 (A级)

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病

• 临床医生应建议合并肥胖的NAFLD患

者改变生活方式

• 减重目标至少为5%，最好是

10%

• 通常而言，体重减轻越多，肝

脏组织学和心脏代谢获益越大；

但需进行个体化的风险评估

• 临床医生应建议患者参加结构化的

减重计划

• 如有可能，应根据个人的生活

方式和个人喜好制定

• 临床医生应建议NAFLD患者

进行饮食调整

• 减少宏量营养素含量

以减少能量摄入（限

制饱和脂肪、淀粉和

添加糖）

• 采用更健康的饮食模

式，如地中海饮食

• 临床医生应推荐NAFLD患者

进行能改善身体成分和心脏

代谢健康的体育活动

• 推荐患者进行参与结构化的

运动锻炼计划；如有可能，

应根据个人的生活方式和个

人喜好制定

对于成人NAFLD患者，应建议哪些生活方式改变（饮食干预和运动）？

哪些药物已经被证明可以改善与NAFLD或NASH患者的肝脏病变和心脏代谢状况？

药物 肝脂肪 疾病活动（脂肪性肝炎/NAS）

二甲双胍 无变化 中性

吡格列酮# 减少 改善

胰岛素 减少 效果未知

GLP-1 RAs

#

（司美格鲁肽和利拉鲁肽） 减少 改善

SGLT-2抑制剂#

（达格列净、恩格列净和卡格列净） 减少 效果未知

DPP-IV 抑制剂（西格列汀和维格列汀） 无变化（在RCT中） 效果未知

T2DM合并活检证实的NASH患者

T2DM合并可能NASH患者

无T2DM的NASH患者

维生素E（Ｂ级）

• 吡格列酮和GLP-1RAs（A级）

• 二甲双胍*、阿卡波糖*、DPP-Ⅳ抑制剂*、

胰岛素*（B级）

吡格列酮和/或GLP-1RAs（A级）

#GLP-1 RAs、吡格列酮、SGLT2抑制剂可以给

T2DM和NAFLD患者提供心脏代谢益处

*可用于治疗T2DM合并NAFLD或NASH患者的

高血糖症，但不推荐用于治疗脂肪性肝炎

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；GLP-1RA，胰高血糖素样肽1 受体激动剂；DPP-Ⅳ，二肽基肽酶4；SGLT2，钠-葡萄糖协同转运蛋白2；T2DM，2型糖尿病

治疗糖尿病的药物及其治对NAFLD的疗效

450

总体目标

优先选择可逆转脂肪性肝炎的药物来优化血糖控制

CVD患者首选GLP-1RA和SGLT2i

CKD和HF患者首选SGLT2i

饮食建议 碳水化合物摄入应以非加工碳水化合物（蔬菜、豆类、水果）为主，减少糖或深加工碳水化合物，以降低血糖负荷

个体化A1c目标 对于无并发严重疾病且低血糖风险较低的患者，≤6.5% (否则>6.5%) 晚期肝硬化1，注意低血糖风险，避免

口服药物应用2

首选糖尿病药物治疗 考虑使用减少肝脏脂肪的药物

(吡格列酮、GLP-1RA、SGLT2i)

强烈建议使用对NASH有效的药物：

吡格列酮和/或GLP-1RA3

无证据表明SGLT2i可改善脂肪性肝炎

强烈建议使用对NASH有效的药物：

吡格列酮和/或GLP-1RA3

无肝硬化人群中的疗效数据

二甲双胍、磺酰脲类、

DPP-4i、阿卡波糖和胰岛

素

可继续使用，但对NAFLD肝组织的获益有限 可继续使用，但对NAFLD肝组织的获益有限

可继续使用(F2-F3)，但如果存在晚期肝

硬化，应避免使用口服药物

晚期肝硬化患者中，胰岛素往往是唯一

选择

低风险 中风险 高风险1 FIB-4 < 1.3或LSM

< 8 kPa或ELF <

7.7

FIB-4 1.3-2.67或

LSM 8-12 kPa或

ELF 7.7-9.8

FIB-4 > 2.67或LSM

> 12 kPa或ELF >

9.8

纤维化风险分层

1. 晚期肝硬化是指活检确诊的肝硬化，Child B级或C级，有合并症的临床证据（静脉曲张、门静脉高压、腹水等）

2. 肝硬化患者中口服降糖药和GLP-1RA的证据有限。应避免使用二甲双胍，GLP-1RA似乎是安全的，胰岛素为首选。晚期肝硬化患者避免使用口服药物

3. 在GLP-1RA中，司美格鲁肽对脂肪性肝炎和纤维化患者的治疗获益证据级别最高

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NAFLD患者的糖尿病管理

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；FIB-4，肝纤维化指数；LSM，肝脏硬度；DPP-4i，二肽基肽酶-4抑制剂；ELF；增强肝纤维化分值；GLP-1RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2

抑制剂；CVD，心血管疾病；CKD，慢性肾脏病；HF，心衰

哪些减重药物已被证明对治疗与NAFLD或NASH相关的肝病和改善心脏代谢状况有效？

肥胖合并NAFLD或NASH的患者

是否仅靠改变生活方式有效实现减重目标（至少减重5%，最好是10%）

临床医生应建议使用减重药物治疗作为辅助治疗，因为更大幅度的减重通常可以带来更大的肝组

织学和心脏代谢的获益 （B级推荐）

否

BMI≥27 kg/m2且患有NAFLD或NASH优先推荐

司美格鲁肽2.4 mg/周 (B级推荐）

（证据等级最高） 利拉鲁肽3.0 mg/天 (B级推荐）

促进心脏代谢健康，治疗或预防T2DM、CVD和其他终末期肥胖表现（A级推荐）

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；BMI，体质指数；T2DM，2型糖尿病；CVD，心血管疾病

451

总体目标 尽可能使用优选药物优化血压控制并改善心血管健康

每3个月评估一次，并强化治疗直至达到目标

目标(个体化)2.3.4 收缩压 < 130 mmHg/舒张压 < 80 mmHg 收缩压 < 130 mmHg/舒张压 < 80 mmHg

收缩压 < 130 mmHg/舒张压 < 80 mmHg;

肝硬化失代偿期应个体化治疗

饮食建议 除一般饮食建议外，应减少钠的摄入且增加高钾食物（例如DASH饮食）

高血压的药物治疗5 一线治疗：ACEIs和ARB 一线治疗：ACEIs和ARB 相同，但肝硬化失代偿期避免ACEI或

ARB

进一步强化治疗 二线药治疗物：CCB、BB或噻嗪类利尿剂(根据需要作为辅助药物) 相同，但肝硬化失代偿期应个体化治疗，

慎用利尿剂(有过度利尿的危险)

其他 其他BP药物选择：α受体阻滞剂、中枢作用剂、血管扩张剂、醛固酮受体拮抗剂 相同，但肝硬化失代偿期应个体化治疗

低风险 中风险 高风险1

FIB-4 < 1.3或LSM

< 8 kPa或ELF < 7.7

FIB-4 1.3-2.67或

LSM 8-12 kPa或

ELF 7.7-9.8

FIB-4 > 2.67或LSM

> 12 kPa或ELF >

9.8

纤维化风险分层

常规生活方式改变 减少久坐时间，增加日常活动；通过运动等方法减轻压力

饮食建议 减少能量摄入，优先减少饱和脂肪、淀粉和添加糖的摄入

肝硬化患者需要个体化的营养评估和治疗计划

锻炼 改善心脏代谢健康，减轻体重并避免肌少症

有氧运动30-60 min（3-5天/周）+ 抗阻训练20-30 min（2-3次/周）

酒精摄入量 尽可能少量 尽可能少量 F3或肝硬化(F4)患者应避免饮酒1

治疗NAFLD的减重目

标(如果超重或肥胖)2 减重幅度越高，带来的肝脏和心血管代谢获益越大

减重方式 医疗咨询以促进行为改变，可以为面对面或远程 更大幅度的减重以逆转脂肪性肝炎和纤维化 通过结构化的减重计划进行专门的肥胖

管理，应用减重药物，减重手术

治疗肥胖的药物疗法 芬特明、芬特明/托吡酯ER、纳曲酮/安非他酮、奥

利司他、利拉鲁肽3 mg/日、司美格鲁肽2.4 mg/周 NASH患者首选GLP-1RA3.4 NASH患者首选GLP-1RA3.4

减重手术 建议用于治疗肥胖和合并症 强烈建议用于治疗脂肪性肝炎和纤维化 强烈建议用治疗脂肪性肝炎和纤维化，

但在肝硬化失代偿患者中不推荐

低风险 中风险 高风险 FIB-4 < 1.3或LSM

< 8 kPa或ELF <

7.7

FIB-4 1.3-2.67或

LSM 8-12 kPa或

ELF 7.7-9.8

FIB-4 > 2.67或

LSM > 12 kPa或

ELF > 9.8

纤维化风险分层

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

NAFLD患者的体重管理

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；FIB-4，肝纤维化指数； LSM，肝脏硬度；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；GLP-1RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂

1. 根据活检确诊为肝硬化或肝硬化可能性大（振动控制瞬时弹性成像测定的LSM > 13.6kPa，或ELF≥9.8，或MRE测定的LSM> 5.0kpa）的患者应接受HCC监测。如果LSM > 20 kPa或血小板计数< 150,000/mm3，

建议进行静脉曲张筛查

2. 上述目标只是针对广泛人群的一般性推荐。NAFLD/NASH也可能通过改变宏量营养素摄入、运动和减重以外的其他因素的变化而改善。目前所有可及的高质量证据中，研究时间最长不超过12个月。

3. 尚无NASH肝硬化患者中药物治疗的高质量证据。此类患者应由肝病专科医生谨慎进行个体化治疗。

4. 在GLP-1RA中，司美格鲁肽对脂肪性肝炎和纤维化患者的治疗获益证据级别最高

NAFLD患者的血压管理

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；BP，血压；FIB-4，肝纤维化指数；LSM，肝脏硬度；ELF；增强肝纤维化分值；ACEIs，血管转化酶抑制剂；ARB，血管紧张素II 受体阻滞剂；DASH，控制高血压的饮食方式；CCB，钙拮抗剂；BB，β受体

