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非认知性神经精神症状（NPS）的治疗

AD源性MCI的预后与转归

对AD源性MCI患者需要关注情绪障碍（焦虑、抑郁状态等）并及时处理，在降低MCI向AD转化风险方面可能获益。多奈哌

齐可延缓伴有抑郁的 AD 源性 MCI向AD的进展（Ⅱa级推荐，B级证据）

使用抗精神病药物治疗AD源性MCI的NPS时，必须权衡其可导致认知功能下降的风险（专家共识）

NPS特点

专家推荐

NPS在 MCI患者中普遍存在，35%~85%的

MCI患者表现出至少1种NPS

NPS最常见的是抑郁、易怒、冷漠、焦虑、

激动和睡眠障碍

出现NPS种类越多，进展为AD的风险越高

如何治疗

抗精神病药物：没有证据表明其会延缓认知

功能下降。其不良反应可能会增加患者认知

功能下降的风险

部分促认知药物在改善MCI患者认知障碍的

同时，还能通过改善患者的NPS，以延MCI

向AD进展（多奈哌齐）

AD源性MCI的预后知识

• 一项 aMCI队列研究结果显示，其 AD 年转化率是28%

• 另一项随访研究经过30个月的观察，aMCI人群有

48.7%转化为AD

aMCI是AD源性MCI的主要表现，转化为AD的

风险明显增高

认知功能恢复正常的 aMCI 患者仍残留风险

• 美国学者研究结果显示1年的随访后aMCI患者 18% 进

展为痴呆，17% 恢复成正常或接近正常；但恢复正常

的 MCI 患者在 3 年随访期内再发MCI或进展至痴呆的

风险，仍较无MCI病史的普通人高（HR = 5.22）

虽然部分MCI患者的认知功能可能自行恢复正

常，但仍可能残留较高的再发MCI或转化至AD

风险

AD源性MCI患者转化为AD的风险明显升高，应重视其早期诊断（Ⅰ级推荐，A级证据）

认知功能恢复正常的aMCI患者仍具有转化为AD的风险，需定期随访和评估（建议每3~6个月随访评估1次）（Ⅰ级推荐，B级证据）

应用生物学标志物（包括体液、影像学）能够更准确地评估 AD 源性 MCI 患者转化为 AD 的风险（专家共识）

专家推荐

aMCI ，遗忘型MCI；HR，风险比

AD源性MCI向AD的转化风险

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给医护人员的建议

医生应该在患者初次

就诊时建立记忆档案，

同时评估可引起认知

障碍加重的可逆性风

险因素。在后续随访

中，应每6个月进行1

次认知功能评估

评估

患者的随访管理本着自

愿原则，并应从保护患

者利益的角度出发

随访

医护人员应告知患者：联合干预措施，包括对危险因素的综合管理、认知训练、运动疗法和家庭护理、社交互动治疗，对于

预防或延缓认知障碍是有益的（专家共识）

专家推荐

医生应该告知患者和

家人MCI早期诊断和

干预的重要性

告知

建议照护者和患者定

期接受健康教育，包

括早期识别认知障碍

的方法、如何进行探

访和随访、纠正不良

健康生活习惯和控制

危险因素的方法以及

如何改善自我护理

健康教育

给照护者的建议

日常生活照护：照护方面应遵循“帮助而不包办”原则，照护

者对MCI患者进行适当的生活照顾，有助于患者生活质量的改善

创造安全的生活环境：确保环境安全，防止意外伤害；避免

环境突然变化；设计提示标志；提供适当的感觉刺激

照护者关怀：照护者应定期轮休。频繁出现焦虑、情绪失控的

照护者应暂时脱离照护岗位

合理的日常生活照护及环境改造、关怀照护者等措施对提高患者生活质量，延缓认知障碍进程是有益的（专家共识）

专家推荐

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合理饮食、规律进行体力和脑力锻炼、良好睡眠、控制血压、防治糖尿病、脑血

