小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 49 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

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–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

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New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

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AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

国际兽医癫痫工作组共识建议：

欧洲犬类癫痫的药物治疗

International Veterinary Epilepsy Task Force consensus proposal:

medical treatment of canine epilepsy in Europe

So�ie F.M. Bhatti1

* , Luisa De Risio2

, Karen Muñana3

, Jacques Penderis4

, Veronika M. Stein5

, Andrea

Tipold5

, Mette Berendt6

, Robyn G. Farquhar7

, Andrea Fischer8

, Sam Long9

, Wolfgang Löscher10 , Paul

J.J. Mandigers11 , Kaspar Matiasek12 , Akos Pakozdy13 , Edward E. Patterson14 , Simon Platt15 , Michael

Podell16 , Heidrun Potschka17 , Clare Rusbridge18,19 and Holger A. Volk20

摘要：

尽管在过去几年欧洲许多用于犬的抗癫痫药物 (Antiepileptic Drugs, AEDs) 已通过批准。然

而，同样的问题仍然存在，诸如：

1. 何时开始治疗，2. 选择何种初始药物最好，3. 如果初始药物治疗反应不佳，建议使用何种辅

助 AED，4. 何时应该考虑改变治疗方案。在此篇共识建议中，概述了 AED 治疗的目的、何时开始犬

类癫痫的长期治疗以及目前有哪些兽用 AED 可用于犬类。

药物治疗方案的共识建议乃基于以下几点：

1. 目前已发表的循证文献，2. 鉴于目前欧洲兽药处方的梯级监管法律框架。3. 作者经验，通过

本文旨在为犬类特发性癫痫的管理提供一个共识。此外，针对结构性癫痫除了使用 AEDs 进行管

理外，仍须尽可能治疗根本原因。

关键词：癫痫病、癫痫发作、犬、 分类、症状学

译者：林毓暐

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 51 -

尽管在欧洲许多用于犬的抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs, AEDs)在过去几年已通过批准。然而，同

样的问题仍然存在，如：1.何时开始治疗，2.何种初始

药物最好，3.如果初始药物治疗反应不佳，建议使用何

种辅助AED，4.何时应该考虑改变治疗。在此篇共识建

议中，概述了AED治疗的目的、何时开始犬类癫痫的长

期治疗以及目前有哪些兽用AED可用于犬类。药物治

疗方案的共识建议乃基于以下：1.目前已发表的循证

文献，2.鉴于目前欧洲兽药处方的串级监管法律框

架，3.反映作者经验。通过本文，旨在为犬类特发性癫

痫的管理提供一个共识。此外，针对结构性癫痫除了

使用AEDs进行管理外，仍须尽可能治疗根本原因。

毫无疑问的，癫痫以AEDs药物治疗为主。然而

事实上使用AED这个词汇是不恰当的，因为大多数

AEDs的作用方式为抑制癫痫发作(epileptic seizure)

，而非抑制癫痫发生(Epileptogenesis)或癫痫病理

生理机制。也许，在未来抗发作药物(anti-seizure

drug)此一术语可能更适用于兽医神经学，该术语越

来越频繁的被用于人类癫痫。此外，众所周知，在

未接受治疗的特发性癫痫犬族群中，癫痫发作频率

似乎随着时间的推移而增加，这也反映了在这些患

犬需要AEDs治疗[63]。

在关于分类与专业术语的共识建议中，我们将特

发性癫痫定义为一种疾病。特发性癫痫的遗传起源乃

立足于基因测试的支持(如果有的话)，而基因的影响

则建立于高品种流行率(>2%)、系谱分析且（或）癫痫

患畜的家族性个体积累。然而，在临床上，特发性癫

痫仍然是在对反应性发作和结构性癫痫病因进行诊

断性排查后最常见的一种排除性诊断结果。

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

背景介绍

AED治疗的目的

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 52 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 53 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

表 1：犬只使用PB、伊匹妥英和 KBr 治疗常见的不良反应（罕见且（或）个体特异性副作用以灰色表示）

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 54 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

剂量和监测（图 1）

犬的 PB 口服起始剂量为 2.5-3mg/kg BID。随后，

剂量则依据实际癫痫控制情况、副作用及药物血中浓

度调整。

由于 PB 的药效动力学在个体间存在很大的差异，

因此在开始治疗 14 天后（作为基线浓度供未来调整

参考）或改变剂量后应测量血清药物浓度。而至于评

估代谢耐受性的影响则可以在开始治疗 6 周后测量

第二次血清浓度。而犬血清浓度监测的最佳采集时

间，则不同研究有不同建议 [23]。一般来说，血清浓度

可以在给药周期的任何时候检查，因为一旦达到稳定

状态，则一天中药物的浓度波动在治疗上就没有太大

意义 [62,70]。然而，在接受 5mg/kg BID 或更高剂量的

犬，其谷值浓度会明显低于非谷值浓度，因此建议监

测该类犬给药后血清浓度，可用来比较这类犬只的

血清药物浓度结果 [70]。而另一项研究建议对低谷值

进行血清 PB 浓度监测，因为在个别犬身上发现 PB

浓度的峰值和低谷之间存在明显差异 [10]。犬血清中

PB 的治疗浓度范围是 15mg/l 到 40mg/l。

然而，作者们认为，对于大多数犬来言，血清中的

PB 浓度在 25-30mg/l 之间才能达到最佳的控制。而

血清药物浓度超过 35mg/l 则与肝脏毒性的风险增加

关联，应避免该情况发生 [22,75]。在发作控制不佳的情

况下，可用 PB 血清浓度来作为药物剂量增加的依据。

剂量调整可根据以下公式计算（公式 A）：

新的 PB 每日总剂量 (mg)

＝（PB 血清浓度目标值 / 实际 PB 血清浓度）

X 实际 PB 每日总剂量 (mg)。

而若犬的发作得到充分控制，但血清药物浓度低

于治疗浓度范围，则不需要改变药物剂量，因为该血

清浓度对该个体来说可能是足够的。一般而言，个体

所需的最低 AED 血清浓度应取决于其是否能达到发

作频率减少 50% 或完全不发作及没有不可接受的副

作用 [23]。

对于丛聚型发作、癫痫持续状态或高发频率的动

物，可在24-48h内以IV﹑IM或口服进行15-20mg/kg，

以每次3-5mg/kg多次给药的方式给予负荷剂量以迅

速达到脑中治疗性浓度并维持该浓度[10]。其血清浓

度可在负荷剂量给药后1-3天测量。部分作者会缩短

负荷 剂量 给 予时间（4 0至6 0 分钟内﹚，即在 给 予

10-12mg/kg的静脉负荷剂量后，再进行两次间隔20

分钟4-6mg/kg的给药。

全血细胞计数，生化指标（包括胆固醇和甘油三

酯），以及胆汁酸刺激试验都应该在开始 PB 治疗前进

行，并在第三个月及随后每半年定期检测。若发作得到

稳定控制，则应每六个月检次一次血清 PB 浓度。若缓

解或再无发作，则建议定期每 12 个月检查一次。

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

图 1：癫痫治疗流程图，用于在无其他健康异常犬只的癫痫管理。作者建议以下三类动物以 PB 作为起始药物 ( 若 PB 后无法充分控制癫痫，

可添加 KBr ( 图 3))：对于出现复发性全身性癫痫单一发作的特发性癫痫犬；对于出现癫痫持续状态或丛聚型发作的特发性癫痫犬；对于其

他癫痫类型的犬只。* 在疗效和耐受性方面是否充分控制癫痫发作的标准如下（见犬和猫癫痫治疗干预结果的共识建议一文 [94]）。1. 有效地

控制成果为：a: 达到完全的成功控制（即无发作或发作间期延长至治疗前最长发作间期的 3 倍，且至少间隔长 3 个月（最好 >1 年）；b：达

到部分的控制（即发作频率的减少，包括发作发生率（通常至少减少 50% 或更多可定义为对药物有反应），发作严重程度降低，或癫痫持续状

态或丛聚型发作的频率减少）。2. 不可接受的控制成果，即出现严重的不良反应，而需停止继续使用 AED。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 55 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

伊匹妥英 (Imepitoin)

效能

伊匹妥英最初为人类抗癫痫新药所开发的，但

发现其药代动力学特征在犬相较于人类更佳，因此

决定开发伊匹妥英用于治疗犬类特发性癫痫[102]。基

于随机对照试验证明了该药在癫痫犬中的抗癫痫功

效、高耐受性和安全性，并于2013年在欧洲批准使

用[64,98,122]。伊匹妥英已被建议作为特发性癫痫犬的

全身性癫痫单次复发的治疗，然而，其在犬癫痫持

续状态与丛聚型发作的疗效尚未得到证实[30]。在近

期的一项随机对照研究中[122]，对226只客户饲养的

犬只进行了伊匹妥英与PB的疗效比较。每天两次以

10、20或30mg/kg的增量给药，结果表明伊匹妥英

对于大多数特发性癫痫犬的疗效与PB无明显区别。

且在PB组中，副作用（如镇静、多食、多饮）的频

率明显较高[122]。在Rieck等人（2006年）的研究中

[98]，对PB或扑米酮(primidone)无良好反应的长期癫

痫犬给予伊匹妥英（初始配方）或KBr作为辅助

AED的结果显示，两组的癫痫发作频率改善程度相

似。而根据Charalambous等人（2014）[17]的研

究，有很好的证据支持推荐使用伊匹妥英作为单一

全身性癫痫复发犬的单药治疗，但作为辅助AED使

用的证据不足。目前关于何种AED能最好地与伊匹

妥英联合使用的科学数据和循证指南仍不足，需要

进一步研究。然而，目前作者建议在已使用最大伊

匹妥英剂量但仍控制不佳的犬只使用PB作为辅助

AED。根据作者的意见，在联合使用伊匹妥英和PB

治疗的情况下，如果在使用PB作为辅助药物后癫痫

控制成功，则建议在几个月内逐渐减量并停止伊匹

妥英且（或)在出现不良反应（如镇静）时减少伊匹

妥英剂量(图2）。

药代动力学

在给予健康比格犬口服伊匹妥英30mg/kg后30

分钟的血浆浓度很高，但最大血浆浓度在吸收2-3小

时后才达到[101]。其消除半衰期很短，仅大约1.5至2

小时。然而，在另一项对比格犬的研究中，发现在

给予较高剂量的伊匹妥英后，其半衰期较长（约6小

时），且在长期的BID治疗中可观察到血浆水平的积

累[64]。另外，须考虑到比格犬比其他犬种能更快地

消除AEDs[122]。尽管在健康的比格犬的半衰期很

短，但据文献指出，该药代动力学特征足够使犬在

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

每天两次给药的情况下仍保持治疗活性浓度。[64,122]

伊匹妥英在肝脏中进行主要的代谢而后清除。在

犬，伊匹妥英主要通过粪便途径而非尿液排泄。肾

功能减退或肝功能受损都不会极大地影响伊匹妥英

的药代动力。[122]

药代动力学的相互作用和副作用

目前尚未有关于伊匹妥英与其他药物之间药代

动力学相互作用的资料。虽然，伊匹妥英对GABAA受

体的苯二氮卓结合位点属于低亲和力的部分激动剂，

但在临床上（如对患有癫痫持续状态的狗）并没有影

响苯二氮卓全激动剂如地西泮的药理活性[122]。由于

地西泮对GABAA受体的亲和力比伊匹妥英高许多，

该特性在急诊情况下应注意[122]。因此，使用伊匹妥英

治疗的特发性癫痫的犬只，若出现癫痫持续状态，除

地西泮之外，可能还需要使用其他AED肠外给药（如

PB、左乙拉西坦）。

犬在服用10-30mg/kg BID的伊匹妥英后可观察

到轻微且常见的短暂不良反应（表1）；在治疗初期

可观察到如：多食、躁动、多饮、多尿、嗜睡、唾

液过多、失眠、共济失调、嗜睡、腹泻、第三眼睑

脱出、视力下降和对声音敏感等。[64, 98]