阻滞剂

1. 晚期肝硬化是指活检确诊的肝硬化，Child B级或C级，有合并症的临床证据（静脉曲张、门静脉高压、腹水等）

2. AACE建议个体化控制血压，但大多数患者可以＜130/80 mmHg为目标

3. 对于有复杂合并症或有药物不良反应的虚弱患者，建议制定相对宽松的血压控制目标

4. 如果部分人群可安全达到降压目标而无药物的不良反应，则建议强化目标（例如< 120/80 mmHg）

5. 如果初始BP > 150/100 mmHg建议起始二联治疗(ACEI或ARB + CCB、BB或噻嗪类利尿剂)

6. β受体阻滞剂中首选对体重影响为中性者：卡维地洛、奈必洛尔

452

总体目标 早期进行血脂的强化管理，以降低心血管风险

强化治疗直至达到血脂目标

饮食建议 增加纤维摄入量(> 25 g/日)，优先考虑蔬菜、水果、全谷物、坚果，减少饱和脂肪酸和添加糖的摄入(例如地中海饮食)

血脂风险水平

高CV风险1

≥2个风险因素，CVD 10年风险为

10-20%

糖尿病或CKD ≥3且无其他风险因素

极高CV风险1

确诊CVD或CVD 10年风险 > 20%

糖尿病伴>1个风险因素、CKD≥3、HeFH

极端CV风险1

进展性CVD

CVD + 糖尿病或CKD≥3或HeFH

早发CVD家族史(男性< 55岁;女性< 65岁)

LDL-C目标(mg/dL) ＜100 ＜70 ＜55

非HDL-C目标(mg/dL) ＜130 ＜100 ＜80

甘油三酯目标(mg/dL) ＜150 ＜150 ＜150

Apo B目标(mg/dL) ＜90 ＜80 ＜70

一线药物治疗：他汀类 使用中高剂量他汀类药物2，除非有禁忌症

他汀类药物在NAFLD或NASH中是安全的，但不建议用于失代偿性肝硬化失代偿期(Child C)

如果LDL-C未达到目标3：强化他汀类药物治疗 使用更高剂量或更高效价的他汀类药物

如果LDL-C未达到目标(或他汀类药物不耐受)4：

联用第2种药物，后联用第3种药物 依折麦布、PCSK9抑制剂、贝培多酸、考来维仑、inclisiran

如果甘油三酯 > 500 mg/dL 贝特类药物，处方药级omega 3FA，二十碳五烯酸乙酯(如果患有糖尿病，优化血糖控制并考虑吡格列酮)5

如果使用最大他汀类剂量后TG 135-499 mg/dL 强调饮食(同上) 联用二十碳五烯酸乙酯6 联用二十碳五烯酸乙酯6

存在NAFLD或NASH时的血脂风险水平相似

1. 主要风险因素：年龄> 40岁、DM、HTN、早发CVD家族史、低HDL-C、高LDL-C、吸烟、CKD 3,4期

2. 高剂量他汀类药物治疗：瑞舒伐他汀20，40 mg/日，阿托伐他汀40，80 mg/日

3. 如果未达到目标，应在最大耐受剂量的他汀类药物基础上联合使用其它调脂药物：依折麦布、PCSK9抑制剂、贝培多酸、考来维仑、inclisiran

4. 通过中心实验室测定，并进行患者随访评估治疗的充分性和耐受性

5. 烟酰胺可降低甘油三酯，但不能降低CVD且会加重胰岛素抵抗。可能促进糖尿病高危人群的血糖增高

6. 推荐二十碳五烯酸乙酯4g/日作为最大耐受他汀类药物的辅助治疗，以降低高危人群的心血管疾病风险

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；LDL-C，低密度脂蛋白；HDL-C，高密度脂蛋白；TG，甘油三酯；CV，心血管；CVD，心血管疾病；DM，糖尿病；HTN，高血压；FHx，家族史；HeFH，家族性高胆固醇血

症；Apo B，载脂蛋白B

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

NAFLD患者的动脉粥样硬化性血脂异常管理

代谢手术对成人NAFLD或NASH相关的肝病和心脏代谢状况有何影响？

建议实施减重手术

•

•

•

不建议实施手术

•

•

减重手术的影响

•

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；BMI，体质指数；T2DM，2型糖尿病；CVD，心血管疾病；HCC，肝细胞癌

对BMI ≥ 35kg/m2（亚洲人群≥32.5 kg/m2）

的NAFLD患者，尤其是合并T2DM者，临床医

生应考虑将减重手术作为一种治疗选择，以

治疗NAFLD（B级），并改善其心脏代谢健

康（A级）

在BMI为30-34.9kg/m2（亚洲人群为

27.5-32.4kg/m2）的患者中亦可考虑（B级）

NASH合并代偿期肝硬化患者，应谨慎推荐

减重手术，如在经验丰富的中心处方和实施

手术，应制定高度个体化的手术方式（Ｂ级）

对于失代偿期肝硬化患

者，由于证据有限且可

能造成伤害，不建议进

行减重手术（Ｂ级）

由于证据不足，不建议

NAFLD患者进行内窥镜

下的减重和代谢治疗，

以及经口的减重器械（C

级）

减重手术可带来持续的

体 重 减 轻 ， 并 改 善

NAFLD 的常见合并症，

如高血压、睡眠呼吸暂

停、动脉粥样硬化性血

脂异常、糖尿病合并频

繁出现的高血糖症，以

及降低CVD和HCC风险

453

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

儿童非酒精性脂肪性肝病的诊断与治疗

儿童非酒精性脂肪性肝病的流行病学和筛查

儿童NAFLD的诊断及治疗

肥胖儿童NAFLD患病率明显升高

7.6

34.20

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

40.0

一般儿童 肥胖儿童

NAFLD患病率（

%）

需要接受NAFLD和共病筛查的儿童

• 患有肥胖或T2DM的任何年龄段儿童和青少年

都应基于血清ALT筛查NAFLD（Ｂ级）

• 临床医生应基于血清ALT筛查患有多囊卵巢综合

征的青春期女性是否患有NAFLD（Ｂ级）

• 如果儿童和青少年NAFLD患者空腹血糖水平

≥100mg/mL或糖化血红蛋白水平在糖尿病前期

水平（5.7%至6.4%），临床医生应使用口服糖

耐量试验筛查是否存在糖尿病前期或T2DM

（Ｂ级）

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；T2DM，2型糖尿病；T1D，1型糖尿病；ALT，谷丙转氨酶

• 临床医生应建议NAFLD儿童改变生活方式，一

线生活方式干预手段包括饮食干预以减少能量

摄入，以及减少糖的摄入，并增加体力活动以

达到更优的BMI水平（B级）

• 临床医生可以考虑将GLP-1RA用于治疗儿童肥

胖和T2DM（D级），也可能对NAFLD有一定的

益处（D级），但FDA未批准该适应症

• 临床医生应基于血浆转氨酶筛查检测NAFLD高

危儿童（Ｂ级）

• 儿童NAFLD可通过影像学（超声或MRI-PDFF）

或肝活检进行诊断，同时排除其它导致肝脂

肪变性的病因，如Wilson综合征、线粒体疾病

和药物（Ｂ级）

• 目前可用于诊断成人进展期肝纤维化的风险

预测评分和特异性生物标记物不应用于儿童，

因为已经被证实在儿童中并不准确，或尚需

进一步在儿童中验证准确性（Ｂ级）

儿童NAFLD的诊断 儿童NAFLD的治疗

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；GLP-1RA，胰高血糖素样肽1受体激动剂；BMI，体质指数

454

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

NAFLD管理的未来展望

提高认识：对所有医疗保健提供者和患者进行教育，让他们了解问题的严重性以及早期诊断和

治疗的必要性

诊断：通过开发和实施简单、经济、准确的诊断测试，对大量高危人群进行早期筛查和诊断

治疗：除了改善生活方式和降低心血管风险的策略外，使得临床医生更加了解目前可及的降糖

药物（即吡格列酮和 GLP-1RA）改善NAFLD的作用，以及正在开发中新药的新药能够最终获得

监管机构的批准，将从根本上改变 NASH 的治疗

NAFLD，非酒精性脂肪性肝病；NASH，非酒精性脂肪性肝炎；GLP-1RA，胰高血糖素样肽1 受体激动剂；

NAFLD患者管理亟待解决的问题

注意：目前尚无药物批准用于治疗NAFLD或NASH；中国尚未批准司美格鲁肽2.4 mg与利拉鲁肽3.0 mg用

于临床；中国尚未批准GLP-1RA用于治疗儿童肥胖和2型糖尿病

参考文献

Cusi K, et al. Endocr Pract. 2022 May;28(5):528-562.