管疾病、心房颤动等对AD源性MCI预防有一定的帮助。（Ⅰ级推荐，B级证据）

专家推荐

二级预防

目的：旨在降低AD源性MCI的可控风险

策略：

• 生活方式干预（保持健康体重、

多进行体育锻炼和脑力活动、戒

烟、保证良好睡眠、控制高血压）

• 共病治疗（防治共患病：糖尿病、

脑血管疾病、心房颤动等）

• 膳食补充（建议多食用绿叶蔬菜、

坚果、豆类、全谷类、鱼类和禽

类食品，用橄榄油烹饪食品）

• 多领域干预

一级预防

目的：旨在阻断潜在的病理生理变化，

以防止认知障碍症状的出现和发展

策略：

• 通过使用临床症状出现前生物学

标志物（即脑内Aβ和tau蛋白沉积）

的改变识别高危个体

目前AD源性MCI尚无有效的二级

预防措施（Ⅱa级推荐，B级证据）

AD，阿尔茨海默病；MCI，轻度认知障碍；Aβ， β淀粉样蛋白

AD源性MCI的预防

总结

《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》结合现有国内外证据从流

行病学、病因及病理机制、临床表现、诊断与鉴别诊断、非药物和药物治疗、给医护人

员和照护者的建议、预后与转归、预防8个方面对AD源性MCI的诊治提出了工作框架和

专家推荐

临床实践中，AD源性MCI患者病情常较为复杂和隐匿，诊治需权衡患者的认知损害、

NPS等综合进行，在《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识2021》的基

础上对患者进行合理的个体化诊治

参考文献

《阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识(2021)》. 中华神经科杂志2022 年5月第55卷第5期.

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关键信息

● β位点淀粉样前体蛋白剪切酶1（BACE1）是淀粉样变通路的限速酶，在脑组织中表达参与AD的发病，除

此以外，越来越多的证据显示BACE1也促进了心血管代谢疾病的发生发展

● 为治疗AD而研发的BACE1抑制剂无明显的改善认知作用，但研究结果中被视作副反应的一些作用，如抑

制食欲和减轻体重，对于代谢综合征而言，反倒是一种有效的治疗体现

● BACE1促进心血管代谢疾病发生发展的机制包括：抑制胰岛素、瘦素通路，抑制棕色脂肪细胞分化，促进

动脉粥样硬化形成以及参与调控疾病中的炎症反应

前言

阿尔茨海默病 （AD） 是一种以进行性认知功能障碍和记忆衰退为特点的中枢神经系统疾病，其典型的组织

病理学特征为细胞外 β 淀粉样蛋白 （β-amyloid peptide，Aβ）聚集形成的老年斑、神经细胞内 Tau 蛋白

过度磷酸化形成的神经元纤维缠结，神经元大量丢失，脑皮质细胞减少、皮质动脉和小动脉血管淀粉样变

性。β位点淀粉样前体蛋白剪切酶1（BAEC1）和γ内分泌酶依次剪切淀粉样前体蛋白（APP）生成Aβ。Aβ

生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生始动因素。Aβ除在AD起病中起着重要作用外，还可能参与2型糖尿

病（T2DM）、精神分裂症、癫痫等疾病的发生发展1。

近年来为治疗AD而研发的BACE1抑制剂，部分已完成了3期临床研究，然而，研究结果显示BACE1抑制剂虽

可显著降低AD患者脑脊液中Aβ水平，但并无改善认知作用，这样的治疗结局不仅提示AD 发病过程的复杂

性，也使 Aβ 级联假说面临着挑战。令人欣喜的是，研究结果中被视作BACE1抑制剂的治疗副反应——如抑

制食欲和减轻体重作用，对于代谢综合征而言，正好是一种有效的治疗反应，提示我们BACE1抑制剂可能存

在治疗代谢性疾病的潜能2, 3。下面，我们来详细了解BACE1的生理病理功能，重点关注BACE1在能量代谢及

稳态中的作用。

第一部分：BACE1的结构、表达调控及底物

1. BACE1的结构和表达调控

糖尿病与认知功能障碍

失之东隅，收之桑榆？

——BACE1，不止是一种内分泌酶

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BACE1为1型跨膜蛋白，与BACE2同属于天冬氨酸蛋白酶体家族成员。BACE1基因转录翻译成含有501个氨