动物安全性也作为开发伊匹妥英用于治疗犬类

癫痫的一部分进行了研究[96]。在实验室条件下，健康

的比格犬使用高剂量（最高到150mg/kg,q12h）的伊

匹坦，持续6个月。观察到并不频繁且温和的临床毒

性表现，主要与中枢神经系统（抑郁，短暂的共济失

调）或胃肠系统（呕吐，体重减轻，流涎）相关。这些

临床症状并不危及生命，并在给予对症治疗后，一般

24小时内症状消失。这些数据表明，在每天两次的治

疗频率下伊匹妥英是一种安全的AED，且甚至在高剂

量下也有良好耐受性[96]。然而，对于体重小于5公斤或

有健康疑虑的犬只，如患肾脏、肝脏、心脏、肠胃道或

其他疾病，尚未进行安全性评估。目前尚未发现有个

体差异性药物副作用。而伊匹妥英也未发现对于肝酶

活性有诱导作用[96]。与传统的苯二氮卓类药物如地西

泮，作为GABAA受体的苯二氮卓位点的全激动剂相

比，部分激动剂如依米妥因有较轻的镇静副作用，并

且在动物模型的长期给药过程中也不产生耐受性和

依赖性[122]。另外，在癫痫患犬中，并未发现耐受性或

在停止治疗后也无戒断症状。[64]

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 56 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

溴化物 (Bromide)

效能

溴化物通常以钾盐（溴化钾KBr）的形式给药。钠

盐形式(溴化钠NaBr)在每克化合物中含有更多的Br，

因此，计算剂量时需比KBr计算的剂量约少15%[124]。在

大多数欧盟国家，KBr只被批准用于对一线AED治疗

反应不佳的癫痫犬的辅助治疗药物。PB和KBr有协同

作用，在癫痫患犬中使用KBr进行辅助治疗，可以提高

在单独使用PB控制效果不佳的发作控制率[46, 93, 126]。

近期一项研究表明作为一线药物，KBr的疗效和耐受

性都不如PB[10]。然而根据Charalambous等人（2014

年）的研究[17]，有相当程度的证据推荐使用KBr作为单

一疗法，而非辅助治疗。

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

剂量和监测（图 2）

伊匹妥英的口服剂量范围是10-30mg/kg,BID。

建议伊匹妥英的口服起始剂量为10-20mg/kg,BID。

如果以该剂量治疗至少1周后癫痫控制不理想，且药

物耐受性良好，可增加剂量最高至30mg/kg,BID。血

浆或血清药物浓度的参考范围不明，且制造商没有提

供治疗监测建议。在犬的药代动力学研究指出，血浆

中伊匹妥英浓度在个体与采样时间存在差异性。然

而，并未发现血浆中伊匹妥英浓度及癫痫发作频率降

低之间关联性。因此，也因为该药物有较大治疗指

数，伊匹妥英无需做血清浓度监测。

作者建议在开始伊匹坦治疗前进行全血细胞计

数和生化分析，在治疗期间每6个月进行一次。若缓解

或再无癫痫发作，建议每12个月进行一次定期检查。

图 2 ：伊匹妥英治疗流程图，用于在无其他健康异常犬只的癫痫管理。作者建议以下三类动物以 PB 作为起始药物 ( 若 PB 后无法充分控制癫

痫，可添加 KBr ( 图 3))：对于出现复发性全身性癫痫单一发作的特发性癫痫犬；对于出现癫痫持续状态或丛聚型发作的特发性癫痫犬；对

于其他癫痫类型的犬只。* 在疗效和耐受性方面是否充分控制癫痫发作的标准如下（见犬和猫癫痫治疗干预结果的共识建议一文 [94]）。1. 有效

地控制成果为：a: 达到完全的成功控制（即无发作或发作间期延长至治疗前最长发作间期的 3 倍，且至少间隔长 3 个月（最好 >1 年）；b：

达到部分的控制（即发作频率的减少，包括发作发生率（通常至少减少 50% 或更多可定义为对药物有反应），发作严重程度降低，或癫痫持续

状态或丛聚型发作的频率减少）。2. 不可接受的控制成果，即出现严重的不良反应，而需停止继续使用 AED。# 目前尚未有资料显示对伊匹妥

英反应不良的病例应使用何种 AED 为辅助用药。然而作者建议可在已使用最大伊匹妥英剂量但仍控制不佳的犬中使用 PB 作为辅助用药。

药代动力学

健康犬口服后Br的生物利用率约为46%。其消除

半衰期很长，在犬体内约为25-46天，因此，在开始

维持剂量治疗后，可能需要耗时几个月（约3个月)

时间才能达到稳态浓度[46, 67, 90, 125]。KBr不与血浆蛋白

结合，可以自由扩散穿过细胞膜。且不在肝脏中代

谢，因此对于肝功能不全的犬来说是一个不错的选

择。KBr会以原型在尿液中排出，并且在与氯离子的

竞争中被肾小管重吸收。因此，若饮食因素造成氯

离子水平变化，也可能改变血清中KBr浓度[123]。饮

食中高（或低）浓度的氯离子会增加（或减少）KBr

的排出并缩短（或延长）其半衰期。使用KBr的犬只

应保持相对恒定的饮食（和氯离子摄入量），以防

止血清KBr浓度的波动，其可能导致治疗失败或中

毒。若需要改变饮食，应逐步进行（至少5天），并

在改变饮食后监测KBr的血清浓度，特别是当犬变得

镇静或非预期的癫痫发作时。在生化分析中，血清

的氯离子浓度通常会错误地升高（\"假性高氯血症

\"），因为检测方式无法区分氯离子和溴离子[123]。

药代动力学的相互作用和副作用

KBr的药代动力学相互作用是有限的，因为KBr不

会被代谢或与蛋白质结合。主要的相互作用都与KBr

在肾脏的排出变化有关。如前所述，KBr的消除率与

氯离子的摄入量成比例且成反比。呋塞米等亨利氏环

利尿剂可以利用阻断KBr通过肾小管氯离子通道的重

吸收来促进KBr的消除。肾功能不全的犬只应避免使

用KBr，以防止因肾脏排除量降低而造成毒性[80]。

KBr在犬身上常见的、与剂量相关的不良反应包

括安镇静、共济失调和后肢无力、多饮/多尿、多食

并伴有体重增加[4,25,46,124]（表1）。这些症状发生在

治疗的最初几周，并可能因同时服用PB而更明显。

一旦达到KBr的稳态浓度，这些副作用通常就会部分

或完全消失[125]。可以通过与食物同时给药或将每天

的剂量分成2次或更多次数，最大限度地减少其胃肠

道刺激和临床症状。[4]

KBr在犬身上不常见的个体特异性药物副作用包

括性格变化（攻击性行为、易怒、躁动）、持续咳

嗽、增加胰腺炎风险及巨食道症[4,46,67,106]（表1）。

KBr可能会引起人类的皮肤问题（溴皮病bromoderma）[106]，但目前没有关于犬的报告。若需进一步

了解Br副作用，请读者参阅相关书籍章节[23, 32, 91]。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

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AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

溴化物 (Bromide)

效能

溴化物通常以钾盐（溴化钾KBr）的形式给药。钠

盐形式(溴化钠NaBr)在每克化合物中含有更多的Br，

因此，计算剂量时需比KBr计算的剂量约少15%[124]。在

大多数欧盟国家，KBr只被批准用于对一线AED治疗

反应不佳的癫痫犬的辅助治疗药物。PB和KBr有协同

作用，在癫痫患犬中使用KBr进行辅助治疗，可以提高

在单独使用PB控制效果不佳的发作控制率[46, 93, 126]。

近期一项研究表明作为一线药物，KBr的疗效和耐受

性都不如PB[10]。然而根据Charalambous等人（2014

年）的研究[17]，有相当程度的证据推荐使用KBr作为单

一疗法，而非辅助治疗。

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

药代动力学

健康犬口服后Br的生物利用率约为46%。其消除

半衰期很长，在犬体内约为25-46天，因此，在开始

维持剂量治疗后，可能需要耗时几个月（约3个月)

时间才能达到稳态浓度[46, 67, 90, 125]。KBr不与血浆蛋白

结合，可以自由扩散穿过细胞膜。且不在肝脏中代

谢，因此对于肝功能不全的犬来说是一个不错的选

择。KBr会以原型在尿液中排出，并且在与氯离子的

竞争中被肾小管重吸收。因此，若饮食因素造成氯

离子水平变化，也可能改变血清中KBr浓度[123]。饮

食中高（或低）浓度的氯离子会增加（或减少）KBr

的排出并缩短（或延长）其半衰期。使用KBr的犬只

应保持相对恒定的饮食（和氯离子摄入量），以防

止血清KBr浓度的波动，其可能导致治疗失败或中

毒。若需要改变饮食，应逐步进行（至少5天），并

在改变饮食后监测KBr的血清浓度，特别是当犬变得

镇静或非预期的癫痫发作时。在生化分析中，血清

的氯离子浓度通常会错误地升高（\"假性高氯血症

\"），因为检测方式无法区分氯离子和溴离子[123]。

药代动力学的相互作用和副作用

KBr的药代动力学相互作用是有限的，因为KBr不

会被代谢或与蛋白质结合。主要的相互作用都与KBr

在肾脏的排出变化有关。如前所述，KBr的消除率与

氯离子的摄入量成比例且成反比。呋塞米等亨利氏环

利尿剂可以利用阻断KBr通过肾小管氯离子通道的重

吸收来促进KBr的消除。肾功能不全的犬只应避免使

用KBr，以防止因肾脏排除量降低而造成毒性[80]。

KBr在犬身上常见的、与剂量相关的不良反应包

括安镇静、共济失调和后肢无力、多饮/多尿、多食

并伴有体重增加[4,25,46,124]（表1）。这些症状发生在

治疗的最初几周，并可能因同时服用PB而更明显。

一旦达到KBr的稳态浓度，这些副作用通常就会部分

或完全消失[125]。可以通过与食物同时给药或将每天

的剂量分成2次或更多次数，最大限度地减少其胃肠

道刺激和临床症状。[4]

KBr在犬身上不常见的个体特异性药物副作用包

括性格变化（攻击性行为、易怒、躁动）、持续咳

嗽、增加胰腺炎风险及巨食道症[4,46,67,106]（表1）。

KBr可能会引起人类的皮肤问题（溴皮病bromoderma）[106]，但目前没有关于犬的报告。若需进一步

了解Br副作用，请读者参阅相关书籍章节[23, 32, 91]。

剂量和监测（图 3）

当作为辅助药物使用时，KBr的推荐口服起始剂

量为15mg/kg,BID。而作为单药使用时，建议口服

剂量为20mg/kg,BID。由于KBr的消除半衰期较长，

也可以每天用药一次（最好在晚上），然而，每日

两次并与食物一同服用可以协助预防胃肠道黏膜刺

激[123]。每日两次用药的方式也建议使用在若出现过

度镇静的情况下。文献指出，与PB共同使用时，治

疗浓度范围约为1000mg/l至2000mg/l，而单独使用

时为2000mg/l至3000mg/l[126]。由于Br的半衰期很

长，因此，可能需要数月（大约3个月）时间方能达

到稳定的血清浓度。也由于较长的半衰期，口服给

药时血清样本采集时间并不重要[123]。

在开始KBr治疗前应进行基线全血细胞计数，生

化指标（包括胆固醇和甘油三酯）检查，并在治疗

期间每6个月定期复查。在开始治疗（或改变剂量）

的3个月后，应监测血清KBr浓度。从长期来看，对

于发作得到充分控制的犬只，应每6个月监测一次血

清KBr浓度。若犬只缓解或再无癫痫发作，建议每

12个月进行一次监测。

为了更快地达到稳态治疗浓度，建议可以使用

负荷剂量（例如对于频繁或严重癫痫发作的犬只，

或者由于PB造成危及生命的副作用而必须快速停用

时）。文献中有提出不同方案。口服负荷剂量可以

通过在48小时内将625mg/kg的剂量分成8次或以上

分批给予。而渐进性的负荷剂量可以透过125mg/kg/天的剂量分批三到四次，持续五天给药。期间建

议每天与饲主进行电话联系。因负荷剂量可能容易

出现副作用（例如：恶心、呕吐、腹泻、镇静、共

济失调和后肢无力、多尿、多食等），通常建议若

使用负荷剂量的犬只住院治疗观察（7,85）。且当出现

严重的不良反应时，立即停止该治疗方案。尤其当

KBr用来作为PB之外的辅助用药时，PB剂量可能需

要调降25%。并在使用负荷剂量一个月后监控KBr血

清浓度。

剂量增加可以根据以下公式来计算

公式B：对于同时进行PB和KBr治疗，新的维持

剂量可按以下公式计算：

(2000mg/l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

公式C：

若是KBr单药治疗，新的维持剂量可按以下公式算:

(2500 mg=l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

在欧盟，只有PB与伊匹妥英被批准作为犬类癫

痫的一线治疗药物。在多数欧盟国家中，KBr只被批

准作为对一线治疗药物反应不佳犬只的辅助治疗。

接下来讨论的药物中，都尚未被核准作为犬类癫痫

治疗药物，因此，依据欧盟药物管理法规，这些药

物只能用于当核准药物在单药治疗或多药物治疗失

败时使用。另外，除了左乙拉西坦外，以下章节讨

论的药物都尚未在癫痫犬的随机对照试验中得到评

估，因此，它们的疗效证据非常有限[17]。

左乙拉西坦 (Levetiracetam)

到目前为止，有三项研究评估了左乙拉西坦作

为其他AEDs辅助治疗的疗效[79,114,127]。在所有这些研

究中，大多数犬在口服左乙拉西坦作为辅助药物中

都得到良好效果。在一项开放标签研究中评估了口

服左乙拉西坦在抗药性癫痫犬达57%的反应率[127]。

在Muñana等人近期（2012年）进行的一项随机安

慰剂对照研究中[79]，评估了左乙拉西坦在患有抗药

性癫痫犬的效果。其结果显示，与基线值相比，癫

痫发作频率显著下降。但是，在与安慰剂相比之

下，并未发现癫痫发作频率有所差异。然而，群组

规模的差异和较小的样本量（由于中途退出率高）

可能导致此一结果。尽管如此，与安慰剂相比，在

服用左乙拉西坦期间仍有减少癫痫发作频率和增加

反应率的趋势，其值得进行更大规模的研究加以评

估。根据Charalambous等人的研究（2014年)[17]，

有相当的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助AED。

最近一项回顾性研究也提供了进一步的证据，即左

乙拉西坦作为辅助AED有良好耐受性，并明显抑制

特发性癫痫犬的发作[83]。文中作者也证实，额外的

AED对于癫痫发作频率增加的病例可能是有利的，

同时也提出了将左乙拉西坦作为丛聚型发作时脉冲

治疗的可能性。

左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特

征，可以作为附加的AED用。在口服后能迅速且完

全吸收、蛋白结合率低、肝脏代谢率低且主要以原

型通过肾脏排泄。在人类和犬，左乙拉西坦的肾脏

清除率随着肾功能障碍的严重程度而逐渐降低[85]，

因此，对于肾功能受损的患者应考虑减少剂量。由

于左乙拉西坦的肝脏代谢极少[85]，该药物对已知或

怀疑有肝功能障碍的动物是一种可用的治疗选择。

然而，其消除半衰期很短，仅约3-6小时，因此须频

繁给药。左乙拉西坦在犬的推荐口服维持剂量为

20mg/kg，TID-QID。在无法口服的情况下，相同

的剂量也可肠外给药(SC, IM, IV) [86]。在过去的研究

中[127]显示，部分犬在长期使用左乙拉西坦后产生了

耐受性。该现象即\"蜜月效应\"，在其他AEDs中也有

类似记载，如唑尼沙胺和左乙拉西坦[127,129]。也因此

引入脉冲治疗方案（在癫痫发作或主人发现发作前

的征兆后，初始剂量为60mg/kg口服或肠外给药，

随后20mg/kg，TID，直到48小时不发作为止）,该

方式可以在当丛聚型发作而需迅速达到左乙拉西坦

的治疗浓度时使用。Packer等人于2015年的最新研

究结果[83]同时也支持此临床方法。然而，与左乙拉

西坦维持量相比，脉冲治疗有更多副作用[83]。左乙

拉西坦在犬身上的耐受性良好，一般来说是安全

的。除了轻度镇静、共济失调、食欲下降和呕吐等

副作用外，在犬中少有相关描述[79,127]（表2）。与其

他AEDs相比，左乙拉西坦的作用机制相对不同，因

此对于左乙拉西坦进行多药物治疗是有优势的。它

可以选择性地与突触前蛋白（SVA2）结合，藉此似

乎可以调节神经递质的释放[86]。由于在犬没有关于

治疗浓度范围的资料[79]，因此人类的目标范围

12-46ug/l可以作为犬有效浓度的指导。

对人类的研究表明，同时服用诱导细胞色素

P450代谢的AEDs，如PB，可能改变左乙拉西坦性

质[19]。近期有研究表明，在正常的犬体内，PB会明

显改变左乙拉西坦的药代动力学[73]。因此，左乙拉

西坦与PB同时给药时，可能需要增加左乙拉西坦口

服剂量或缩短给药时间间隔[73]。另外，在患有癫痫

的犬中，在使用左乙拉西坦基础上同时使用PB再加

上KBr联合用药时，与同时仅配合使用KBr相比，会

增加左乙拉西坦清除率[78]。因此，在使用左乙拉西

坦作为犬PB辅助治疗时，可能需要增加剂量[78]，并

以左乙拉西坦血清浓度测量为依据。

唑尼沙胺 (Zonisamide)

尽管唑尼沙胺在日本被许可用于治疗犬类癫痫，

但关于唑尼沙胺在犬的报告却很少。其中一份报告评

估了口服唑尼沙胺作为单一疗法的疗效[18]。有两项研

究描述了关于佐尼沙胺作为耐药性癫痫犬的辅助治疗

评估[28,129]。基于这些研究的结果，Charalambous等人

（2014年）[17]总结，目前尚未有足够的证据推荐唑尼

沙胺作为犬的单一疗法或辅助AED用药，其需要更大

规模的研究来评估。犬的副作用包括镇静、呕吐、共济

失调和食欲不振[18,28,129](表2）。此外，近期提出了两只

接受唑尼沙胺单药治疗的犬肝脏毒性报告，其认为是

对该药物的个体特异性药物副作用[69,104]（表2）。在一

只接受唑尼酰胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒

[20]（表2）。因此，对于肾脏或肝脏损伤的犬应慎用唑

尼沙胺。在使用唑尼沙胺治疗的人类中也有肝脏和肾

脏功能衰竭的相关描述。目前，唑尼沙胺并不是在每

个国家都能买到，即便有，也可能价格昂贵。

唑尼沙胺是一种基于磺胺的抗癫痫药，已获准用

于人类。确切的作用机制尚不清楚，然而，阻断钙通

道、增强GABA释放、抑制谷氨酸释放和抑制电压门

控钠离子通道等特性可能有助于其抗惊厥特性[61]。唑

尼沙胺在犬口服后吸收良好，消除半衰期相对较长

（约15小时），蛋白质结合率低，因此药物相互作

用小。该药物主要通过细胞色素P450系统进行肝脏

代谢，然后由肾脏排泄[11]。

唑尼沙胺在犬身上的推荐口服起始剂量为

3-7mg/kg,BID，而在同时服用肝微粒体酶诱导剂药

物（如PB）的犬则建议7-10mg/kg,BID［11,28］。唑尼

沙胺的血清浓度应在开始治疗或调整剂量后至少1周

进行测量，以便达到稳态浓度。监测时抽血应注意

避免溶血，因红细胞裂解可能导致血清唑尼沙胺浓

度假性升高。人类的目标范围为10-40mg/l，可作

为有效浓度的指导[28]。在开始唑尼沙胺治疗前应进

行基线全血细胞计数和生化指标分析，并在治疗期

间每6个月定期进行监控。

非尔氨酯 (Felbamate)

一项兽医研究评估了非尔氨酯在六只患有局灶

性特发性癫痫的犬作为PB辅助药物的疗效[100]。根据

Charalambous等人（2014）[17]研究显示，总体上该

药物存在中度/高度风险。在此基础上得出的结论

为，目前没有足够的证据推荐使用非尔氨酯作为

AED辅助用药。非尔氨酯特应该被在当其他有更多

研究与更安全的药物无效时作为第四或第五线药物

使用。在Ruehlmann等人的临床研究中，（2001

年）[100]发现的不良反应包括乾性角膜结膜炎和轻微

的血液障碍（表2）。

非尔氨酯是一种二氨基甲酸酯类抗癫痫药，于

1993年开始于人类用于控制局灶性癫痫发作。其作

用机制是多维度的，如抑制甘氨酸增强的NMDA诱

导的细胞内钙离子电流[134]，阻断电压门控钠离子通

道和抑制电压门控钙离子电流[133]。

1993年，非尔氨酯被作为一种安全的人类AED

上市，无明显毒性副作用，也无需进行浓度监测。

然而，在其上市后的一年内，非尔氨酯明显的出现

具生命危险的不可接受的副作用[12]，如厌食、体重

减轻、呕吐、头痛、烦躁。此外，再生障碍性贫血

和致命的肝脏毒性也有所描述[55,134]。

非尔氨酯与其他AED之间的药代动力学相互作

用已有充分描述。例如，PB的血清浓度会受非尔氨

酯剂量而有所变化[12]，且非尔氨酯与加巴喷丁共同

使用时，非尔氨酯消除率会明显降低[50]。Felbamate

主要由肝脏代谢[88]，因此不适用于已知有肝脏疾病

的犬只。其消除半衰期为5-7小时。

犬的口服起始剂量为20mg/kg,TID，最多不高于

400-600mg/天[1]。在开始治疗前和治疗期间，应进

行血液学评估和生化学检查（特别是肝酶浓度）。

这对同时使用PB的动物尤为重要。在人类中，再生

障碍性贫血和肝衰竭的症状通常在治疗的前6-12个

月内出现。对犬来说，在此时间内应至少每月进行

一次血液检查，此后每6-12个月进行一次随访。目

前，该药物并非在每个国家都可取得。

托吡酯 (Topiramate)

2013年，一项研究评估了10只犬以托吡酯作为

PB、溴化钾和左乙拉西坦的辅助药物的疗效[57]。以

剂量滴定方式（2-10mg/kg），每天2-3次。镇静、

共济失调和体重减轻是最常见的不良反应（表2）。

根据Charalambous等人（2014）[17]研究表明，总的

来说该药物属于中度/高度风险。因此，目前没有足

够的证据推荐使用托吡酯作为辅助AED[17]。

在人类中，托吡酯可作为治疗局灶性和全身性

癫痫发作的单一治疗或辅助治疗药物[29,71]。它是一

种氨基磺酸取代的单糖，可作用于多种信号机制如

增强GABA能活性，抑制电压敏感的钠离子和钙离子

通道、kainate诱发电流和碳酸酐酶[118,139]。

从现有的人医数据来看，托吡酯一旦被吸收就

不会被广泛代谢，70-80％的给药剂量会以原型在

尿液中消除[65]。托吡酯的消除半衰期为2-4小时。肾

功能受损的病人对托吡酯的清除率会降低，因此需

相对应调整剂量[37]。在犬只，托吡酯没有广泛的代

谢，同样的主要透过尿液中排除。然而，犬在服用

托吡酯后同时会透过胆汁排泄[15]。该药与其他药物

发生临床相关相互作用的可能性相对较低[8,53]。在人

类中最常见的不良反应是嗜睡、眩晕、共济失调、

失衡和语言障碍[110]。在健康的比格犬中，连续15天

口服10-150mg/kg，未发现不良反应[116]。

加巴喷丁 (Gabapentin)