455

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

研究背景

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的肝脏疾病，也是肝源性死亡的主要诱因之一。随着2型糖尿

病和肥胖患病率的增加，NAFLD的患病率也迅速增长。由于其高患病率、无症状以及肝内、肝外不良结局，

NAFLD已然成为全球公共卫生问题。

研究方法

使用MEDLINE、EMBASE、Scopus、Web of Science检索截止2021年5月25日，所有成人NAFLD横断面

研究与数据，其中使用影像学检查（超声、CT、MRI、磁共振波谱成像等）作为确诊脂肪肝的依据。最终从

28,557篇文献中筛选出72篇，共纳入来自17个国家/地区的1,030,160人。

三人行，必有脂肪肝：

NAFLD已成日益沉重的全球疾病负担

非酒精性脂肪性肝病

图1. 研究设计示意图

截止 年 月，共纳入 篇文献

覆盖 个国家 地区

名成人

456

研究结果

1、“三人行，必有脂肪肝”：全球成人NAFLD的患病率为32.4%，平均每3个人中就有1人罹患NAFLD。发

病率为46.9事件/1000人年。

3、“重”男“轻”女：男性NAFLD的患病率和发病率均显著高于女性。

1）男性NAFLD的患病率显著高于女性（39·7% vs 25·6%，p<0·0001）；

2）男性NAFLD的发病率仍显著高于女性（70.8 vs 29.6事件/1000人年，p<0.0001）。

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

全球 的患病率为

发病率为 事件 人年

2、与日俱增：NAFLD的全球患病率随时间快速增长，10年间已从25.5%增长到37.8%（p=0.013）。

2005年前

2006-2010年

2011-2015年

2016年后

25.5%

29.8%

32.8%

37.8%

NAFLD全球患病率

457

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

患病率

发病率 人年 人年

并且无论男女，NAFLD的患病率随着时间的推移均显著提高。10年间NAFLD的患病率增长了45-77%。

4、挑“肥”拣“瘦”：超重/肥胖者NAFLD患病率是健康/低体重者的3.6倍（51.6% vs. 14.4%，p<0.0001）。

2016年后

女性NAFLD患病率

31.8%

男性NAFLD患病率

44.5%

女性NAFLD患病率

17.9%

男性NAFLD患病率

30.7%

2005年前

增长45% 增长77%

458

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

患病率

5、中国与国际“接轨”：中国成人NAFLD患病率为32.5%，发病率为47.3事件/1000人年。

6、超声仍是首选筛查方式：虽然肝活检是诊断肝脏脂肪变性的金标准，但由于其具有侵入性、费用昂贵以

及术后并发症等顾虑，目前仍首选超声等非侵入性检查筛查脂肪肝，这项荟萃分析中有92%的研究都是采用

超声检查诊断肝脏脂肪变性。

中国 的患病率为

发病率为 事件 人年

的研究使用超声诊断脂肪肝

459

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

此外，研究还发现北美仍是NAFLD的“重灾区”，其患病率达到了47.8%，考虑到美国超重/肥胖的人群比

例，这个结果也在意料之中。这项研究也有不足之处，例如腹部超声检查在诊断仅有轻度肝脂肪变性或肥胖

的患者时灵敏度下降，研究数据大多来源于亚洲，因此与之前报道的亚洲国家数据接近，而欧美及非洲的数

据则存在一定差异。但这项研究同时覆盖了多个国家和地区不同年龄阶段的成人，能更准确地反映NAFLD的

流行病学现状，而且也是首个报告NAFLD患病率、发病率存在性别差异趋势的系统性回顾，为我们揭示了全

球目前最新的NAFLD流行病学现状。

结语

随着社会经济发展，2型糖尿病、肥胖的患病率不断提高，NAFLD的患病率也水涨船高。2005年前平均每4

个人中有1名NAFLD患者，而现在已成“三人行，必有脂肪肝”。 NAFLD由于其症状隐匿性、患病率的突

飞猛进，以及伴随而来的肝脏内外不良结局，已经成为日益沉重的全球疾病负担，NAFLD的管理任重而道

远。

参考文献

1. Riazi K, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Sep;7(9):851-861.

460

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息

● NAFLD的据估计全球患病率>25%，肝活检是诊断金标准，无创诊断方法尚未普及

● NASH是ASCVD风险增加的促成因素和标志物；NAFLD的多种危险因素也是ASCVD的危险因素

● 生活方式干预是NAFLD患者的关键治疗干预措施；GLP-1RA能适度改善NAFLD，同时改善血糖、减轻体

重和降低MACE风险

背景

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种常见的疾病， 据估计目前全球的患病率已经超过25%，并且超过一半

的人群合并2型糖尿病。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)作为NAFLD的一种病理分型，需要进行肝活检才能确

诊，所以它的准确患病率目前难以估计。但是无论是NAFLD还是NASH都有一个共同趋势，其发病率与肥胖、

代谢综合征和2型糖尿病的上升成明显相关性（图1），这可能导致未来十年NAFLD的全球患病率为超过

35%。

非酒精性脂肪性肝病

美国心脏协会（AHA）科学声明-非酒精

性脂肪性肝病与（NAFLD）与心血管风险

肥胖

（尤其是内脏肥胖）

血脂异常

（包括高甘油三酯血

症、游离脂肪酸升高、

HDL-C降低、小而密

LDL升高）

胰岛素抵抗

（无论是否伴有糖尿病）

血压

NAFLD

图1 NAFLD发病率的升高与肥胖率以及代谢综合征发病率的升高呈现明显相关性

461

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

目前对于NAFLD管理最主要的障碍是诊断不足，究其原因主要包括患者与医生缺乏对NAFLD的全面认识，

以及NAFLD初期无明显临床症状，并且缺少标准化的诊断工具。血液学检查和超声多普勒是常用的筛查工

具，但是其二者对于NAFLD的诊断和监测都缺乏敏感性。NAFLD与内脏脂肪、动脉粥样硬化性CVD、血脂

异常和胰岛素抵抗相关，并且NAFLD引起的心血管并发症的部分风险可归因于这些共病。除此之外，心血管

疾病（CVD）也是NAFLD患者死亡的主要原因。因此，NAFLD的识别是CVD预防和治疗的一个重要方面，

需要提高临床医生的认识。本科学声明的目的是简明地总结NAFLD的病理生理学、与CVD的相关性、诊断

策略和潜在的干预措施等（图2）。

NAFLD的危险因素

代谢综合征和NAFLD的危险因素存在重叠。此外，尽管2型糖尿病等代谢异常与NAFLD风险增加相关，但这

种关联是双向的，这意味着非糖尿病患者的NAFLD诊断与2型糖尿病发病风险增加相关。这些相互作用与内

脏脂肪和胰岛素抵抗对NAFLD和2型糖尿病发病机制相关。图3总结了NAFLD的危险因素，包括代谢/内分泌

因素、药物因素及遗传因素。

图2: 《美国心脏协会科学声明-非酒精性脂肪性肝病与心血管风险》目录

图3 NAFLD的危险因素

NAFLD的危险因素

遗传易感因素

经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉

搭桥术患 者伴有NAFLD

他汀类药物在NAFLD中的安全性

对NAFLD的潜在干预措施

NAFLD的发病机制

NAFLD和动脉粥样硬化性CVD的风险

者伴有NAFLD 低脂蛋白血症和NAFLD

对NAFLD和NASH的筛查策略

总结和结论

代谢/内分泌因素：

• 胰岛素抵抗

• 糖耐量受损或糖尿病

• 高甘油三酯血症

• 内脏肥胖

• 代谢综合征

• 多囊卵巢综合征

• 慢性肾病

• 脂肪代谢障碍

• 低β-脂蛋白血症

• 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症

• 线粒体脂肪酸氧化缺陷

药物因素

• 酒精

• 胺碘酮

• 阿司匹林（如瑞氏综合征）

• 皮质类固醇

• 洛美他派

• 米泊美生

• 非甾体类抗炎药

• 逆转录酶抑制剂

• 他莫昔芬

• 四环素

• 丙戊酸；

遗传因素：

• NAFLD家族史

• 遗 传 变 异 （ 如 基 因 GCKR 、

MBOAT7 、 PNPLA3 、 TM6SF2 、

HSD17B13）；

462

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

NAFLD的发病机制

NAFLD是脂质代谢严重的系统性紊乱的结果。肝脏脂肪变性的最初阶段是肝脏中甘油三酯的异位沉积。合成

甘油三脂的来源是脂肪酸，一部分脂肪酸可以直接合成甘油三酯，但大多数脂肪酸还是在胰岛素抵抗的情况

下，由激素敏感脂肪酶引起脂肪组织内甘油三酯过度水解产生。此外，第二个来源就是摄入过量的碳水化合

物后也会增加肝内从头合成脂肪酸。第三个来源是从血浆中摄取膳食来源的乳糜微粒和肝脏合成的极低密度

脂蛋白（VLDL）。随着过量脂肪酸进入到肝脏，肝脏需要通过多种途径处理：（1）脂肪酸可以运输到线粒

体，通过β氧化消耗；（2）重新合成油三酯，包装成VLDL颗粒，分泌到循环中；（3）甘油和支链脂肪酸被

用于肝糖异生途径；（4）如果这些途径超负荷，过量的甘油三酯会形成胞质脂肪滴，导致NAFLD的发展。

但是预测哪些患者将从非酒精性脂肪肝（NAFL，定义为组织学表现为脂肪含量≥5%，且无肝细胞损伤(如肿

胀、纤维化）)发展为NASH和肝硬化一直具有挑战性。因为疾病的进展也存在异质性，一部分患者可以很快

从NASH快速发展为纤维化和肝硬化甚至是肝细胞癌。但是，目前预测肝脏纤维化的进展程度仅能通过在最

初的肝活检来观察。需要强调的是，尽管缺乏从NAFL到NASH的进展与肝脏预后相关性这一定论，但无并

发症的NAFL仍然与CVD风险增加相关。

遗传易感因素

由于大多数NAFL患者似乎没有进展为NASH和肝硬化的风险，因此人们对识别可能增加NAFL和更晚期形式

的NAFLD风险的遗传因素非常感兴趣。十多年前发现的NAFL进展到所有阶段的NAFLD的一个显著危险因素

是编码含PATATIN样磷脂酶域蛋白3 (PNPLA3)的基因的变异。并且NAFLD在世界各国的流行与PNPLA3基

因变异的流行相关。与NAFLD风险增加相关的其他基因的多态性包括葡萄糖激酶调节蛋白(GCKR)、膜

结合O-酰基转移酶结构域7 (MBOAT7)，跨膜蛋白6超家族成员2 (TM6SF2)和17-β羟类固醇脱氢酶13

(HSD17B13)。大多数进展型NAFLD患者可能存在1个或多个基因风险，但未来仍需更加系统的研究基因

变异与NAFLD风险增加或降低之间的关联来验证这种可能性。

NAFLD和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险

即使在大量研究中调整了ASCVD危险因素协变量后，NAFLD是一个被低估的ASCVD的独立的危险因素（表

1）。在NAFLD/NASH患者中，亚临床CVD和许多其他心血管危险因素增加1-3。NAFLD的严重程度与糖尿

病、高血压等ASCVD危险因素的较高发生率相关4。NAFLD的多种危险因素（如血脂异常和葡萄糖稳态失调）

抑或是肝脏和其他组织中异位脂肪沉积的倾向都与ASCVD的高风险相关。而同时ASCVD也会增加NAFLD的

风险，如NAFLD的发病机制与内皮功能障碍5、全身炎症状态6以及其他器官（如胰腺、骨骼肌和心外膜）的

异位脂肪沉积相关，众所周知这几种病理状态都会促进ASCVD的发生7。并且，最近的一项荟萃分析结果显

示，纤维化的F3和F4期与肝脏并发症和总死亡率的增加相关8，ASCVD是NAFLD患者死亡的主要原因9。

463

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

Reference NAFLD diagnosis Pa�ents, n Type of study Impact of NAFLD on CVD outcomes or ASCVD compared with control