基酸的BACE1前蛋白，其中包含五个关键结构域，分别是：信号肽、前结构域、催化结构域、跨膜结构域和

细胞内结构域。BACE1前蛋白在内质网、高尔基体内被剪切、修饰后形成成熟、活化的BACE1，最终在内小

体质膜和高尔基体中起作用，其最适pH值为4.5。

BACE1的表达水平及活性程度在转录、转录后和翻译水平受精细调控。

2. BACE1的底物

目前已鉴定出70多种BACE1的底物，大多数底物与APP一样同属于1型跨膜蛋白。既往BACE1相关的研究多

集中于神经系统，因此已鉴定出的BACE1底物功能也主要与神经系统有关。BACE1在脑组织中表达水平最

高，但在内分泌系统、胰腺、肌肉、呼吸系统、骨髓及淋巴系统中也有表达。APP也广泛表达在各个组织器

官，因此BACE1剪切APP产生的Aβ也对多种组织和器官产生影响，研究表明Aβ存在许多非神经系统相关的

功能。

越来越多的非神经元相关底物在BACE1基因敲除小鼠等研究中被发现，表明BACE1与炎症、心血管功能、葡

萄糖稳态及胰岛素信号通路密切相关。

转录水

平调控

转录后

调 控

翻译后

修 饰









BACE1的表达调控

BACE1的翻译后的调控包括：糖基化、瞬时乙酰化、磷酸化、乙酰化、泛素化等

BACE1的mRNA转录本进一步被选择性剪切后可形成不同的BACE1亚型，目前已有6种相对确定的BACE1

亚型(A-F)，不同的亚型活性不同，并在不同的组织和年龄中有不同的丰度

长链非编码RNA—BACE1的反义链（BACE1-AS）：BACE1-AS可与抑制BACE1的miRNA结合而促进

BACE1 mRNA转录，这一通路在AD、心血管疾病及癫痫中都有报道

启动子区包含多个转录因子结合位点，转录因子（HIF、CREB、STAT1、PPARγ等）对BACE1的表达调控

影响BACE1发挥生理功能，并在疾病状态下影响BACE1的表达

缺氧诱导因子-1（HIF）：在低氧、能量中断及线粒体应激等情况下，BACE1的转录增加

cAMP反应元件结合蛋白（CREB）：提示BACE1可能调控CAMP/PKA/CREB通路，这一通路在糖脂肪代谢过程中也起重要

作用

信号转导和转录激活因子1（STAT1）：炎症因子IFN-γ可通过激活JAK/MAPK/STAT1通路而促进BACE1的转录，另外，

细胞因子信号转导抑制剂（SOCS）1和3可抑制STAT1

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）反应元件（PPRE）：非甾体抗炎药可通过激活PPARγ，使得BACE1的表达被抑