有两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为辅

助AEDs的疗效，合并样本量为28只犬[44,89]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示整体为中

等/高风险，而另一项研究显示整体为高风险。没有

一项研究表明，多数犬只透过口服加巴喷丁治愈的

可能性增加。因此，目前总体上没有足够的证据推

荐使用加巴喷丁作为辅助AED治疗[17]。如果使用加

巴喷丁，则在犬的推荐口服剂量为10-20mg/kg,TID

，但对于肾功能减退的病人可能需要减少剂量[9]。镇

静和共济失调是在犬最常见的副作用[44,89]（表2）。

自1993年欧洲和美国食品和药物管理局（FDA)

已批准人医使用加巴喷丁用于辅助治疗于伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作和治疗带状

疱疹后神经痛[9]。其精确的作用机制尚不清楚，但

据信应由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋

白结合，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[112]。

在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排泄。在犬身上，

在部分肝脏代谢之后经由肾脏排泄。消除的半衰期

为3-4小时。

尽管兽医方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动

力学相互作用发生机率不高，因为该药物的蛋白质结

合力可以忽略不计，且不诱导肝脏细胞色素P450家族

酶[95]。在人类中，当与加巴喷丁合并使用时，非尔氨酯

的消除率明显降低[50]。人类最常见的不良反应包括头

晕、嗜睡和疲劳[9]。这些影响似乎为剂量依赖性，并在

治疗几周后消失。在人类或动物中没有发现严重的个

体特异性药物副作用或器官毒性[60]。

普瑞巴林 (Pregabalin)

犬类使用普瑞巴林的数据有限。Dewey等人的

研究中（2009年）对9只犬进行了口服普瑞巴林作为

苯芭比妥和KBr的辅助治疗的疗效评估[27]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示，总体上

存在中度/高度风险。因此，目前没有足够的证据来

推荐使用普瑞巴林作为辅助AED[17]。如果使用，建

议犬的口服剂量为3-4mg/kg，BID-TID。在Dewey

等人（2009）的研究中，最常见的不良反应（表2）

包括镇静、共济失调和虚弱，为了尽量减少这些不

良反应，可以从2mg/kg的剂量开始，每天两到三次

，每周增加1mg/kg，直到达到最终剂量[27]。由于普

瑞巴林的清除率与肾功能高度相关，对于肾功能减

退的患者，需减少剂量[5,9]。

普瑞巴林是一种GABA类似物，在结构上与加巴

喷丁相似。普瑞巴林于2004年被批准用于治疗成人

周围神经性疼痛，以及作为成人辅助治疗伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作。由于对其

受体的亲和力更大，普瑞巴林比加巴喷丁效力更高

[112]。在犬进行的药代动力学研究显示，其消除半衰

期约为7小时[103]。在人类中，普瑞巴林不与血浆蛋

白结合，并以原型由肾脏排出[9]。普瑞巴林也不进行

肝脏代谢，不影响或抑制肝脏酶，如细胞色素P450

系统[5]。迄今为止，在人类中尚未发现临床相关的药

物动力学相互作用。而在人类最常见的不良反应与

剂量有关，包括头晕、肢体无力和共济失调[9]。

停用 AEDs

停止使用AED的两个主要原因是癫痫解除或出

现危及生命的副作用。一般来说，特发性癫痫的治

疗需终身使用AED。然而，医院统计中，犬癫痫缓

解率约15-30%[6,7,47,49]。而在Packer等人（2014年）

的一项研究中，14%的犬使用PB后不再出现癫痫发

作[84]。而若以癫痫发作频率减少≥50%作为衡量标准

时，则缓解率可达到64.5%。有几个因素与提高癫痫

缓解率相关联，即：雌性、绝育、无丛聚型发作史

及发作时年龄较大。而此同样的四个因素也与发作

频率减少≥50%的概率增加相关[84]。几个品种较难能

完全不再发作或发作频率减少≥50%，如边境牧羊犬

（分别为0%和40%）、德国牧羊犬（分别为11%和

35%）和斯塔福郡斗牛梗（分别为0%和57%）[84]。

在Hülsmeyer等人（2010年）的一项研究中，边境牧

羊犬的缓解率为18%，与疾病严重程度无关[49]。是否

逐渐减少AED剂量应视具体情况而定，但建议至少

要有1-2年无癫痫发作。对于无癫痫发作时间较长的

人（一般为2年或更长时间），考虑到相对的风险和

益处，应根据个人情况决定是否继续AED治疗。那

些没有脑部结构性病变、癫痫持续时间短、在使用

药物前很少发作以及AED单药治疗的人保持无发作

的概率最高[81,109]。在犬只，与癫痫复发有关的风险

因素信息很少，因此宠物主人必须意识到，在AED

剂量重新调整期间或停药后，癫痫可能随时复发。

为了防止停药癫痫发作或癫痫持续状态出现，建议

以每月减少20%或以下的剂量为基础调整。

在出现危及生命的副作用时，需要立即停止使

用AED并24小时观察动物。在这种情况下，应即时

开始使用另一种AED的负载剂量，以便在PB血清浓

度下降前达到目标血清浓度。可使用KBr（见KBr部

分）或左乙拉西坦（见左乙拉西坦部分）。如果肝

功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥

英或唑尼沙胺可能是另一种选择。

饲主教育

为了促进对癫痫宠物的良好管理，需要对主人

进行全面的教育[23, 32, 91]。

-关于宠物所患疾病和对他们日常可能的影响

（例如，若犬只单独留在家、出门旅行或将犬只留

寄宿、担心出现行为上的共病症等）

-关于需要进行AED治疗，并理解通常药物需要

终身服用。

-AED治疗的目的。

-定期服用AED的重要性。

-只有在咨询兽医后才能调整剂量。

-AED治疗的潜在不良反应。

-保持详细的癫痫发作日志记录的重要性。

-定期检查监测AED的血清浓度，并酌情监测血

液学/血清生物化学的重要性。

-为实现最佳的癫痫控制，需要进行治疗调节。

-发生癫痫持续状态和丛聚型发作的可能性，并

在发生后如何居家使用额外的AEDs。

-涉及的费用。

-关于与其他AEDs或非AEDs合用时可能发生药

物相互作用的可能性。

-理解若突然停药可能有害。

-理解饮食（如含盐量）、腹泻和呕吐可能会影

响AEDs的吸收。应建议保持饮食不变或逐步改变，

若出现胃肠道症状，应寻求兽医建议。

缩略语

AED：抗癫痫药物;PB：苯巴比妥﹔KBr：溴化钾。

Br：溴化物；IM：肌肉注射；IV：静脉注射；PO：口

服；SC：皮下注射；SID：每日一次；BID：每日两次；

TID。每日三次；QID：每日四次。

利益冲突

译者省略

作者贡献

SFMB主席和LDR共同主席主持治疗工作组（LDR,

SFMB, KM, JP, SVM, AT），并在LDR, KM, JP, SVM, AT和

HAV的协助下撰写了共识文件初稿。所有作者皆阅读、

批评、评论并批准了最终稿件。

作者信息

犬类癫痫病治疗工作小组副主席：Luisa De Risio

IVETF主席：Holger A. Volk

鸣谢

作者感谢所有癫痫宠物的主人和兽医同事，是

他们激发了该小组创建共识声明。作者还要感谢研

究室根据皇家兽医学院的良好研究实践准则对稿件

进行评估（授权编号-CCS_01027）。本研究没有得

到任何组织的财务支持或捐赠。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 58 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

剂量和监测（图 3）

当作为辅助药物使用时，KBr的推荐口服起始剂

量为15mg/kg,BID。而作为单药使用时，建议口服

剂量为20mg/kg,BID。由于KBr的消除半衰期较长，

也可以每天用药一次（最好在晚上），然而，每日

两次并与食物一同服用可以协助预防胃肠道黏膜刺

激[123]。每日两次用药的方式也建议使用在若出现过

度镇静的情况下。文献指出，与PB共同使用时，治

疗浓度范围约为1000mg/l至2000mg/l，而单独使用

时为2000mg/l至3000mg/l[126]。由于Br的半衰期很

长，因此，可能需要数月（大约3个月）时间方能达

到稳定的血清浓度。也由于较长的半衰期，口服给

药时血清样本采集时间并不重要[123]。

在开始KBr治疗前应进行基线全血细胞计数，生

化指标（包括胆固醇和甘油三酯）检查，并在治疗

期间每6个月定期复查。在开始治疗（或改变剂量）

的3个月后，应监测血清KBr浓度。从长期来看，对

于发作得到充分控制的犬只，应每6个月监测一次血

清KBr浓度。若犬只缓解或再无癫痫发作，建议每

12个月进行一次监测。

为了更快地达到稳态治疗浓度，建议可以使用

负荷剂量（例如对于频繁或严重癫痫发作的犬只，

或者由于PB造成危及生命的副作用而必须快速停用

时）。文献中有提出不同方案。口服负荷剂量可以

通过在48小时内将625mg/kg的剂量分成8次或以上

分批给予。而渐进性的负荷剂量可以透过125mg/kg/天的剂量分批三到四次，持续五天给药。期间建

议每天与饲主进行电话联系。因负荷剂量可能容易

出现副作用（例如：恶心、呕吐、腹泻、镇静、共

济失调和后肢无力、多尿、多食等），通常建议若

使用负荷剂量的犬只住院治疗观察（7,85）。且当出现

严重的不良反应时，立即停止该治疗方案。尤其当

KBr用来作为PB之外的辅助用药时，PB剂量可能需

要调降25%。并在使用负荷剂量一个月后监控KBr血

清浓度。

剂量增加可以根据以下公式来计算

公式B：对于同时进行PB和KBr治疗，新的维持

剂量可按以下公式计算：

(2000mg/l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

公式C：

若是KBr单药治疗，新的维持剂量可按以下公式算:

(2500 mg=l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

在欧盟，只有PB与伊匹妥英被批准作为犬类癫

痫的一线治疗药物。在多数欧盟国家中，KBr只被批

准作为对一线治疗药物反应不佳犬只的辅助治疗。

接下来讨论的药物中，都尚未被核准作为犬类癫痫

治疗药物，因此，依据欧盟药物管理法规，这些药

物只能用于当核准药物在单药治疗或多药物治疗失

败时使用。另外，除了左乙拉西坦外，以下章节讨

论的药物都尚未在癫痫犬的随机对照试验中得到评

估，因此，它们的疗效证据非常有限[17]。

左乙拉西坦 (Levetiracetam)