subjects a�er adjustment for risk factor covariates

Jepsen et al,34

2003 Ultrasound 1804 Retrospec�ve OR, 2.1 for CVD mortality

Targher et al,35

2007 Ultrasound 2839 Cross-sec�onal OR, 1.49 for CAD, PAD, and cerebrovascular disease in T2D

Hamaguchi et al,36

2007 Ultrasound 1637 Prospec�ve HR, 4.1 for nonfatal CVD events

Santos et al,37

2007 Ultrasound 505 Cross-sec�onal OR, 1.73 for coronary calcifica�on

Haring et al,38

2009 Ultrasound 4160 Prospec�ve HR, 6.22 for all-cause and CVD mortality

Assy et al,39

2010 CT 61 Cross-sec�onal OR, 2.03 for coronary calcifica�on

Chen et al,40

2010 Ultrasound/CT 295 Cross-sec�onal OR, 2.46 for CAC >100

Wong et al,41

2011 Ultrasound 612 Prospec�ve OR, 2.31 for significant CAD(>50% obstruc�on)

Targher et al,42

2012 Ultrasound 343 Cross-sec�onal OR, 7.6 for CAD, PAD, and cerebrovascular disease in T1D

Kim et al,43

2012 Ultrasound 4023 Cross-sec�onal OR, 1.32 for CAC >10

Zhou et al,44

2012 Ultrasound 3543 Prospec�ve OR, 3.0 for CVD mortality

Stepanova,45

2012 Ultrasound 20 050 Prospec�ve OR, 1.23 for CVD events

Ekstedt et al,46

2015 Liver biopsy 229 Retrospec�ve HR, 1.55 for CVD mortality

Mellinger et al,47

2015 CT 3014 Cross-sec�onal OR, 1.20 for CAC score >90th percen�le for age

Mantovani et al,48

2016 Ultrasound 286 Retrospec�ve OR, 6.73 for incident cardiovascular events in type 1 diabetes

Pais et al,49

2016 Fa�y Liver Index 5671 Retrospec�ve NAFLD severity correlates with CIMT and caro�d plaque severity

Yoshitaka et al,50

2017 Ultrasound 1647 Prospec�ve HR, 10.4 in non-overweight, 3.1 in OW for incident CV events

Mahfood Hadad et al,51

2017 Ultrasound 25 837 (11 studies) Meta-analysis RR, 1.77 for incident CVD, 1.43 for cardiovascular mortality

Zhou et al,52

2018 Ultrasound/CT 8346 (6 studies) Meta-analysis OR, 2.20 for incident CVD in pa�ents with diabetes

Kapuria et al,53

2018 Ultrasound/CT 42 410 (12 studies) Meta-analysis OR, 1.64 for higher CAC scores

Sinn et al,54

2019 Ultrasound 111 492 Retrospec�ve HR, 1.54 for myocardial infarc�on

Pais et al,55

2019 Fa�y Liver Index 2554 Retrospec�ve NAFLD correlated with CIMT, CAC, and caro�d plaque

表1 NAFLD与ASCVD风险之间的关联研究结果汇总

ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；CAC：冠状动脉钙化；CIMT、颈动脉内膜中层厚度；CT、计算机断层扫描；CVD：心血管疾病；HR：风险比； OR：比

值比；PAD：外周动脉疾病；RR：相对风险

NAFLD和冠状动脉介入治疗及冠状动脉搭桥术

NAFLD患者接受经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥手术的可能性增加。与非NAFLD患者相比，接受冠

状动脉搭桥手术的NAFLD患者的全身炎症标志物增加，并且在NAFLD的情况下，冠状动脉搭桥手术后的致

命和非致命结局也可能会增加10-11。

低β-脂蛋白血症和NAFLD

低β-脂蛋白血症是一种罕见的情况，与低血浆LDL-C<50mg/dL水平相关，通常是编码apoB基因变异的结

果12。虽然这类病因所致的NAFLD在机制上不同于由胰岛素抵抗和代谢综合征特征导致的更典型的NAFLD，

但目前尚不清楚与低β-脂蛋白血症相关的NAFLD是否有更良性的病程。

他汀类药物在NAFLD中的安全性

他汀类药物在ASCVD的一级和二级预防中具有重要作用。尽管他汀类药物治疗与肝转氨酶升高的风险轻度增

加相关，但有充分的证据表明他汀类药物可以安全使用，并且对肝功能正常的NAFLD患者没有禁忌症13-14。

来自他汀类药物试验的事后分析的结果表明，与肝功能正常的个体相比，轻度至中度转氨酶水平升高(可能由

NAFLD引起)的患者的心血管预后可能改善更多，这与大多数个体转氨酶水平的改善有关15-16。

464

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

对NAFLD和NASH的筛查策略

临床上最常见的误区是认为正常血浆丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)常规实验室检测足以排除诊

断NAFLD，但事实上许多NAFLD患者转氨酶水平在正常范围内，但会接近正常值上限。不仅如此，常规肝

脏超声可用于检测患者是否发生肝脏脂肪变性，但不能量化脂肪变性的程度或排除肝脏脂肪变性。因此，许

多NAFLD患者可能被误诊为没有NAFLD。并且在某些情况下，患者只有在进展为NASH伴肝硬化或终末期

肝病后才被确定为NAFLD。大多数肝脂肪变性患者不会发展为NASH、肝硬化或肝细胞肝癌，仅有某个亚组

的患者会发生疾病的进展。但目前很难确定哪些为可能有疾病进展的患者。因此，借助影像学检查（可能结

合肝活检）来监测疾病的严重程度和进展是十分必要的。图4总结了NAFLD和NASH的筛查策略。

对NAFLD的潜在干预措施

NAFLD患者的治疗有三个目标。首先是保护肝功能，防止进展为终末期肝病和肝细胞癌；其次是预防和治疗

代谢并发症，如糖尿病、血脂异常和代谢综合征；最后是预防心血管并发症。并且实现这些目标的治疗策略

都有相似之处。NAFLD的治疗干预包括生活方式干预以及药物治疗两种（图5）。值得注意的是，尽管目前

有许多药物在NAFLD的治疗中显示出可观疗效，但目前尚未有一款药物获得FDA批准。

影像学 活检

评估 肝酶

图 4 NAFLD和NASH的筛查策略

NAFLD的影像学检查策略主要有肝脏超声检

查、肝脏振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检

查、CT以及MRI等。肝脏超声检查在肝脂肪变

性的检查中灵敏度也相对较低，临床上应用

肝脏超声检查可能会出现NAFLD的漏诊。

FibroScan等弹性成像工具已被FDA批准用于评

估肝脏疾病

肝活检是诊断NAFLD和NASH的金标准，

但是该方法不仅成本较高，且将造成并发

症的发生风险升高。

增强的肝纤维化评分基于血浆细胞外基质

蛋白生物标志物，具有很高的阴性预测值，

已被美国国家健康与护理卓越研究所)指南

推荐用于确定哪些患者可能从肝活检中获

益。

NAFLD的最终诊断是基于肝活检的组织学结

果建立的，而肝活检往往不可用，因此需要

制定其他策略，以促进NAFLD的初步非侵入

式诊断，并确定哪些患者需要肝活检

血浆ALT和AST活性升高的患者需要评估

转氨酶升高的原因，并考虑评估肝脂肪变

性，尤其是当存在NAFLD的危险因素时。

当存在多种危险因素，尤其是2型糖尿病

时，ALT和AST水平正常的患者可考虑评

估肝脂肪变性。

465

• 饮食干预、戒酒、提高运动水平

• 控制体重（减重5%至10%）

• 吡格列酮、利拉鲁肽、司美格鲁肽、二甲双胍、降脂类药物

• 维生素E、法尼醇X受体激动剂及多种处于临床研究阶段的药物

生活方式

干预

药物治疗

专门针对

NASH/NAFLD

的药物干预

NAFLD干预的目标：

 保护肝脏功能、预防疾病

进展为终末期肝病和肝细

胞癌；

 预防和治疗代谢并发症，

如糖尿病、血脂异常和代

谢综合征；

 预防心血管并发症的发生。

图5 NAFLD的干预措施

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

总结和结论

NAFLD和NASH是越来越常见的疾病，而且也与ASCVD的发生发展和死亡密切相关。建议改进识别NAFLD

和NASH的诊断策略，推荐使用振动控制瞬态弹性成像评估肝弹性和脂肪变性，以及疾病分期和纵向监测。

需要进一步的研究确定最佳的治疗策略，其中应包括保护肝功能、以预防代谢综合征和心血管并发症。目

前，虽然许多靶向作用机制的实验性药物正在开发中，但毒性一直是许多药物面临的障碍。希望随着对

NAFLD认识度的提高、可靠的筛查和监测NAFLD的影像学工具以及经过验证的NAFLD治疗方法的应用，以

逆转NASH和晚期肝病的上升趋势并预防ASCVD的不良结局。

注意：文中提到的利拉鲁肽、司美格鲁肽等药物，尚未批准用于治疗NAFLD或NASH。

（如他汀类药物）、瘦素

参考文献

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466

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

关键信息

● 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）通常合并内脏肥胖及2型糖尿病（T2DM），称为代谢三联征，而NAFLD