制

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BACE1的非神经元相关底物

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第二部分：BACE1与心血管代谢疾病

很久之前我们就知道代谢异常和T2DM是AD的危险因素，T2DM患者患AD的风险增加50%4。尽管机制尚不

明确，但越来越多的证据表明BACE1可能是联系T2DM和AD的桥梁。下面我们详细阐述BACE1与心血管代

谢疾病，尤其是与T2DM之间复杂且紧密的关系。

1. BACE1与胰岛素通路

BACE1在调控胰岛素信号通路中起重要作用，高水平的BACE1可抑制胰岛素信号转导和葡萄糖摄取，反之亦

然。BACE1通过Aβ相关途径及非Aβ相关途径抑制胰岛素信号通路。

基因 生理功能 实验证据

Aβ导致血管损伤、炎症和胰岛素抵抗， β引

起内质网应激，炎症和胰岛素抵抗

Aβ和 过表达导致内皮功能障碍，人血浆中Aβ水平与血管功能及糖尿病有关，

β在骨骼肌和脂肪组织中可模拟棕榈酸盐诱导的内质网应激、炎症和胰岛素抵

抗，这一现象在抑制 后减低

通过 通路调节炎症因子 的功能 在体外模型中， 表达增加上调游离 水平；可溶性的 被释放到

循环中调节全身的 活性

通过与 受体相互作用，在造血系统及心

血管系统发育过程中发挥作用

剪切位点定位及定点突变实验证实 为 的底物。可溶性 的胞

外功能还不清楚，可能与拮抗 信号有关

与 同源，也参与 信号转导 对于 的剪切效能较差，但也证实为 的底物。功能类似于

介导白细胞黏附于内皮细胞 通过结构缺失和酶解 端的糖基化确定了 对 的剪切位点；可

溶性 可抑制白细胞的黏附和迁移

催化 聚糖生成以合成糖蛋白，在动脉粥样硬化

形成中起作用

体外实验表明， 在 和 之间被 剪切； 可抑制

白细胞的黏附及迁移，抑制动脉粥样硬化形成

调节葡萄糖和胰岛素稳态 敲除 小鼠表现出 类似的症状和 敲除小鼠的表型； 敲除小鼠血糖

改善，胰岛素分泌增多

调节葡萄糖稳态及胰岛素敏感性 被 剪切产生可溶性 片段，可降低细胞表面的 ， 对于 的剪切作

用在体内实验及体外实验中都得到了证实

信号的假性受体，抑制血管生成 基因敲除小鼠 减少，血管生成增强，视网膜病变，可溶性 在终止

妊娠中起作用





非Aβ相关途径

在BACE1基因敲除小鼠中观察到胰岛素通路的负性调节因子PTEN、PTPB1表达降低

此外，BACE1可通过葡萄糖依赖的方式，剪切胰岛素受体（IR）的胞外域，使细胞表面的

具生物活性的IR水平降低，同时释放出可溶性胰岛素受体片段（IRSol），血浆中IRSol仍

可以结合胰岛素，但不再发挥相应效应。 在T2DM患者中，BACE1的组织表达和血浆

IRsol的水平都升高，进一步支持了BACE1剪切IR驱动T2DM发生发展的理论

BACE1抑制胰岛素信号通路——非Aβ相关途径

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃





Aβ相关途径

循环中90%的Aβ 来自于血小板。炎症环境可促进BACE1的转录表达，进而促进Aβ生成，

反过来，Aβ沉积也会导致炎症反应。炎症反应过程中激活的JAK/STAT3信号通路上调

SOCS-1基因表达，进而抑制胰岛素信号传导。Aβ还可与PKB/Akt结合，抑制胰岛素下游

的IRS1/PI3K/PDK通路

Aβ与胰岛素有类似的三级结构，Aβ可竞争性结合IR而抑制正常胰岛素产生生理效应

BACE1抑制胰岛素信号通路——Aβ相关途径







BACE1可直接或间接的方式调控瘦素信号通路

类似于调控胰岛素信号通路，BACE1也通过上调PTP1B而抑制瘦素的JAK/STAT通路的下

游基因转录。在BACE1基因敲入（knock-in）小鼠中，可观察到脂肪合成增加，高瘦素

血症，PTP1B水平上调及内质网应激

Aβ介导的炎症反应可引起JAK/STAT3信号转导和ER应激，进而上调PTP1B和SOCS-3水

平，抑制瘦素信号通路

BACE1 敲除小鼠中观察到UCP1表达上调及β氧化增加

BACE1抑制瘦素通路

2. BACE1与瘦素通路

瘦素是脂肪组织分泌的一种激素，能抑制食欲，增加脂肪细胞β氧化、改善糖脂代谢等。瘦素受体在神经元、

脂肪细胞、肌细胞等细胞膜表面均有表达，与瘦素结合以后，主要通过激活JAK/STAT信号通路发挥生理效

应。

研究表明，BACE1和瘦素之间可能存在复杂的双向调控关系。瘦素的下游信号可抑制BACE1的表达，然而，

在瘦素抵抗和肥胖的病理环境下，循环中脂肪酸水平升高，促进蛋白质棕榈酰化，BACE1的棕榈酰化可增强

BACE1的稳定性、活性，延长其半衰期，提示瘦素对BACE1调控的复杂性。反过来，BACE1可通过直接或间

接的方式抑制瘦素信号通路。目前还不明确瘦素受体是否是BACE1的底物。

3. BACE1与棕色脂肪

除通过瘦素通路影响脂肪细胞β氧化外，BACE1与体重控制相关的机制还包括影响棕色脂肪细胞的分化和产

热。在受冷刺激或进食后，棕色脂肪组织通过UCP1介导的线粒体呼吸解偶联，以葡萄糖和脂肪酸作为原料

产生热量，消耗能量。棕色脂肪组织功能异常与糖代谢、肥胖及衰老等疾病密切相关。在BACE1基因敲除小

鼠及使用BACE1的抑制剂的动物实验中，观察到动物的食物摄入量不变，但体重减轻，提示热量消耗增加。

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诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