到目前为止，有三项研究评估了左乙拉西坦作

为其他AEDs辅助治疗的疗效[79,114,127]。在所有这些研

究中，大多数犬在口服左乙拉西坦作为辅助药物中

都得到良好效果。在一项开放标签研究中评估了口

服左乙拉西坦在抗药性癫痫犬达57%的反应率[127]。

在Muñana等人近期（2012年）进行的一项随机安

慰剂对照研究中[79]，评估了左乙拉西坦在患有抗药

图 3 ：KBr 治疗流程图，用于在无其他健康异常犬只的癫痫管理。作者建议以下三类动物以 PB 作为起始药物 ( 若 PB 后无法充分控制癫痫，

可添加 KBr ( 图 3))：对于出现复发性全身性癫痫单一发作的特发性癫痫犬；对于出现癫痫持续状态或丛聚型发作的特发性癫痫犬；对于其

他癫痫类型的犬只。* 在疗效和耐受性方面是否充分控制癫痫发作的标准如下（见犬和猫癫痫治疗干预结果的共识建议一文 [94]）。1. 有效地控

制成果为：a: 达到完全的成功控制（即无发作或发作间期延长至治疗前最长发作间期的 3 倍，且至少间隔长 3 个月（最好 >1 年）；b：达到

部分的控制（即发作频率的减少，包括发作发生率（通常至少减少 50% 或更多可定义为对药物有反应），发作严重程度降低，或癫痫持续状态

或丛聚型发作的频率减少）。2. 不可接受的控制成果，即出现严重的不良反应，而需停止继续使用 AED。

性癫痫犬的效果。其结果显示，与基线值相比，癫

痫发作频率显著下降。但是，在与安慰剂相比之

下，并未发现癫痫发作频率有所差异。然而，群组

规模的差异和较小的样本量（由于中途退出率高）

可能导致此一结果。尽管如此，与安慰剂相比，在

服用左乙拉西坦期间仍有减少癫痫发作频率和增加

反应率的趋势，其值得进行更大规模的研究加以评

估。根据Charalambous等人的研究（2014年)[17]，

有相当的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助AED。

最近一项回顾性研究也提供了进一步的证据，即左

乙拉西坦作为辅助AED有良好耐受性，并明显抑制

特发性癫痫犬的发作[83]。文中作者也证实，额外的

AED对于癫痫发作频率增加的病例可能是有利的，

同时也提出了将左乙拉西坦作为丛聚型发作时脉冲

治疗的可能性。

左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特

征，可以作为附加的AED用。在口服后能迅速且完

全吸收、蛋白结合率低、肝脏代谢率低且主要以原

型通过肾脏排泄。在人类和犬，左乙拉西坦的肾脏

清除率随着肾功能障碍的严重程度而逐渐降低[85]，

因此，对于肾功能受损的患者应考虑减少剂量。由

于左乙拉西坦的肝脏代谢极少[85]，该药物对已知或

怀疑有肝功能障碍的动物是一种可用的治疗选择。

然而，其消除半衰期很短，仅约3-6小时，因此须频

繁给药。左乙拉西坦在犬的推荐口服维持剂量为

20mg/kg，TID-QID。在无法口服的情况下，相同

的剂量也可肠外给药(SC, IM, IV) [86]。在过去的研究

中[127]显示，部分犬在长期使用左乙拉西坦后产生了

耐受性。该现象即\"蜜月效应\"，在其他AEDs中也有

类似记载，如唑尼沙胺和左乙拉西坦[127,129]。也因此

引入脉冲治疗方案（在癫痫发作或主人发现发作前

的征兆后，初始剂量为60mg/kg口服或肠外给药，

随后20mg/kg，TID，直到48小时不发作为止）,该

方式可以在当丛聚型发作而需迅速达到左乙拉西坦

的治疗浓度时使用。Packer等人于2015年的最新研

究结果[83]同时也支持此临床方法。然而，与左乙拉

西坦维持量相比，脉冲治疗有更多副作用[83]。左乙

拉西坦在犬身上的耐受性良好，一般来说是安全

的。除了轻度镇静、共济失调、食欲下降和呕吐等

副作用外，在犬中少有相关描述[79,127]（表2）。与其

他AEDs相比，左乙拉西坦的作用机制相对不同，因

此对于左乙拉西坦进行多药物治疗是有优势的。它

可以选择性地与突触前蛋白（SVA2）结合，藉此似

乎可以调节神经递质的释放[86]。由于在犬没有关于

治疗浓度范围的资料[79]，因此人类的目标范围

12-46ug/l可以作为犬有效浓度的指导。

对人类的研究表明，同时服用诱导细胞色素

P450代谢的AEDs，如PB，可能改变左乙拉西坦性

质[19]。近期有研究表明，在正常的犬体内，PB会明

显改变左乙拉西坦的药代动力学[73]。因此，左乙拉

西坦与PB同时给药时，可能需要增加左乙拉西坦口

服剂量或缩短给药时间间隔[73]。另外，在患有癫痫

的犬中，在使用左乙拉西坦基础上同时使用PB再加

上KBr联合用药时，与同时仅配合使用KBr相比，会

增加左乙拉西坦清除率[78]。因此，在使用左乙拉西

坦作为犬PB辅助治疗时，可能需要增加剂量[78]，并

以左乙拉西坦血清浓度测量为依据。

唑尼沙胺 (Zonisamide)

尽管唑尼沙胺在日本被许可用于治疗犬类癫痫，

但关于唑尼沙胺在犬的报告却很少。其中一份报告评

估了口服唑尼沙胺作为单一疗法的疗效[18]。有两项研

究描述了关于佐尼沙胺作为耐药性癫痫犬的辅助治疗

评估[28,129]。基于这些研究的结果，Charalambous等人

（2014年）[17]总结，目前尚未有足够的证据推荐唑尼

沙胺作为犬的单一疗法或辅助AED用药，其需要更大

规模的研究来评估。犬的副作用包括镇静、呕吐、共济

失调和食欲不振[18,28,129](表2）。此外，近期提出了两只

接受唑尼沙胺单药治疗的犬肝脏毒性报告，其认为是

对该药物的个体特异性药物副作用[69,104]（表2）。在一

只接受唑尼酰胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒

[20]（表2）。因此，对于肾脏或肝脏损伤的犬应慎用唑

尼沙胺。在使用唑尼沙胺治疗的人类中也有肝脏和肾

脏功能衰竭的相关描述。目前，唑尼沙胺并不是在每

个国家都能买到，即便有，也可能价格昂贵。

唑尼沙胺是一种基于磺胺的抗癫痫药，已获准用

于人类。确切的作用机制尚不清楚，然而，阻断钙通

道、增强GABA释放、抑制谷氨酸释放和抑制电压门

控钠离子通道等特性可能有助于其抗惊厥特性[61]。唑

尼沙胺在犬口服后吸收良好，消除半衰期相对较长

（约15小时），蛋白质结合率低，因此药物相互作

用小。该药物主要通过细胞色素P450系统进行肝脏

代谢，然后由肾脏排泄[11]。

唑尼沙胺在犬身上的推荐口服起始剂量为

3-7mg/kg,BID，而在同时服用肝微粒体酶诱导剂药

物（如PB）的犬则建议7-10mg/kg,BID［11,28］。唑尼

沙胺的血清浓度应在开始治疗或调整剂量后至少1周

进行测量，以便达到稳态浓度。监测时抽血应注意

避免溶血，因红细胞裂解可能导致血清唑尼沙胺浓

度假性升高。人类的目标范围为10-40mg/l，可作

为有效浓度的指导[28]。在开始唑尼沙胺治疗前应进

行基线全血细胞计数和生化指标分析，并在治疗期

间每6个月定期进行监控。

非尔氨酯 (Felbamate)

一项兽医研究评估了非尔氨酯在六只患有局灶

性特发性癫痫的犬作为PB辅助药物的疗效[100]。根据

Charalambous等人（2014）[17]研究显示，总体上该

药物存在中度/高度风险。在此基础上得出的结论

为，目前没有足够的证据推荐使用非尔氨酯作为

AED辅助用药。非尔氨酯特应该被在当其他有更多

研究与更安全的药物无效时作为第四或第五线药物

使用。在Ruehlmann等人的临床研究中，（2001

年）[100]发现的不良反应包括乾性角膜结膜炎和轻微

的血液障碍（表2）。

非尔氨酯是一种二氨基甲酸酯类抗癫痫药，于

1993年开始于人类用于控制局灶性癫痫发作。其作

用机制是多维度的，如抑制甘氨酸增强的NMDA诱

导的细胞内钙离子电流[134]，阻断电压门控钠离子通

道和抑制电压门控钙离子电流[133]。

1993年，非尔氨酯被作为一种安全的人类AED

上市，无明显毒性副作用，也无需进行浓度监测。

然而，在其上市后的一年内，非尔氨酯明显的出现

具生命危险的不可接受的副作用[12]，如厌食、体重

减轻、呕吐、头痛、烦躁。此外，再生障碍性贫血

和致命的肝脏毒性也有所描述[55,134]。

非尔氨酯与其他AED之间的药代动力学相互作

用已有充分描述。例如，PB的血清浓度会受非尔氨

酯剂量而有所变化[12]，且非尔氨酯与加巴喷丁共同

使用时，非尔氨酯消除率会明显降低[50]。Felbamate

主要由肝脏代谢[88]，因此不适用于已知有肝脏疾病

的犬只。其消除半衰期为5-7小时。

犬的口服起始剂量为20mg/kg,TID，最多不高于

400-600mg/天[1]。在开始治疗前和治疗期间，应进

行血液学评估和生化学检查（特别是肝酶浓度）。

这对同时使用PB的动物尤为重要。在人类中，再生

障碍性贫血和肝衰竭的症状通常在治疗的前6-12个

月内出现。对犬来说，在此时间内应至少每月进行

一次血液检查，此后每6-12个月进行一次随访。目

前，该药物并非在每个国家都可取得。

托吡酯 (Topiramate)

2013年，一项研究评估了10只犬以托吡酯作为

PB、溴化钾和左乙拉西坦的辅助药物的疗效[57]。以

剂量滴定方式（2-10mg/kg），每天2-3次。镇静、

共济失调和体重减轻是最常见的不良反应（表2）。

根据Charalambous等人（2014）[17]研究表明，总的

来说该药物属于中度/高度风险。因此，目前没有足

够的证据推荐使用托吡酯作为辅助AED[17]。

在人类中，托吡酯可作为治疗局灶性和全身性

癫痫发作的单一治疗或辅助治疗药物[29,71]。它是一

种氨基磺酸取代的单糖，可作用于多种信号机制如

增强GABA能活性，抑制电压敏感的钠离子和钙离子

通道、kainate诱发电流和碳酸酐酶[118,139]。

从现有的人医数据来看，托吡酯一旦被吸收就

不会被广泛代谢，70-80％的给药剂量会以原型在

尿液中消除[65]。托吡酯的消除半衰期为2-4小时。肾

功能受损的病人对托吡酯的清除率会降低，因此需

相对应调整剂量[37]。在犬只，托吡酯没有广泛的代

谢，同样的主要透过尿液中排除。然而，犬在服用

托吡酯后同时会透过胆汁排泄[15]。该药与其他药物

发生临床相关相互作用的可能性相对较低[8,53]。在人

类中最常见的不良反应是嗜睡、眩晕、共济失调、

失衡和语言障碍[110]。在健康的比格犬中，连续15天

口服10-150mg/kg，未发现不良反应[116]。

加巴喷丁 (Gabapentin)

有两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为辅

助AEDs的疗效，合并样本量为28只犬[44,89]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示整体为中

等/高风险，而另一项研究显示整体为高风险。没有

一项研究表明，多数犬只透过口服加巴喷丁治愈的

可能性增加。因此，目前总体上没有足够的证据推

荐使用加巴喷丁作为辅助AED治疗[17]。如果使用加

巴喷丁，则在犬的推荐口服剂量为10-20mg/kg,TID

，但对于肾功能减退的病人可能需要减少剂量[9]。镇

静和共济失调是在犬最常见的副作用[44,89]（表2）。

自1993年欧洲和美国食品和药物管理局（FDA)

已批准人医使用加巴喷丁用于辅助治疗于伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作和治疗带状

疱疹后神经痛[9]。其精确的作用机制尚不清楚，但

据信应由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋

白结合，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[112]。

在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排泄。在犬身上，

在部分肝脏代谢之后经由肾脏排泄。消除的半衰期

为3-4小时。

尽管兽医方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动

力学相互作用发生机率不高，因为该药物的蛋白质结

合力可以忽略不计，且不诱导肝脏细胞色素P450家族

酶[95]。在人类中，当与加巴喷丁合并使用时，非尔氨酯

的消除率明显降低[50]。人类最常见的不良反应包括头

晕、嗜睡和疲劳[9]。这些影响似乎为剂量依赖性，并在

治疗几周后消失。在人类或动物中没有发现严重的个

体特异性药物副作用或器官毒性[60]。

普瑞巴林 (Pregabalin)