也被视为代谢综合征（MetS）的肝脏表现。

● NAFLD增加了T2DM以及代谢相关并发症的发生风险，而MetS和T2DM也增加了严重非酒精性脂肪性肝

炎（NASH）和肝纤维化的发生风险。其中，脂肪细胞功能障碍和胰岛素抵抗（IR）是NAFLD和T2DM的

核心发病机制。

● NAFLD经常合并其他类型代谢障碍，治疗时需优先考虑有共同获益的策略，持续显著的减重就是其中之一。

针对不同的发病机制，如IR、炎症及纤维化，进行联合治疗有望实现NASH缓解。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特

征的临床病理综合征。随着肥胖症的流行现状日益严峻，NAFLD已经成为一个严重且进展迅速的公共卫生问

题。NAFLD如今是世界上最常见的肝脏疾病，估计全球患病率为25%1。2022年1月法国南特大学Cariou教

授发表在《Diabetes Obes Metab》杂志上的一篇综述为我们回顾了MetS和NAFLD之间的病理生理学联

系，以及代谢三联征的诊疗进展2。

非酒精性脂肪性肝病、内脏肥胖与

2型糖尿病：代谢三联征的诊疗进展

非酒精性脂肪性肝病

R E V I E W A R T I C L E

The metabolic triad of non-alcoholic fatty liver disease, visceral

adiposity and type 2 diabetes: Implications for treatment

Bertrand Cariou MD

Received: 4 October 2021 Revised: 6 January 2022 Accepted: 6 January 2022

DOI: 10.1111/dom.14651

467

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

NAFLD与MetS：“鸡”与“蛋”的故事

既往已有很多观察性研究发现了NAFLD与MetS的双向关系：一方面，NAFLD与MetS及其组成（肥胖、

T2DM等）相关，一项meta分析报告了与NASH相关的代谢性疾病共病的患病率，肥胖症为82%， MetS 为

71%，T2DM 为 44%3。另一方面，MetS及T2DM患者也经常合并NAFLD，这提示了危险因素在NAFLD和

MetS中的相互作用。

除了横断面研究外，也有少量前瞻性研究试图揭示NAFLD与MetS发病风险的关系。一项荟萃分析纳入

117020名患者，中位随访5年后发现NAFLD与MetS及T2DM发生风险增加相关，相对危险度（RR）分别为

1.80（95%CI 1.72-1.89）和1.97（95%CI 1.80-2.15）4。如果说NAFLD增加了代谢并发症的发生风险，

MetS和T2DM反过来也促进了NAFLD的进展。在病态肥胖患者中，与无T2DM相比，T2DM是严重肝脂肪

变性（RR 2.04，95%CI 1.10-3.76）和严重肝纤维化（RR 4.57，95%CI 1.37-15.20）的独立危险因素5。

NAFLD与T2DM：基因告诉我们的那些事

上述研究并未证明NAFLD与MetS/T2DM之间的因果关系，遗传学研究可能有助于揭开这个谜题。含

Patatin样磷脂酶域蛋白3（PNPLA3）基因中发现的单核苷酸多态性（SNP） I148M提示了这种酶在调节肝

细胞脂质稳态中的作用，虽然PNPLA3 I148M（rs738409）与肝脏脂肪含量相关，但与胰岛素敏感性无关6。

在跨膜6超家族成员蛋白2（TM6SF2） E167K突变也有类似的结果7。这些结果表明NAFLD并不总是与IR相

关。

GWAS分析也发现遗传缺陷导致的谷丙转氨酶（ALT）升高（NAFLD的标志）与T2DM风险升高相关，反过

来则不成立，而遗传缺陷导致的空腹高胰岛素血症（IR的标志）与NAFLD相关8。这些发现说明IR可能促进

NAFLD的发展，进一步增加了T2DM的发生风险。

NAFLD发病机制三重奏：脂肪细胞功能障碍、内脏肥胖和IR

在肥胖和代谢综合征的背景下，过量的能量摄入会使脂肪细胞肥大和功能障碍，从而导致IR、脂肪过度水

解、脂肪细胞因子分泌紊乱、炎性细胞浸润等。由于皮下脂肪组织（SAT）的容量有限，脂质在其他组织中

溢出产生脂毒性，导致NAFLD/NASH等代谢并发症（如图1所示，蓝色为代谢综合征组分）。与SAT相比，

内脏脂肪（VAT）与IR关系更为密切，可使脂肪过度水解、减少脂联素生成、促进促炎因子释放。一项中位

随访4.4年的研究证实VAT容量与NAFLD的发生率呈剂量相关性，且与NASH和肝纤维化风险增加独立相关

9,10。但是也有正糖钳夹试验表明肝内甘油三酯含量（而非VAT容量）与肝脏IR相关11。这些结果表明VAT可

能并非是NAFLD的真正独立危险因素，而是作为超出SAT缓冲能力时脂肪的另一个储存位点，成为随后导致

NAFLD进展的脂毒性标志。

468

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

AdipoR1 / R2，脂联素受体1/2；AGT，血管紧张素原；FFA，游离脂肪酸；GCN，胰高血糖素；GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP-1，胰

高血糖素样肽1；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇；HGP，肝葡萄糖产生；IL-1，白细胞介素-1；MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1；PPAR，过氧化物

酶体增殖物激活受体；RA，受体激动剂；SGLT2i，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂；TNF α，肿瘤坏死因子α

图1. 脂肪细胞功能障碍在NAFLD发病机制中的作用。

NAFLD的治疗策略：关注整体代谢途径

NASH目前仍没有特定的治疗方法，关注整体代谢途径，针对肥胖、IR、高血糖等高危因素进行综合管理将

是治疗NAFLD的重要策略。

1. 生活方式干预

对于合并肥胖及T2DM的NAFLD患者，包括饮食、运动和减重在内的生活方式干预仍然是治疗的核心。与

肥胖的其他代谢并发症相比，逆转肝纤维化需要显著且稳定的体重下降（体重降幅7-10%），而相较于无

糖尿病群体，糖尿病患者需要更大的体重降幅才能达到相似的NASH缓解12。

2. 代谢减重手术（MBS）

MBS是目前最有效的减重方式，许多患者可以在MBS术后缓解肝脂肪变性及纤维化。一项研究纳入381名接受

469

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

MBS的患者，在5年随访中，NASH患者比例从27.2%下降到14.2%13。但是目前MBS仅限于BMI ≥35kg/m2

的患者，不适用于很多NAFLD患者（尤其是瘦型NAFLD患者）。为继续探索这一问题，一项前瞻性多中心

RCT研究，拟在30≤BMI＜35kg/m2伴肝纤维化进展的NASH患者中，比较MBS与生活方式干预之间的疗效

差异。

3. 基于肠促胰素的疗法

已有多项2期或3期临床研究表明GLP-1RA有望成为治疗NASH的选择。LEAN 2期研究中，1.8mg OD利拉

鲁肽治疗48周后，相较于安慰剂，显著提高NASH组织学缓解人数(39% vs 9%, RR4.3 [95% CI 1.0-17.7])，

显著减少肝纤维化进展人数(9% vs 36%, RR0.2 [0.1-1.0])14。而在一项观察司美格鲁肽（0.1，0.2和0.4mg

OD）在活检确诊NASH患者中疗效的为期72周的研究中，司美格鲁肽0.4 mg OD组达到NASH缓解且无肝

纤维化恶化的主要终点：59%vs 17%（OR 6.87;95% CI [2.60-17.63]）15（利拉鲁肽与司美格鲁肽无

NASH适应征，临床使用请参考中国药品说明书）。

关于二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i），两项RCT研究显示西格列汀未能改善NASH患者的肝脏脂肪变性及纤

维化16,17，表明与GLP-1 RA相比，DPP-4i可能并非治疗NAFLD之选。

此外，多受体激动剂也备受临床瞩目，多项研究关注多受体激动剂在降低肝脏脂肪含量、抑制肝纤维化方

面的作用，包括GLP-1/GIP受体共激动剂、GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂、GLP-1/GIP/胰高血糖素受体

共激动剂等。

4. 胰岛素增敏剂

虽然二甲双胍和噻唑烷二酮类药物（TZDs）都增加肝脏对胰岛素的敏感性，但只有TZDs增加外周葡萄糖摄

取，最终二甲双胍并没有减少肝脏脂肪变性，因此目前NAFLD管理指南认为二甲双胍是中性的18。PPAR γ

由TZDs在白色脂肪组织中激活，促进脂质摄取和甘油三酯储存，增加SAT的缓冲能力并防止脂毒性19，还可

诱导脂肪细胞产生脂联素等多种脂肪因子，而血清脂联素的增加与TZDs治疗后肝脏脂肪的减少相关20。

5. 其他

成纤维细胞生长因子-21（FGF21）是一种主要由肝脏分泌的肝因子，通过代谢调节，减轻体重、改善肝脏

和全身胰岛素敏感性，从而减少肝脂肪变性。目前有多种用于NASH治疗的FGF21激动剂正在研发中，如

pegbelfermin，efruxifermin等。这些药物2期研究的结果大多集中于肝脏脂肪含量，需要3期研究确认能

否达到组织学终点。

也有研究表明钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可改善NAFLD患者肝脏脂肪变性和肝酶水平，但分

子机制尚不明确，可能涉及肝外作用，因为SGLT2在肝脏内不表达。

470

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

二甲双胍

吡格列酮

Elafibranor

Saroglitazar

Lanifibranor

MSDC-0602K

西格列汀

利拉鲁肽

司美格鲁肽

Tirzepatide

达格列净

恩格列净

卡格列净

SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂

分子机制 CV获益

肝糖输出↓

PPARy激动剂:肝脏及外

周胰岛素敏感性↑↑

PPARa/S激动剂:肝脏及

外周胰岛素敏感性↑

获益

获益

获益

PPARa/y激动剂

泛PPAR激动剂

mTOT

DPP-4抑制剂

GLP-1 RA

GLP-1 RA

GLP-1/GIP RA

SGLT-2i

胰岛素增敏剂

基于肠促胰素治疗

中性

中性a

?