在动物实验中发现，BACE1可抑制UCP1的基因转录，抑制棕色脂肪细胞分化，其上游的调控通路也在多个

研究中被阐述。

4. 降糖及改善代谢药物与BACE1

T2DM、肥胖与AD之间存在共同的发病机制，降糖及改善代谢药物在AD治疗中也表现出改善记忆或认知作

用，其中部分药物如利拉鲁肽、吡格列酮等，已被证实可降低BACE1的活性或水平，进一步提示BACE1参与

代谢调控。

BACE1抑制棕色脂肪细胞分化

Dicer 1是一种剪切双链RNA产生小干扰RNA（siRNA）和小RNA（miRNA）

的重要酶。Dicer 1酶切前miRNA产生的miR-328 ，miR-328可与BACE1

mRNA结合，抑制BACE1的转录

Dicer 1在肥胖或衰老的情况下活性减低，则miR-328水平减低，BACE1的转录

增加，这一调控机制在AD、肥胖小鼠相关的研究中都有报道

BACE1可抑制UCP1的基因转录，抑制棕色脂肪细胞分化

BACE1抑制棕色脂肪细胞分化







利拉鲁肽——长效 GLP-1RA，目前已证实利拉鲁肽可降低Aβ水平、改善AD患者临床症状。利拉鲁肽

可通过抑制BACE1活性的机制降低Aβ水平和改善胰岛素抵抗

吡格列酮——PPARγ激动剂，可抑制BACE1的表达，降低Aβ水平，并改善认知

二甲双胍可降低BACE1水平或活性

其他降糖药物：格列美脲、利司那肽也被证明可改善AD患者的认知功能，但具体机制是否与BACE1相

关还不明确

非甾体抗炎药已经在治疗AD和T2DM中开展临床试验。非甾体抗炎药通过抑制NF-κB信号转导，减轻

疾中的炎症； 同时，非甾体抗炎药也显著地降低了BACE1的转录

他汀已被部分研究证明可以降低BACE1水平或活性













降糖及改善代谢药物对代谢综合征及AD的治疗作用可能部分由BACE1介导

注：以上药物在中国均无治疗AD的适应症

495

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

5. BACE1抑制剂与代谢性疾病

目前，已研发出多个用于治疗AD的BACE1抑制剂，部分完成了3期临床实验，然而还没有一个BACE1抑制剂

可被广泛应用。目前多个研究显示，BACE1抑制剂的认知改善作用甚微，甚至于有加重病情的情况。然而，

在研究结果中被视作副反应的一些作用，如抑制食欲和减轻体重，对于代谢综合征来说，可能正好是一种有

效的治疗结果。

总之，BACE1抑制剂对代谢性疾病如肥胖、T2DM展现出良好的应用前景，但必须明确的是BACE1抑制剂的

应用仍困难重重。

6. BACE1作为AD、T2DM等疾病的诊断或疗效评估生物标志物

轻度认知障碍患者血浆中BACE1蛋白水平显著升高，预示轻度认知功能损害向AD进展。T2DM患者血浆

BACE1蛋白水平也升高，并与血糖控制相关，且独立于认知功能。与BACE1表达密切相关的长链非编码

RNA如BACE1-AS在AD及自闭症患者的血浆样本中水平均有升高。尽管目前还没有共识认可血浆Aβ为AD的

生物标志物，但在包括肥胖、T2DM和心力衰竭在内的心血管代谢疾病患者中，Aβ水平也明显升高。以上研

究结果预示着BACE1、Aβ以及BACE1通路中的调控分子，都有作为生物标志物的广阔应用前景。

7. BACE1与心血管疾病

BACE1通过影响血管再生、新生血管形成、血管舒张和动脉粥样硬化斑块形成等机制参与心血管疾病发生发

展。 BACE1通过多种机制促进动脉粥样硬化形成，敲除APP基因的小鼠动脉粥样硬化斑块的形成减少，且斑

块的稳定性增加。