犬类使用普瑞巴林的数据有限。Dewey等人的

研究中（2009年）对9只犬进行了口服普瑞巴林作为

苯芭比妥和KBr的辅助治疗的疗效评估[27]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示，总体上

存在中度/高度风险。因此，目前没有足够的证据来

推荐使用普瑞巴林作为辅助AED[17]。如果使用，建

议犬的口服剂量为3-4mg/kg，BID-TID。在Dewey

等人（2009）的研究中，最常见的不良反应（表2）

包括镇静、共济失调和虚弱，为了尽量减少这些不

良反应，可以从2mg/kg的剂量开始，每天两到三次

，每周增加1mg/kg，直到达到最终剂量[27]。由于普

瑞巴林的清除率与肾功能高度相关，对于肾功能减

退的患者，需减少剂量[5,9]。

普瑞巴林是一种GABA类似物，在结构上与加巴

喷丁相似。普瑞巴林于2004年被批准用于治疗成人

周围神经性疼痛，以及作为成人辅助治疗伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作。由于对其

受体的亲和力更大，普瑞巴林比加巴喷丁效力更高

[112]。在犬进行的药代动力学研究显示，其消除半衰

期约为7小时[103]。在人类中，普瑞巴林不与血浆蛋

白结合，并以原型由肾脏排出[9]。普瑞巴林也不进行

肝脏代谢，不影响或抑制肝脏酶，如细胞色素P450

系统[5]。迄今为止，在人类中尚未发现临床相关的药

物动力学相互作用。而在人类最常见的不良反应与

剂量有关，包括头晕、肢体无力和共济失调[9]。

停用 AEDs

停止使用AED的两个主要原因是癫痫解除或出

现危及生命的副作用。一般来说，特发性癫痫的治

疗需终身使用AED。然而，医院统计中，犬癫痫缓

解率约15-30%[6,7,47,49]。而在Packer等人（2014年）

的一项研究中，14%的犬使用PB后不再出现癫痫发

作[84]。而若以癫痫发作频率减少≥50%作为衡量标准

时，则缓解率可达到64.5%。有几个因素与提高癫痫

缓解率相关联，即：雌性、绝育、无丛聚型发作史

及发作时年龄较大。而此同样的四个因素也与发作

频率减少≥50%的概率增加相关[84]。几个品种较难能

完全不再发作或发作频率减少≥50%，如边境牧羊犬

（分别为0%和40%）、德国牧羊犬（分别为11%和

35%）和斯塔福郡斗牛梗（分别为0%和57%）[84]。

在Hülsmeyer等人（2010年）的一项研究中，边境牧

羊犬的缓解率为18%，与疾病严重程度无关[49]。是否

逐渐减少AED剂量应视具体情况而定，但建议至少

要有1-2年无癫痫发作。对于无癫痫发作时间较长的

人（一般为2年或更长时间），考虑到相对的风险和

益处，应根据个人情况决定是否继续AED治疗。那

些没有脑部结构性病变、癫痫持续时间短、在使用

药物前很少发作以及AED单药治疗的人保持无发作

的概率最高[81,109]。在犬只，与癫痫复发有关的风险

因素信息很少，因此宠物主人必须意识到，在AED

剂量重新调整期间或停药后，癫痫可能随时复发。

为了防止停药癫痫发作或癫痫持续状态出现，建议

以每月减少20%或以下的剂量为基础调整。

在出现危及生命的副作用时，需要立即停止使

用AED并24小时观察动物。在这种情况下，应即时

开始使用另一种AED的负载剂量，以便在PB血清浓

度下降前达到目标血清浓度。可使用KBr（见KBr部

分）或左乙拉西坦（见左乙拉西坦部分）。如果肝

功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥

英或唑尼沙胺可能是另一种选择。

饲主教育

为了促进对癫痫宠物的良好管理，需要对主人

进行全面的教育[23, 32, 91]。

-关于宠物所患疾病和对他们日常可能的影响

（例如，若犬只单独留在家、出门旅行或将犬只留

寄宿、担心出现行为上的共病症等）

-关于需要进行AED治疗，并理解通常药物需要

终身服用。

-AED治疗的目的。

-定期服用AED的重要性。

-只有在咨询兽医后才能调整剂量。

-AED治疗的潜在不良反应。

-保持详细的癫痫发作日志记录的重要性。

-定期检查监测AED的血清浓度，并酌情监测血

液学/血清生物化学的重要性。

-为实现最佳的癫痫控制，需要进行治疗调节。

-发生癫痫持续状态和丛聚型发作的可能性，并

在发生后如何居家使用额外的AEDs。

-涉及的费用。

-关于与其他AEDs或非AEDs合用时可能发生药

物相互作用的可能性。

-理解若突然停药可能有害。

-理解饮食（如含盐量）、腹泻和呕吐可能会影

响AEDs的吸收。应建议保持饮食不变或逐步改变，

若出现胃肠道症状，应寻求兽医建议。

缩略语

AED：抗癫痫药物;PB：苯巴比妥﹔KBr：溴化钾。

Br：溴化物；IM：肌肉注射；IV：静脉注射；PO：口

服；SC：皮下注射；SID：每日一次；BID：每日两次；

TID。每日三次；QID：每日四次。

利益冲突

译者省略

作者贡献

SFMB主席和LDR共同主席主持治疗工作组（LDR,

SFMB, KM, JP, SVM, AT），并在LDR, KM, JP, SVM, AT和

HAV的协助下撰写了共识文件初稿。所有作者皆阅读、

批评、评论并批准了最终稿件。

作者信息

犬类癫痫病治疗工作小组副主席：Luisa De Risio

IVETF主席：Holger A. Volk

鸣谢

作者感谢所有癫痫宠物的主人和兽医同事，是

他们激发了该小组创建共识声明。作者还要感谢研

究室根据皇家兽医学院的良好研究实践准则对稿件

进行评估（授权编号-CCS_01027）。本研究没有得

到任何组织的财务支持或捐赠。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 59 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

剂量和监测（图 3）

当作为辅助药物使用时，KBr的推荐口服起始剂

量为15mg/kg,BID。而作为单药使用时，建议口服

剂量为20mg/kg,BID。由于KBr的消除半衰期较长，

也可以每天用药一次（最好在晚上），然而，每日

两次并与食物一同服用可以协助预防胃肠道黏膜刺

激[123]。每日两次用药的方式也建议使用在若出现过

度镇静的情况下。文献指出，与PB共同使用时，治

疗浓度范围约为1000mg/l至2000mg/l，而单独使用

时为2000mg/l至3000mg/l[126]。由于Br的半衰期很

长，因此，可能需要数月（大约3个月）时间方能达

到稳定的血清浓度。也由于较长的半衰期，口服给

药时血清样本采集时间并不重要[123]。

在开始KBr治疗前应进行基线全血细胞计数，生

化指标（包括胆固醇和甘油三酯）检查，并在治疗

期间每6个月定期复查。在开始治疗（或改变剂量）

的3个月后，应监测血清KBr浓度。从长期来看，对

于发作得到充分控制的犬只，应每6个月监测一次血

清KBr浓度。若犬只缓解或再无癫痫发作，建议每

12个月进行一次监测。

为了更快地达到稳态治疗浓度，建议可以使用

负荷剂量（例如对于频繁或严重癫痫发作的犬只，

或者由于PB造成危及生命的副作用而必须快速停用

时）。文献中有提出不同方案。口服负荷剂量可以

通过在48小时内将625mg/kg的剂量分成8次或以上

分批给予。而渐进性的负荷剂量可以透过125mg/kg/天的剂量分批三到四次，持续五天给药。期间建

议每天与饲主进行电话联系。因负荷剂量可能容易

出现副作用（例如：恶心、呕吐、腹泻、镇静、共

济失调和后肢无力、多尿、多食等），通常建议若

使用负荷剂量的犬只住院治疗观察（7,85）。且当出现

严重的不良反应时，立即停止该治疗方案。尤其当

KBr用来作为PB之外的辅助用药时，PB剂量可能需

要调降25%。并在使用负荷剂量一个月后监控KBr血

清浓度。

剂量增加可以根据以下公式来计算

公式B：对于同时进行PB和KBr治疗，新的维持

剂量可按以下公式计算：

(2000mg/l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

公式C：

若是KBr单药治疗，新的维持剂量可按以下公式算:

(2500 mg=l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

在欧盟，只有PB与伊匹妥英被批准作为犬类癫

痫的一线治疗药物。在多数欧盟国家中，KBr只被批

准作为对一线治疗药物反应不佳犬只的辅助治疗。

接下来讨论的药物中，都尚未被核准作为犬类癫痫

治疗药物，因此，依据欧盟药物管理法规，这些药

物只能用于当核准药物在单药治疗或多药物治疗失

败时使用。另外，除了左乙拉西坦外，以下章节讨

论的药物都尚未在癫痫犬的随机对照试验中得到评

估，因此，它们的疗效证据非常有限[17]。

左乙拉西坦 (Levetiracetam)

到目前为止，有三项研究评估了左乙拉西坦作

为其他AEDs辅助治疗的疗效[79,114,127]。在所有这些研

究中，大多数犬在口服左乙拉西坦作为辅助药物中

都得到良好效果。在一项开放标签研究中评估了口

服左乙拉西坦在抗药性癫痫犬达57%的反应率[127]。

在Muñana等人近期（2012年）进行的一项随机安

慰剂对照研究中[79]，评估了左乙拉西坦在患有抗药

性癫痫犬的效果。其结果显示，与基线值相比，癫

痫发作频率显著下降。但是，在与安慰剂相比之

下，并未发现癫痫发作频率有所差异。然而，群组

规模的差异和较小的样本量（由于中途退出率高）

可能导致此一结果。尽管如此，与安慰剂相比，在

服用左乙拉西坦期间仍有减少癫痫发作频率和增加

反应率的趋势，其值得进行更大规模的研究加以评

估。根据Charalambous等人的研究（2014年)[17]，

有相当的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助AED。

最近一项回顾性研究也提供了进一步的证据，即左

乙拉西坦作为辅助AED有良好耐受性，并明显抑制

特发性癫痫犬的发作[83]。文中作者也证实，额外的

AED对于癫痫发作频率增加的病例可能是有利的，

同时也提出了将左乙拉西坦作为丛聚型发作时脉冲

治疗的可能性。

左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特

征，可以作为附加的AED用。在口服后能迅速且完

全吸收、蛋白结合率低、肝脏代谢率低且主要以原

型通过肾脏排泄。在人类和犬，左乙拉西坦的肾脏

清除率随着肾功能障碍的严重程度而逐渐降低[85]，

因此，对于肾功能受损的患者应考虑减少剂量。由

于左乙拉西坦的肝脏代谢极少[85]，该药物对已知或

怀疑有肝功能障碍的动物是一种可用的治疗选择。

然而，其消除半衰期很短，仅约3-6小时，因此须频

繁给药。左乙拉西坦在犬的推荐口服维持剂量为

20mg/kg，TID-QID。在无法口服的情况下，相同

的剂量也可肠外给药(SC, IM, IV) [86]。在过去的研究

中[127]显示，部分犬在长期使用左乙拉西坦后产生了

耐受性。该现象即\"蜜月效应\"，在其他AEDs中也有

类似记载，如唑尼沙胺和左乙拉西坦[127,129]。也因此

引入脉冲治疗方案（在癫痫发作或主人发现发作前

的征兆后，初始剂量为60mg/kg口服或肠外给药，

随后20mg/kg，TID，直到48小时不发作为止）,该

方式可以在当丛聚型发作而需迅速达到左乙拉西坦

的治疗浓度时使用。Packer等人于2015年的最新研

究结果[83]同时也支持此临床方法。然而，与左乙拉

西坦维持量相比，脉冲治疗有更多副作用[83]。左乙

拉西坦在犬身上的耐受性良好，一般来说是安全

表2：左乙拉西坦、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、加巴喷丁和普

瑞巴林常见副作用（罕见且（或）个体特异性不良反应以灰色表示)