?

?

?

中性

获益

获益

?

胃肠道反应，乳酸酸中毒

体液潴留，充血性心衰，骨折

可逆性血清肌酐增高

PPAR-y相关不良反应

腹泻、恶心、外周水肿、贫血

无PPAR-y相关不良反应

中性

胃肠道反应

胃肠道反应

胃肠道反应

泌尿生殖系感染，酮症酸中毒

肝脏脂

肪含量

↑

↑ ↑

↑ ↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

?

?

?

NASH

缓解

↑

↑

↑

↑

?

?

?

?

?

↑

↑ ↑

↑ ↑

↑ ↑

↑

肝纤维化

↑

↑

↑

↑

?

?

?

?

?

↑

↑ ↑

↑ ↑

↑ ↑

↑

体重

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑

↑ ↑

↑ ↑

↑

CV, 心血管; DPP-4,二肽基肽酶-4; GIP，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽；GLP-1，胰高血糖素样肽1；mTOT：噻唑烷二酮的线粒体靶点; ↑增高；

↓降低； 无变化；？缺少数据

a在PROactive研究中，次要研究终点（全因死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）风险显著降低。（表中药物均无NASH适应征，临床使用

请参考中国药品说明书）

安全性

总结

NAFLD与MetS双向关联，相互影响，脂肪细胞功能障碍和IR是其中的核心机制。NAFLD通常合并其他代

谢障碍，需要优先考虑有共同获益的治疗策略，针对不同发病机制进行联合治疗有望解决这一问题。

471

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝损伤因

素所致的肝病，特征为肝细胞内脂肪过度沉积。T2DM和NAFLD密切相关，二者不仅具有共同的危险因素，

而且互为常见的合并症。既往流行病学研究显示，一般人群中NAFLD的患病率为25.2％，而T2DM患者中超

过一半的患者合并NAFLD，在合并肥胖的T2DM患者中NAFLD的患病率更是可以高达70％。此外，二者还

会相互促进疾病进展，糖尿病可以增加脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的发生风险；反之，NAFLD会增加胰

岛素抵抗，引起血脂异常，增加糖尿病和心血管疾病的发生风险。

有鉴于NAFLD与T2DM密切的关系，2022 ADA会议特设3个NAFLD相关专题，邀请肝病领域和糖尿病领域

大咖讨论T2DM合并NAFLD时的临床管理。本文截取ADA会议的大咖观点，助力各位共享这场学术盛宴。

非酒精性脂肪性肝病

ADA热点话题——当糖尿病遇上NAFLD

【2022 ADA】

01 糖尿病与NAFLD

 NASH in Diabetes—Epidemiology and Diagnosis ----K. Cusi, Sat, Jun 04, 8:00am - 8:30am (Central)

 Pioglitazone for Management of NASH ----F. Bril, Sat, Jun 04, 8:30am - 9:00am (Central)

 SGLT2-Inhibitors for Treatment of NAFLD ----M.S.Kuchay, Sat, Jun 04, 9:00am - 9:30am (Central)

 Emerging Therapies for NAFLD—What’s in the Pipeline? ----J.D.Horton, Sat, Jun 04, 9:30am - 10:00am (Central)

02 NAFLD与基因检测

 NAFLD and Obesity—A Global Problem for

Diagnosis, Management and Treatment ----E.K. Speliotes, Fri, Jun 03, 11:30am - 11:55am (Central)

 Gene�cs of NAFLD in the Million Veteran Program ----M.Vujkovic, Fri, Jun 03, 11:55am - 12:20pm (Central)

03 NAFLD与无创影像

 Noninvasive Liver Imaging Dystems (MR, Ultrasound, etc)

—What Are They Really Telling You? ----M. Noureddin, Fri, Jun 03, 12:45pm - 1:10pm (Central)

 Noninvasive Liver Imaging Systems

—How Do You Use That Informa�on to Care for Pa�ents? ----C.Caussy, Fri, Jun 03, 1:10pm - 1:35pm (Central)

473

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

Topic 1. NAFLD最新流调数据和全球管理现状如何？

来自美国佛罗里达大学的Kenneth Cusi长期致力于糖尿病和NAFLD研究。他是美

国肝病研究学会（AASLD）NAFLD管理指南的作者，也是近期刚刚发表的

AACE/AASLD关于基层及内分泌科NAFLD管理临床实践指南的通讯作者。在2022

ADA会议上，Cusi教授为大家带来了最新的流行病学调查数据和诊疗指南更新。

1.1 最新流行病学调查数据：

在既往研究中，T2DM与NAFLD相互促进疾病的发生风险，NAFLD患病率的上升与中心性肥胖、T2DM、代

谢综合征（MetS）的患病率上升一致。那么，糖尿病人群中NAFLD的患病率有变化吗？ Cusi教授团队统计

了2014年至 2017年期间全球NAFLD的流行病学数据，结果发现，全球55%-70%的糖尿病患者患有NAFLD。

其中东亚糖尿病人群的NAFLD患病率也超过50%，形势依旧不容乐观。

1.2 NAFLD的指南管理更新

从2019年开始，ADA指南建议在糖尿病人群中开展NAFLD筛查，但关于更详细的诊疗部分并没有详述。鉴

于T2DM患者中NAFLD的高患病率，以及为了提高基层医生和内分泌医生对NAFLD的认识和管理，AACE联

合AASLD于今年5月发表了最新的NAFLD诊疗指南。

474

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

475

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

Cusi教授介绍了AACE指南的部分内容，包括NAFLD患者的管理路径以及NAFLD合并T2DM时的治疗方案。

指南建议对发生NAFLD的高风险人群，如合并糖尿病前期或糖尿病患者、肥胖和（或）伴有2项以上心血管

代谢高危因素患者、以及肝脂肪变性或肝酶异常患者，通过病史和体格检查，筛查患者是否患有NAFLD，并

详细评估他们的纤维化风险，通过综合管理肥胖、糖尿病等并发症，预防心血管疾病发生和肝硬化进展。

而对于T2DM合并NAFLD的患者，在进行纤维化风险评估和分层的基础上，低风险人群考虑使用减少肝脏脂

肪的药物（如吡格列酮、GLP-1RA、SGLT2i）；中风险人群强烈建议使用对NASH有效的药物：如吡格列酮

和/或GLP-1RA，无证据表明SGLT2i可改善脂肪性肝炎；高风险人群强烈建议使用对NASH有效的药物：如

吡格列酮和/或GLP-1RA，但目前缺乏在肝硬化人群中的疗效数据。

话题来源：Topic Session: NASH in Diabetes—Epidemiology and Diagnosis. Saturday. 2022/6/4.

476

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

首先，Noureddin教授建议，所有临床工作者可以参考AACE 2022指南的推荐，对所有NAFLD患者通过简

单便捷的FIB-4指数（通过年龄、ALT、AST和血小板计数计算）评估肝纤维化进展风险。

Topic 2. 无创检查该如何用于评估NAFLD患者的纤维化风险？

肝纤维化等级是NAFLD/NASH患者中与预后相关性最高的指标。对于肝纤维化分

级，病理活检仍然是金标准。但活检存在诸多临床应用的局限性，尤其是在非肝病

专科医生中，如基层医生、内分泌科医生，非侵入性检查（non-invasive test,

NIT）可以快速、简便且无创地评估患者的纤维化风险。来自CEDARS-SINAI西达

赛奈医学中心Mazen Noureddin教授介绍了现有无创检查的具体应用。

FIB-4指数＜1.3的患者为低风险人群，指数＞2.67的患者为高风险人群。而对于那些FIB-4指数处于中介值（

1.2-2.67）的患者，可以考虑借助弹性成像检测肝脏硬度或ELF血液检查再次进行风险封层。藉此，对低风

险人群、中风险人群和高风险人群给出相应临床处理。此外，还有各种无创影像的检测系统，如MRE和

LiverMultiScan成像技术，都可以在未来更好地帮助我们评估患者肝纤维化进展风险。

话题来源：Noninvasive Liver Imaging Dystems (MR, Ultrasound, etc)—What Are They Really Telling You?. Friday. 2022/6/3.

Age (years) AST level (U/L)

FIB-4=

Platelet count

(109/L) ALT (U/L)

╳

╳

=

477

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

Topic 3. NAFLD治疗的新兴疗法有哪些？

NAFLD的现有治疗手段中，更多的是患者教育、生活方式干预和合并症的综合管

理，缺乏特异性的药物治疗。那么NAFLD治疗的新兴疗法有哪些？来自美国德克

萨斯大学的Jay D Horton教授详细介绍了现有的NAFLD药物研发现状。

在Horton教授的观点中，现有研发中的NAFLD治疗按照作用机制，可以分为增加

胰岛素敏感性和改善甘油三酯代谢两大类药物。

其中，如GLP-1受体激动剂Semaglutide在2期研究中展现出了良好的疗效。在一项纳入320名经活检证实为

NASH患者（其中 230 名患有 F2 或 F3 期纤维化）的2期临床试验中，接受Semaglutide治疗的患者组，

NASH消退且没有纤维化恶化的患者比例分别为，0.1mg组40%，0.2mg组36%，0.4mg组59%，显著高于

安慰剂组的17%（司美格鲁肽尚未被批准用于NASH的治疗）。

Phase 2 Trial - Primary and Secondary End Points With Semaglutide(72 wks)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Resolution of NASH with

No Worsening Fibrosis

Improvement in Fibrosis Stage with No

Worsening of NASH

Odds ratio, 3.36 (95% C1.1.29-8.86) Odds ratio, 1.96 (95% (1, 0.86-4.51)

Odds ratio2.71(95% C11.06-7.56) Odds ratio,1.00(95% C10.43-2.32)

Odds ratio.6.87

(95% (, 2.60-17.63)

P-0.001

Odds ratio, 1.42

(95%(, 0.62-3.28)

P-0.48

40 36

59

17

Semaglutide,

0.1 mg

(N=57)

Semaglutide，

0.2 mg

(N=59)

Semaglutide,

0.4 mg

(N-56)

Placebo

(N-58)

Newsome PN et al.NEng JMed 2021:384:1113-1124 Percentage of Patbents

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

49

32

43

33

Semaglutide,

0.1 mg

(N=57)

Semaglutide，

0.2 mg

(N=59)

Semaglutide,

0.4 mg

(N-56)

Placebo

(N-58)

Percentage of Patbents

478

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

此外如THR-β类、pan-PPAR激动剂类及FGF21类及药物的研发均取得了诸多进展。尽管新药研发令我们看

到了未来更好地管理NAFLD的希望，但改善生活方式应该贯穿治疗的始终，通过生活方式干预及综合管理减

轻超重/肥胖NAFLD患者的体重、改善心血管风险因素，都会给患者带来临床获益。

话题来源：Emerging Therapies for NAFLD—What’s in the Pipeline?. Saturday. 2022/6/4.