 抑制剂 可使脑脊液中的Aβ水平

下降 ，但对认知的改善无明显作用

 副作用包括跌倒外伤、睡眠障碍、自杀

想法、头发颜色改变、体重减轻以及食欲下降。

 以上副反应中对食欲的抑制和减重作用是肥胖治疗中

期待看到的结果

 抑制剂 也无认知改善作用，却有

减重的副作用

 与安慰剂组相比，在应用 的很多患者中

观察到至少 的体重减轻，因此 获得

了肥胖症治疗专利

 的减重作用与 相关，基线 高的

患者体重减轻得更显著，而当 减低后，体重不会

进一步减轻

BACE1抑制剂在治疗代谢性疾病中的潜能

496

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

BACE1与心血管疾病

血管再生及新生形成 动脉粥样硬化 舒张血管

① 通过剪切 ，增加异

常血管再生和促进新生血管形成

② Aβ抑制 信号转导，

促进血管生成

③ 也存在不一致的结果：有研究证

明Aβ和 抑制剂都能抑制

肿瘤模型中的血管生成

① 动脉粥样硬化中Aβ含量增加，敲除

基因的小鼠动脉粥样硬化斑块减

少，且斑块的稳定性增加

② 剪切 后促进动脉粥样

硬化斑块形成

③ 促进巨噬细胞向泡沫细胞分化

④ 在心力衰竭的研究中， 和

水 平 均 上 调 ， 提 示

AS/Aβ轴的调节异常

与心力衰竭有关

① Aβ致活性氧产生增加，过

量的活性氧引起氧化应激

和内皮型一氧化氮合酶

（ ）的表达减少，致

的生成减少，抑制血管

舒张

② Aβ在血管中的沉积可致动

脉管壁硬化

8. BACE1与炎症反应

慢性炎症反应参与AD和心血管代谢疾病的发生发展。 包括T细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞在炎症、高血糖

以及肥胖相关T2DM的病因学中发挥重要作用，近期的研究显示，以上这些免疫细胞表达丰富的BACE1，提

示BACE1可能参与代谢性疾病中的炎症反应。在AD和心血管代谢疾病中观察到的炎症反应可能是调控

BACE1表达及活性的因素，也可能是BACE1产生的下游效应。

第三部分：小结与展望

既往我们仅聚焦于AD中的BACE1，严重低估了BACE1的功能。现如今，为治疗AD而研发的BACE1抑制剂可

BACE1-NF-κB正反馈

● BACE1启动子区有一个NF-κB结合位点，NF-κB磷酸化后增加BACE1启动子的活性和转录

● BACE1的表达增加伴随着Aβ水平上调，进而促进炎症反应和星形胶质细胞的活化，而炎症反应激活

的NF-κB通路又上调BACE1的水平

BACE1促进Th17细胞分化

BACE1促进巨噬细胞向泡沫细胞分化







BACE1参与炎症反应

497

能可重新用于治疗心血管代谢疾病。BACE1和通路中的相关物质可以作为潜在的疾病诊断、预后和/或治疗

疗效相关的生物标志物。

诺和诺德医学资讯 / 学术前沿 / 2022年度荟萃

参考文献

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3. JAMA Neurol. 2020 Feb 1;77(2):199-209.

4. WHO. Diabetes. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/diabetes. Published 2020. Accessed 24th February 2021.

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