的。除了轻度镇静、共济失调、食欲下降和呕吐等

副作用外，在犬中少有相关描述[79,127]（表2）。与其

他AEDs相比，左乙拉西坦的作用机制相对不同，因

此对于左乙拉西坦进行多药物治疗是有优势的。它

可以选择性地与突触前蛋白（SVA2）结合，藉此似

乎可以调节神经递质的释放[86]。由于在犬没有关于

治疗浓度范围的资料[79]，因此人类的目标范围

12-46ug/l可以作为犬有效浓度的指导。

对人类的研究表明，同时服用诱导细胞色素

P450代谢的AEDs，如PB，可能改变左乙拉西坦性

质[19]。近期有研究表明，在正常的犬体内，PB会明

显改变左乙拉西坦的药代动力学[73]。因此，左乙拉

西坦与PB同时给药时，可能需要增加左乙拉西坦口

服剂量或缩短给药时间间隔[73]。另外，在患有癫痫

的犬中，在使用左乙拉西坦基础上同时使用PB再加

上KBr联合用药时，与同时仅配合使用KBr相比，会

增加左乙拉西坦清除率[78]。因此，在使用左乙拉西

坦作为犬PB辅助治疗时，可能需要增加剂量[78]，并

以左乙拉西坦血清浓度测量为依据。

唑尼沙胺 (Zonisamide)

尽管唑尼沙胺在日本被许可用于治疗犬类癫痫，

但关于唑尼沙胺在犬的报告却很少。其中一份报告评

估了口服唑尼沙胺作为单一疗法的疗效[18]。有两项研

究描述了关于佐尼沙胺作为耐药性癫痫犬的辅助治疗

评估[28,129]。基于这些研究的结果，Charalambous等人

（2014年）[17]总结，目前尚未有足够的证据推荐唑尼

沙胺作为犬的单一疗法或辅助AED用药，其需要更大

规模的研究来评估。犬的副作用包括镇静、呕吐、共济

失调和食欲不振[18,28,129](表2）。此外，近期提出了两只

接受唑尼沙胺单药治疗的犬肝脏毒性报告，其认为是

对该药物的个体特异性药物副作用[69,104]（表2）。在一

只接受唑尼酰胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒

[20]（表2）。因此，对于肾脏或肝脏损伤的犬应慎用唑

尼沙胺。在使用唑尼沙胺治疗的人类中也有肝脏和肾

脏功能衰竭的相关描述。目前，唑尼沙胺并不是在每

个国家都能买到，即便有，也可能价格昂贵。

唑尼沙胺是一种基于磺胺的抗癫痫药，已获准用

于人类。确切的作用机制尚不清楚，然而，阻断钙通

道、增强GABA释放、抑制谷氨酸释放和抑制电压门

控钠离子通道等特性可能有助于其抗惊厥特性[61]。唑

尼沙胺在犬口服后吸收良好，消除半衰期相对较长

（约15小时），蛋白质结合率低，因此药物相互作

用小。该药物主要通过细胞色素P450系统进行肝脏

代谢，然后由肾脏排泄[11]。

唑尼沙胺在犬身上的推荐口服起始剂量为

3-7mg/kg,BID，而在同时服用肝微粒体酶诱导剂药

物（如PB）的犬则建议7-10mg/kg,BID［11,28］。唑尼

沙胺的血清浓度应在开始治疗或调整剂量后至少1周

进行测量，以便达到稳态浓度。监测时抽血应注意

避免溶血，因红细胞裂解可能导致血清唑尼沙胺浓

度假性升高。人类的目标范围为10-40mg/l，可作

为有效浓度的指导[28]。在开始唑尼沙胺治疗前应进

行基线全血细胞计数和生化指标分析，并在治疗期

间每6个月定期进行监控。

非尔氨酯 (Felbamate)

一项兽医研究评估了非尔氨酯在六只患有局灶

性特发性癫痫的犬作为PB辅助药物的疗效[100]。根据

Charalambous等人（2014）[17]研究显示，总体上该

药物存在中度/高度风险。在此基础上得出的结论

为，目前没有足够的证据推荐使用非尔氨酯作为

AED辅助用药。非尔氨酯特应该被在当其他有更多

研究与更安全的药物无效时作为第四或第五线药物

使用。在Ruehlmann等人的临床研究中，（2001

年）[100]发现的不良反应包括乾性角膜结膜炎和轻微

的血液障碍（表2）。

非尔氨酯是一种二氨基甲酸酯类抗癫痫药，于

1993年开始于人类用于控制局灶性癫痫发作。其作

用机制是多维度的，如抑制甘氨酸增强的NMDA诱

导的细胞内钙离子电流[134]，阻断电压门控钠离子通

道和抑制电压门控钙离子电流[133]。

1993年，非尔氨酯被作为一种安全的人类AED

上市，无明显毒性副作用，也无需进行浓度监测。

然而，在其上市后的一年内，非尔氨酯明显的出现

具生命危险的不可接受的副作用[12]，如厌食、体重

减轻、呕吐、头痛、烦躁。此外，再生障碍性贫血

和致命的肝脏毒性也有所描述[55,134]。

非尔氨酯与其他AED之间的药代动力学相互作

用已有充分描述。例如，PB的血清浓度会受非尔氨

酯剂量而有所变化[12]，且非尔氨酯与加巴喷丁共同

使用时，非尔氨酯消除率会明显降低[50]。Felbamate

主要由肝脏代谢[88]，因此不适用于已知有肝脏疾病

的犬只。其消除半衰期为5-7小时。

犬的口服起始剂量为20mg/kg,TID，最多不高于

400-600mg/天[1]。在开始治疗前和治疗期间，应进

行血液学评估和生化学检查（特别是肝酶浓度）。

这对同时使用PB的动物尤为重要。在人类中，再生

障碍性贫血和肝衰竭的症状通常在治疗的前6-12个

月内出现。对犬来说，在此时间内应至少每月进行

一次血液检查，此后每6-12个月进行一次随访。目

前，该药物并非在每个国家都可取得。

托吡酯 (Topiramate)

2013年，一项研究评估了10只犬以托吡酯作为

PB、溴化钾和左乙拉西坦的辅助药物的疗效[57]。以

剂量滴定方式（2-10mg/kg），每天2-3次。镇静、

共济失调和体重减轻是最常见的不良反应（表2）。

根据Charalambous等人（2014）[17]研究表明，总的

来说该药物属于中度/高度风险。因此，目前没有足

够的证据推荐使用托吡酯作为辅助AED[17]。

在人类中，托吡酯可作为治疗局灶性和全身性

癫痫发作的单一治疗或辅助治疗药物[29,71]。它是一

种氨基磺酸取代的单糖，可作用于多种信号机制如

增强GABA能活性，抑制电压敏感的钠离子和钙离子

通道、kainate诱发电流和碳酸酐酶[118,139]。

从现有的人医数据来看，托吡酯一旦被吸收就

不会被广泛代谢，70-80％的给药剂量会以原型在

尿液中消除[65]。托吡酯的消除半衰期为2-4小时。肾

功能受损的病人对托吡酯的清除率会降低，因此需

相对应调整剂量[37]。在犬只，托吡酯没有广泛的代

谢，同样的主要透过尿液中排除。然而，犬在服用

托吡酯后同时会透过胆汁排泄[15]。该药与其他药物

发生临床相关相互作用的可能性相对较低[8,53]。在人

类中最常见的不良反应是嗜睡、眩晕、共济失调、

失衡和语言障碍[110]。在健康的比格犬中，连续15天

口服10-150mg/kg，未发现不良反应[116]。

加巴喷丁 (Gabapentin)

有两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为辅

助AEDs的疗效，合并样本量为28只犬[44,89]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示整体为中

等/高风险，而另一项研究显示整体为高风险。没有

一项研究表明，多数犬只透过口服加巴喷丁治愈的

可能性增加。因此，目前总体上没有足够的证据推

荐使用加巴喷丁作为辅助AED治疗[17]。如果使用加

巴喷丁，则在犬的推荐口服剂量为10-20mg/kg,TID

，但对于肾功能减退的病人可能需要减少剂量[9]。镇

静和共济失调是在犬最常见的副作用[44,89]（表2）。

自1993年欧洲和美国食品和药物管理局（FDA)

已批准人医使用加巴喷丁用于辅助治疗于伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作和治疗带状

疱疹后神经痛[9]。其精确的作用机制尚不清楚，但

据信应由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋

白结合，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[112]。

在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排泄。在犬身上，

在部分肝脏代谢之后经由肾脏排泄。消除的半衰期

为3-4小时。

尽管兽医方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动

力学相互作用发生机率不高，因为该药物的蛋白质结

合力可以忽略不计，且不诱导肝脏细胞色素P450家族

酶[95]。在人类中，当与加巴喷丁合并使用时，非尔氨酯

的消除率明显降低[50]。人类最常见的不良反应包括头

晕、嗜睡和疲劳[9]。这些影响似乎为剂量依赖性，并在

治疗几周后消失。在人类或动物中没有发现严重的个

体特异性药物副作用或器官毒性[60]。

普瑞巴林 (Pregabalin)