479

糖尿病与认知功能障碍

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

中国是世界上痴呆患者最多的国家。痴呆给公共卫生系统带来了沉重的经济和社会负担。阿尔茨海默病

（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的痴呆类型，其起病隐匿、早期诊断困难，导致认知障碍、精神

行为问题和社会及生活功能丧失。

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是介于认知正常和AD痴呆的中间阶段，具有向AD痴呆

转归的高可能性。

《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗

中国专家共识(2021)》解读

糖尿病与认知功能障碍

中国60岁以上人口中痴呆患者约 1507 万人，其中 AD 约 983 万人

临床前 AD AD 源性 MCI AD源性痴呆

AD源性MCI，是最早有临床症状的阶段，

该阶段成为AD早期检测、诊断和防治最

为重要的窗口

MCI

记忆损伤

非记忆损伤

遗忘型MCI （aMCI）

非遗忘型 MCI（naMCI）

可能

转归

AD

可能

转归

其他痴呆

的发展分为三个阶段： 通常分为两大亚型：

480

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组专家制定《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共

识》，为AD早期诊断、早期干预、精准治疗提供共识和指导方案。本共识已于《中华神经科杂志》5月刊

发表。

AD源性MCI的疾病概况

对于不能通过病理和生物学标志物

确认的MCI患者，符合神经心理认知

损害临床特征（海马型遗忘障碍综

合征）和头颅MRI结构影像特征者，

并排除其他类型的 MCI（如帕金森

病、血管性、路易体病、自身免疫

性脑病等所致的MCI），则可临床诊

断为“很可能的AD源性MCI”

专家共识讨论认为

共识分为8个部分

流行病学

病因及病理机制

临床表现

诊断与鉴别诊断

非药物和药物治疗

预后与转归

给医护人员和照护者的

建议

预防

481

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

全球：5.0%~36.7%；我国：14.7% 中国MCI发病率与世界其他国家相似，建议开展

更大规模、全国性、统一规范的AD源性MCI的流

行病学调查以及提供流行病学调查后的 AD源性

MCI的诊断标准以供使用（Ⅱa推荐，A级证据）

在流行病学调查中，应重视统一诊断标准，尽量

使用权威量表、生物学标志物等检查手段以提高

诊断准确率（专家共识）

专家推荐

农村高于城市： 23.4% VS 16.8%

前驱期AD所致MCI： 29.5%

脑血管病所致 MCI（MCI⁃CVD）：18.3%

血管危险因素所致 MCI（MCI⁃VRF）：23.7%

其他原因所致MCI：28.5%

AD源性MCI的流行病学

60岁以上老年人MCI患病率

我国MCI患病率分布特点

从病因学角度看，我国MCI患病率特点

AD源性MCI的病因及病理机制

淀粉样蛋白假说最早由 1991 年 Hardy 和Allsop提

出。沉积在海马和基底前脑的Aβ斑块会聚集更多

的Aβ形成不溶性聚集物，诱发线粒体损伤，破坏

系统稳态并导致突触功能障碍

淀粉样蛋白假说

tau 蛋白过度磷酸化假说

tau 蛋白异常磷酸化形成的神经原纤维缠结

（NFTs），会减少突触的数量，产生神经毒性，

引起细胞功能障碍

朊蛋白样传播假说

AD患者脑源性Aβ具有朊蛋白样表现，可诱导斑块

形成和Aβ的广泛沉积。tau蛋白也以朊蛋白样的方

式在大脑和脊髓中传播

Aβ和脑血管异常相互作用 AD早期病理生理上表现为脑血流量的减少，它启

动一系列病理生理级联反应，导致病情进展和恶化

神经炎症参与了AD的发病。肠道菌群失调可引起

系统性炎性反应，破坏血脑屏障，在菌群异常代谢

产物共同作用下触发神经变性病，如AD

神经炎症假说

AD源性MCI的病因假说主要包括以下几种





AD是涉及多种病理生理变化的

慢性复杂疾病，发病机制假说多

元化，需要重新审视AD的发病

机制，以整体观、系统性地论证

不同机制假说之间的关联，以寻

找AD源性MCI的有效防治靶标

根据AD发生的可能病因和病理

生理变化，确定MCI阶段的生物

学标志物的主要特征，可用于观

察AD源性MCI疾病修饰治疗过

程中病情的演变

专家推荐

482

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

AD源性MCI的主要临床表现

AD源性MCI的诊断标准与流程







对所有MCI患者进行工具性日

常能力或社会功能检查（Ⅰ级

推荐，A级证据）

重视MCI患者认知领域损害特

征和向AD转化的特征（专家

共识）

应重视对疑似MCI及MCI患者

NPS表现的评估，指导诊断和

治疗以改善患者生活质量（Ⅰ

级推荐，A级证据）

专家推荐

二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，

最佳有效剂量为2 000 mg/d，成人剂型片可

用的最大剂 量 为 2 500 mg/d，缓 释 剂 型

推 荐 最 大 用 量 为2 000 mg/d。在 500~2

000 mg/d 剂量范围，二甲双胍的疗效呈剂

量依赖效应。

认知功能减退（最常见症状）

学习新知识能力、近期记忆力减退

语言功能障碍

视空间功能障碍

执行功能障碍

注意下降

二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，

最佳有效剂量为2 000 mg/d，成人剂型片可

用的最大剂 量 为 2 500 mg/d，缓 释 剂 型

推 荐 最 大 用 量 为2 000 mg/d。在 500~2

000 mg/d 剂量范围，二甲双胍的疗效呈剂量

依赖效应。

复杂的工具性日常能力轻微损害

理财、购物、出访等工具性日常

能力或社会功能轻度损害

难以处理复杂财务问题

社会功能轻度损害

二甲双胍起效的最小推荐剂量为500 mg/d，

最佳有效剂量为2 000 mg/d，成人剂型片可

用的最大剂 量 为 2 500 mg/d，缓 释 剂 型

推 荐 最 大 用 量 为2 000 mg/d。在 500~2

000 mg/d 剂量范围，二甲双胍的疗效呈剂量

依赖效应。

非认知性神经精神症状（ NPS ）

淡漠、抑郁、焦虑

认知功能减退是 2003年国际工作组

（IWG）MCI诊断标准（IWG⁃1）、

2011年NIA⁃AA诊断标准 、2014年IWG

MCI诊断标准（IWG⁃2）的诊断要点

MCI临床诊断标准（共4点）

患者或知情者报告，或有经验的临床医师发现认知损害

存在1个或多个认知领域损害的客观证据（神经心理测

试），其中情景记忆损害最为常见

复杂的工具性日常能力可以有轻微的损害，但保持独立的

日常生活能力

尚未达到痴呆的诊断标准

MCI的诊断遵循以下流程

根据MCI诊断标准做出

是否罹患MCI的诊断

结合认知评估结果，根

据损害的认知领域对患

者进行初步分类

建议随访，6个月后或

认知功能出现明显改变

时再行认知功能检查

进行必要的辅助检查，

做出病因学诊断

首诊MCI的患者建议需

至少随访1年，以进一步

明确诊断

是 否

2011年NIA⁃AA工作组发布的AD诊断指南中首次提出了AD

源性MCI的诊断，即在MCI临床诊断标准的基础上增加AD

相关标志物的检测（详见体液检查和影像学检查部分）

483

病史、体格检查、神经心理学评估

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

起病时间、起病形式、具体表现、进

展方式、诊治经过及转归

认知障碍是否对日常能力和社会功能

产生影响

是否伴有NPS，NPS 的具体表现，以

及与认知障碍发生的先后顺序

认知障碍可能的诱发因素或事件；伴

随的肢体功能异常或其他系统疾病的

症状体征

需详细询问家族史、有无肿瘤病史、

输血及冶游史（采集既往病史，尤其

注意询问是否有导致认知障碍的疾病

或诱发因素）

一般体格检查和神经系统检查

神经系统检查包括意识、高级

皮质功能检查、脑神经、运动

系统、感觉系统、反射和脑膜

刺激征等

不同病因的MCI伴随的神经系

统体征不同，体格检查需要因

人制宜

AD源性MCI神经心理学评估需要包括：认知

功能、日常和社会能力、NPS的全面评估

（专家共识）

AD 源性 MCI神经认知功能评估，推荐

MoCA 和（或）改良版 ACE⁃Ⅲ作为筛查量

表；主要认知功能领域的评估包括：记忆

力、执行功能、语言、视空间和结构能力方

面（专家共识）

计算机认知功能评估可以作为AD源性MCI评

估的一种选择（专家共识）

对高文化程度的个体进行MCI的诊断，建议

通过定期神经心理量表测试、纵向随访比较

以发现其认知能力的下降以及向AD的转化

过程（专家共识）

体液检查

NPS， 非认知性神经精神症状； MoCA，蒙特利尔认知评估量表； ACE⁃Ⅲ，改良版 Addenbrooke 认知功能检查量表；AD，阿尔茨海默病；MCI，轻度认知障碍

Aβ， β淀粉样蛋白；AD，阿尔茨海默病；MCI，轻度认知障碍

以下情况推荐脑脊液检测：

• 存在主观认知能力下降的患者（根据客观测试认知能力未受损）

• 持续、进展性和无法解释的MCI

• 症状提示可能存在AD的患者

• MCI发病年龄较早（<65岁）者

• 以行为改变为主要症状（如偏执妄想、不明原因的谵妄和抑郁症）且诊断考虑为AD的患者（Ⅰ级推荐，A级证据）

有明确痴呆家族史的MCI患者应进行基因检测以帮助诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）

基因检测适用于有明确家族史，且有明显的常染色体显性遗传危险的个体（Ⅱb级推荐，B级证据）

基因诊断应该在专业的、有资质的检测机构进行，以确保检测的准确性（专家共识）

脑脊液Aβ42、Aβ42/Aβ40、P⁃tau181、P⁃tau217、T⁃tau、NfL可用于AD源性MCI的早期诊断及疾病进展的

评估（Ⅰ级推荐，A级证据）

ApoE基因型检测可用于MCI患者危险分层，预测其向AD转化的风险，并可应用于临床研究中的疗效分析（Ⅱa级

推荐，B 级证据）

血浆Aβ42/Aβ40、P⁃tau217、P⁃tau181和NfL可用于AD源性MCI的早期诊断和疾病进展的评估（Ⅱa级推荐，

A级证据）

病史采集（内容） 体格检查（内容） 神经心理学评估

484

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

NIA-AA，美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会；IWG-2， 2014年国际工作组 MCI诊断标准；Aβ， β淀粉样蛋白；AD，阿尔茨海默病；MCI，轻度认知障碍

MRI 结构影像：

有助于MCI病因诊断和监测病情

进展

C 11 标记的匹兹堡B复合物

可以检测体内纤维状Aβ斑块，

具有很高的敏感度和特异度

18 F⁃FDG⁃PET：

对早期诊断有用，虽然可以作为神

经元损伤的标志物，但特异性低

专家推荐

 AD源性MCI的诊断标准推荐采用 NIA⁃AA 诊断标准

（2011 年、2018 年）和 IWG ⁃ 2（2014年），重

视 AD相关生物学标志物在诊断 AD源性MCI的应用

（Ⅰ级推荐，A级证据）

 在无法开展病理、体液或分子影像（PET）标志物

检测时，通过临床神经心理特征和影像资料等识别，

排除其他类型来源的MCI （帕金森病、血管性、路

易体病、自身免疫性脑病等相关的MCI），符合AD

源性MCI神经心理认知损害特征（如海马型遗忘障

碍综合征）和头颅MRI影像特征的MCI患者，可以

从临床工作层面诊断“AD源性MCI”（专家共识）

推荐一

推荐二

影像学检查

非药物治疗

AD源性MCI的非药物治疗和药物治疗

运动训练：

每周进行5~6次持续1 h的认知训练有助于改善整

体认知功能；其他干预模式：①记忆训练；②定

向训练；③语言交流能力训练；④计算训练

认知干预及

多模式干预：

饮食（如地中海饮食、控制烟酒摄入）、改善睡眠

生活方式干预： 质量等生活方式干预对MCI患者有益

其他疗法：

有氧运动可使MCI患者的整体认知功能得到改善

重复经颅磁刺激（rTMS）；经颅直流电刺激

（tDCS）、音乐

推荐对AD源性MCI患者进行非药物干预，包括认

知训练、中等强度的体育锻炼和合理饮食（如地

中海饮食）（Ⅱa级推荐，B级证据）

rTMS治疗有助于改善患者整体认知功能、情景

记忆和语言功能（Ⅱb级推荐，B级证据）

计算机辅助认知训练可以作为AD源性MCI干预的

有益补充（Ⅰ级推荐，A级证据）

以饮食、运动、认知训练等多种手段组成的多模

式干预，可改善或维持人群中 AD 高危老年人的

认知功能，有助于延缓MCI向AD转化（Ⅱa级推

荐，A级证据）

专家推荐

AD，阿尔茨海默病；MCI，轻度认知障碍

485

• 目前，尚无用于AD源性MCI治疗的药物获批。临床尝试使用AD治疗药物及以Aβ抗体为主的免疫治疗、分泌酶抑

制剂等方法干预AD源性MCI

AD治疗方法分类 代表药物

AD治疗药物

• 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏

• 谷氨酸受体拮抗剂 美金刚

• 植物提取物 银杏叶提取物EGb761

• Aβ生成机制上游的β⁃分泌酶（BACE）的小分子药物 elenbecestst（E2609）、 verubecestat（MK8931）

• 抗惊厥药 左乙拉西坦

疾病修饰疗法（DMT，包括清除Aβ 和清除tau 蛋白）

• 针对 Aβ  针对 Aβ 的全人源 IgG1 单抗 aducanumab（BIIB037）

 靶向可溶性Aβ原纤维的人源化IgG1抗体 lecanemab（BAN2401）

• 针对tau蛋白

 小分子抑制剂 LMTM（TRx0237）

 tau蛋白单克隆抗体 semorinemab、zagotenemab （LY3303560）

 疫苗 AADvac1

针对“脑-肠轴”的治疗

• 重塑肠道菌群平衡药物 甘露特钠

NPS的治疗

• 目前尚无数据表明用抗精神病药物进行早期治疗能延缓认知功能下降，部分促认知药物在改善MCI患者认知障碍的同时，还能通过改善患者的NPS，以延缓MCI向AD进展

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

药物治疗汇总

治疗药物与研究结果

PET ，体液或分子影像；CDR，临床痴呆评定量表；Aβ， β淀粉样蛋白

药物 临床研究结果

多奈哌齐

• 研究显示多奈哌齐治疗6个月显著改善步态并降低跌倒的发生率；

• 对于前驱期 AD，多奈哌齐治疗1年降低患者海马萎缩率 45% ，也降低皮质厚度变化率和基底前脑萎缩的进展 ；

• 在AD源性MCI的治疗中，在前2.5年左右具有延缓效果，但其之后的认知障碍进展速度加快；

• 多奈哌齐在用药第 1 年有延缓 AD 源性 MCI 向AD 进展的作用，但第 3 年其效果与安慰剂无差别。

利凡斯的明 • 未能表现出对MCI向AD进展的延缓；利凡斯的明组中17.3%进展为AD，安慰剂组为21.4%，两组间认知测试评分未见差异

加兰他敏 • 两项临床研究分别纳入MCI患者，在24个月的治疗中，第一项研究结果表现出 CDR评分下降的改善，但第二项研究结果未见差异。值得注意的是，

加兰他敏治疗组病死率略有增加（1.4% 比0.3%）

银杏叶提取物EGb761 • 荟萃分析结果显示EGb761对改善MCI患者的认知功能、日常生活活动和整体临床评估均具有潜在获益

美金刚 • 一项小样本研究发现接受美金刚治疗的患者的语义记忆得到改善，需在更大的队列研究证实其治疗效果

elenbecestst（E2609）和

verubecestat（MK8931） • Aβ生成机制上游的β⁃分泌酶（BACE）的小分子药物，未能在临床研究中表现出足够的疗效

左乙拉西坦 • 具有改善认知能力；目前对经PET确诊的 AD 源性 MCI患者正在进行该药的Ⅲ期临床试验

 胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓 AD源性 MCI向 AD的进展，但其长期的效果仍需更多的大样本临床试验进行研究

（Ⅱa级推荐，B 级证据）

 银杏叶提取物 EGb761改善 AD 的认知功能，但在AD源性MCI的作用仍需大样本临床试验进行研究（Ⅱb级推荐，B级证据）

 对于步态异常且有跌倒风险的AD源性MCI患者使用多奈哌齐可能获益（Ⅱa级推荐，B级证据）

专家推荐

486

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

针对 Aβ 的单克隆抗体（如aducanumab）的DMT很可能成为AD源性MCI的有效治疗方法（Ⅱa级推荐，B级证据）

专家推荐

• 针对阻断或延缓 AD 源性 MCI 病理进展的策略，可以被归纳为 MCI 的疾病修饰疗法

aducanumab（BIIB037）：一项Ⅲ期研究显示患者临床认知能力、精神行为和工具性日常能力均得到改善；另

一项Ⅲ期研究显示aducanumab治疗患者大脑Aβ斑块显著减少 ，认知障碍恶化延缓 ，且呈剂量依赖性

lecanemab（BAN2401）：2b期临床试验结果表现出良好的安全性和耐受性

针对 Aβ

针对tau蛋白

LMTM（TRx0237）：可防止tau蛋白聚集。该研究针对全因痴呆和AD的两项临床研究结果均为阴性

单 克 隆 抗 体 semorinemab、zagotenemab （LY3303560） ; tau 蛋白疫苗AADvac1：Ⅱ期临床研究显示有效

减少P⁃tau产生

疾病修饰疗法（ DMT ）

针对“脑-肠轴”的治疗

重塑肠道菌群平衡药物（如甘露特钠），能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善认知功能，对AD源性

MCI可能具有改善作用（Ⅱb级推荐，B级证据）

专家推荐

甘露特钠可能通过重塑肠道菌群平衡，降低

外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积聚，

减轻脑内神经炎症并逆转认知功能损伤

甘露特钠-机制

甘露特钠在中国开展的Ⅲ期临床试验中，被

证明可以改善轻⁃中度AD患者的认知功能

其在国外的Ⅲ期临床试验以及中国Ⅳ期临床

研究也在进行中，有望进一步证实其有效性

及安全性

甘露特钠-临床研究

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