犬类使用普瑞巴林的数据有限。Dewey等人的

研究中（2009年）对9只犬进行了口服普瑞巴林作为

苯芭比妥和KBr的辅助治疗的疗效评估[27]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示，总体上

存在中度/高度风险。因此，目前没有足够的证据来

推荐使用普瑞巴林作为辅助AED[17]。如果使用，建

议犬的口服剂量为3-4mg/kg，BID-TID。在Dewey

等人（2009）的研究中，最常见的不良反应（表2）

包括镇静、共济失调和虚弱，为了尽量减少这些不

良反应，可以从2mg/kg的剂量开始，每天两到三次

，每周增加1mg/kg，直到达到最终剂量[27]。由于普

瑞巴林的清除率与肾功能高度相关，对于肾功能减

退的患者，需减少剂量[5,9]。

普瑞巴林是一种GABA类似物，在结构上与加巴

喷丁相似。普瑞巴林于2004年被批准用于治疗成人

周围神经性疼痛，以及作为成人辅助治疗伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作。由于对其

受体的亲和力更大，普瑞巴林比加巴喷丁效力更高

[112]。在犬进行的药代动力学研究显示，其消除半衰

期约为7小时[103]。在人类中，普瑞巴林不与血浆蛋

白结合，并以原型由肾脏排出[9]。普瑞巴林也不进行

肝脏代谢，不影响或抑制肝脏酶，如细胞色素P450

系统[5]。迄今为止，在人类中尚未发现临床相关的药

物动力学相互作用。而在人类最常见的不良反应与

剂量有关，包括头晕、肢体无力和共济失调[9]。

停用 AEDs

停止使用AED的两个主要原因是癫痫解除或出

现危及生命的副作用。一般来说，特发性癫痫的治

疗需终身使用AED。然而，医院统计中，犬癫痫缓

解率约15-30%[6,7,47,49]。而在Packer等人（2014年）

的一项研究中，14%的犬使用PB后不再出现癫痫发

作[84]。而若以癫痫发作频率减少≥50%作为衡量标准

时，则缓解率可达到64.5%。有几个因素与提高癫痫

缓解率相关联，即：雌性、绝育、无丛聚型发作史

及发作时年龄较大。而此同样的四个因素也与发作

频率减少≥50%的概率增加相关[84]。几个品种较难能

完全不再发作或发作频率减少≥50%，如边境牧羊犬

（分别为0%和40%）、德国牧羊犬（分别为11%和

35%）和斯塔福郡斗牛梗（分别为0%和57%）[84]。

在Hülsmeyer等人（2010年）的一项研究中，边境牧

羊犬的缓解率为18%，与疾病严重程度无关[49]。是否

逐渐减少AED剂量应视具体情况而定，但建议至少

要有1-2年无癫痫发作。对于无癫痫发作时间较长的

人（一般为2年或更长时间），考虑到相对的风险和

益处，应根据个人情况决定是否继续AED治疗。那

些没有脑部结构性病变、癫痫持续时间短、在使用

药物前很少发作以及AED单药治疗的人保持无发作

的概率最高[81,109]。在犬只，与癫痫复发有关的风险

因素信息很少，因此宠物主人必须意识到，在AED

剂量重新调整期间或停药后，癫痫可能随时复发。

为了防止停药癫痫发作或癫痫持续状态出现，建议

以每月减少20%或以下的剂量为基础调整。

在出现危及生命的副作用时，需要立即停止使

用AED并24小时观察动物。在这种情况下，应即时

开始使用另一种AED的负载剂量，以便在PB血清浓

度下降前达到目标血清浓度。可使用KBr（见KBr部

分）或左乙拉西坦（见左乙拉西坦部分）。如果肝

功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥

英或唑尼沙胺可能是另一种选择。

饲主教育

为了促进对癫痫宠物的良好管理，需要对主人

进行全面的教育[23, 32, 91]。

-关于宠物所患疾病和对他们日常可能的影响

（例如，若犬只单独留在家、出门旅行或将犬只留

寄宿、担心出现行为上的共病症等）

-关于需要进行AED治疗，并理解通常药物需要

终身服用。

-AED治疗的目的。

-定期服用AED的重要性。

-只有在咨询兽医后才能调整剂量。

-AED治疗的潜在不良反应。

-保持详细的癫痫发作日志记录的重要性。

-定期检查监测AED的血清浓度，并酌情监测血

液学/血清生物化学的重要性。

-为实现最佳的癫痫控制，需要进行治疗调节。

-发生癫痫持续状态和丛聚型发作的可能性，并

在发生后如何居家使用额外的AEDs。

-涉及的费用。

-关于与其他AEDs或非AEDs合用时可能发生药

物相互作用的可能性。

-理解若突然停药可能有害。

-理解饮食（如含盐量）、腹泻和呕吐可能会影

响AEDs的吸收。应建议保持饮食不变或逐步改变，

若出现胃肠道症状，应寻求兽医建议。

缩略语

AED：抗癫痫药物;PB：苯巴比妥﹔KBr：溴化钾。

Br：溴化物；IM：肌肉注射；IV：静脉注射；PO：口

服；SC：皮下注射；SID：每日一次；BID：每日两次；

TID。每日三次；QID：每日四次。

利益冲突

译者省略

作者贡献

SFMB主席和LDR共同主席主持治疗工作组（LDR,

SFMB, KM, JP, SVM, AT），并在LDR, KM, JP, SVM, AT和

HAV的协助下撰写了共识文件初稿。所有作者皆阅读、

批评、评论并批准了最终稿件。

作者信息

犬类癫痫病治疗工作小组副主席：Luisa De Risio

IVETF主席：Holger A. Volk

鸣谢

作者感谢所有癫痫宠物的主人和兽医同事，是

他们激发了该小组创建共识声明。作者还要感谢研

究室根据皇家兽医学院的良好研究实践准则对稿件

进行评估（授权编号-CCS_01027）。本研究没有得

到任何组织的财务支持或捐赠。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 60 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

剂量和监测（图 3）

当作为辅助药物使用时，KBr的推荐口服起始剂

量为15mg/kg,BID。而作为单药使用时，建议口服

剂量为20mg/kg,BID。由于KBr的消除半衰期较长，

也可以每天用药一次（最好在晚上），然而，每日

两次并与食物一同服用可以协助预防胃肠道黏膜刺

激[123]。每日两次用药的方式也建议使用在若出现过

度镇静的情况下。文献指出，与PB共同使用时，治

疗浓度范围约为1000mg/l至2000mg/l，而单独使用

时为2000mg/l至3000mg/l[126]。由于Br的半衰期很

长，因此，可能需要数月（大约3个月）时间方能达

到稳定的血清浓度。也由于较长的半衰期，口服给

药时血清样本采集时间并不重要[123]。

在开始KBr治疗前应进行基线全血细胞计数，生

化指标（包括胆固醇和甘油三酯）检查，并在治疗

期间每6个月定期复查。在开始治疗（或改变剂量）

的3个月后，应监测血清KBr浓度。从长期来看，对

于发作得到充分控制的犬只，应每6个月监测一次血

清KBr浓度。若犬只缓解或再无癫痫发作，建议每

12个月进行一次监测。

为了更快地达到稳态治疗浓度，建议可以使用

负荷剂量（例如对于频繁或严重癫痫发作的犬只，

或者由于PB造成危及生命的副作用而必须快速停用

时）。文献中有提出不同方案。口服负荷剂量可以

通过在48小时内将625mg/kg的剂量分成8次或以上

分批给予。而渐进性的负荷剂量可以透过125mg/kg/天的剂量分批三到四次，持续五天给药。期间建

议每天与饲主进行电话联系。因负荷剂量可能容易

出现副作用（例如：恶心、呕吐、腹泻、镇静、共

济失调和后肢无力、多尿、多食等），通常建议若

使用负荷剂量的犬只住院治疗观察（7,85）。且当出现

严重的不良反应时，立即停止该治疗方案。尤其当

KBr用来作为PB之外的辅助用药时，PB剂量可能需

要调降25%。并在使用负荷剂量一个月后监控KBr血

清浓度。

剂量增加可以根据以下公式来计算

公式B：对于同时进行PB和KBr治疗，新的维持

剂量可按以下公式计算：

(2000mg/l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

公式C：

若是KBr单药治疗，新的维持剂量可按以下公式算:

(2500 mg=l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

在欧盟，只有PB与伊匹妥英被批准作为犬类癫

痫的一线治疗药物。在多数欧盟国家中，KBr只被批

准作为对一线治疗药物反应不佳犬只的辅助治疗。

接下来讨论的药物中，都尚未被核准作为犬类癫痫

治疗药物，因此，依据欧盟药物管理法规，这些药

物只能用于当核准药物在单药治疗或多药物治疗失

败时使用。另外，除了左乙拉西坦外，以下章节讨

论的药物都尚未在癫痫犬的随机对照试验中得到评

估，因此，它们的疗效证据非常有限[17]。

左乙拉西坦 (Levetiracetam)

到目前为止，有三项研究评估了左乙拉西坦作

为其他AEDs辅助治疗的疗效[79,114,127]。在所有这些研

究中，大多数犬在口服左乙拉西坦作为辅助药物中

都得到良好效果。在一项开放标签研究中评估了口

服左乙拉西坦在抗药性癫痫犬达57%的反应率[127]。

在Muñana等人近期（2012年）进行的一项随机安

慰剂对照研究中[79]，评估了左乙拉西坦在患有抗药

性癫痫犬的效果。其结果显示，与基线值相比，癫

痫发作频率显著下降。但是，在与安慰剂相比之

下，并未发现癫痫发作频率有所差异。然而，群组

规模的差异和较小的样本量（由于中途退出率高）

可能导致此一结果。尽管如此，与安慰剂相比，在

服用左乙拉西坦期间仍有减少癫痫发作频率和增加

反应率的趋势，其值得进行更大规模的研究加以评

估。根据Charalambous等人的研究（2014年)[17]，

有相当的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助AED。

最近一项回顾性研究也提供了进一步的证据，即左

乙拉西坦作为辅助AED有良好耐受性，并明显抑制

特发性癫痫犬的发作[83]。文中作者也证实，额外的

AED对于癫痫发作频率增加的病例可能是有利的，

同时也提出了将左乙拉西坦作为丛聚型发作时脉冲

治疗的可能性。

左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特

征，可以作为附加的AED用。在口服后能迅速且完

全吸收、蛋白结合率低、肝脏代谢率低且主要以原

型通过肾脏排泄。在人类和犬，左乙拉西坦的肾脏

清除率随着肾功能障碍的严重程度而逐渐降低[85]，

因此，对于肾功能受损的患者应考虑减少剂量。由

于左乙拉西坦的肝脏代谢极少[85]，该药物对已知或

怀疑有肝功能障碍的动物是一种可用的治疗选择。

然而，其消除半衰期很短，仅约3-6小时，因此须频

繁给药。左乙拉西坦在犬的推荐口服维持剂量为

20mg/kg，TID-QID。在无法口服的情况下，相同

的剂量也可肠外给药(SC, IM, IV) [86]。在过去的研究

中[127]显示，部分犬在长期使用左乙拉西坦后产生了

耐受性。该现象即\"蜜月效应\"，在其他AEDs中也有

类似记载，如唑尼沙胺和左乙拉西坦[127,129]。也因此

引入脉冲治疗方案（在癫痫发作或主人发现发作前

的征兆后，初始剂量为60mg/kg口服或肠外给药，

随后20mg/kg，TID，直到48小时不发作为止）,该

方式可以在当丛聚型发作而需迅速达到左乙拉西坦

的治疗浓度时使用。Packer等人于2015年的最新研

究结果[83]同时也支持此临床方法。然而，与左乙拉

西坦维持量相比，脉冲治疗有更多副作用[83]。左乙

拉西坦在犬身上的耐受性良好，一般来说是安全

的。除了轻度镇静、共济失调、食欲下降和呕吐等

副作用外，在犬中少有相关描述[79,127]（表2）。与其

他AEDs相比，左乙拉西坦的作用机制相对不同，因

此对于左乙拉西坦进行多药物治疗是有优势的。它

可以选择性地与突触前蛋白（SVA2）结合，藉此似

乎可以调节神经递质的释放[86]。由于在犬没有关于

治疗浓度范围的资料[79]，因此人类的目标范围

12-46ug/l可以作为犬有效浓度的指导。

对人类的研究表明，同时服用诱导细胞色素

P450代谢的AEDs，如PB，可能改变左乙拉西坦性

质[19]。近期有研究表明，在正常的犬体内，PB会明

显改变左乙拉西坦的药代动力学[73]。因此，左乙拉

西坦与PB同时给药时，可能需要增加左乙拉西坦口

服剂量或缩短给药时间间隔[73]。另外，在患有癫痫

的犬中，在使用左乙拉西坦基础上同时使用PB再加

上KBr联合用药时，与同时仅配合使用KBr相比，会

增加左乙拉西坦清除率[78]。因此，在使用左乙拉西

坦作为犬PB辅助治疗时，可能需要增加剂量[78]，并

以左乙拉西坦血清浓度测量为依据。

唑尼沙胺 (Zonisamide)

尽管唑尼沙胺在日本被许可用于治疗犬类癫痫，

但关于唑尼沙胺在犬的报告却很少。其中一份报告评

估了口服唑尼沙胺作为单一疗法的疗效[18]。有两项研

究描述了关于佐尼沙胺作为耐药性癫痫犬的辅助治疗

评估[28,129]。基于这些研究的结果，Charalambous等人

（2014年）[17]总结，目前尚未有足够的证据推荐唑尼

沙胺作为犬的单一疗法或辅助AED用药，其需要更大

规模的研究来评估。犬的副作用包括镇静、呕吐、共济

失调和食欲不振[18,28,129](表2）。此外，近期提出了两只

接受唑尼沙胺单药治疗的犬肝脏毒性报告，其认为是

对该药物的个体特异性药物副作用[69,104]（表2）。在一

只接受唑尼酰胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒

[20]（表2）。因此，对于肾脏或肝脏损伤的犬应慎用唑

尼沙胺。在使用唑尼沙胺治疗的人类中也有肝脏和肾

脏功能衰竭的相关描述。目前，唑尼沙胺并不是在每

个国家都能买到，即便有，也可能价格昂贵。

唑尼沙胺是一种基于磺胺的抗癫痫药，已获准用

于人类。确切的作用机制尚不清楚，然而，阻断钙通

道、增强GABA释放、抑制谷氨酸释放和抑制电压门

控钠离子通道等特性可能有助于其抗惊厥特性[61]。唑

尼沙胺在犬口服后吸收良好，消除半衰期相对较长

（约15小时），蛋白质结合率低，因此药物相互作

用小。该药物主要通过细胞色素P450系统进行肝脏

代谢，然后由肾脏排泄[11]。

唑尼沙胺在犬身上的推荐口服起始剂量为

3-7mg/kg,BID，而在同时服用肝微粒体酶诱导剂药

物（如PB）的犬则建议7-10mg/kg,BID［11,28］。唑尼

沙胺的血清浓度应在开始治疗或调整剂量后至少1周

进行测量，以便达到稳态浓度。监测时抽血应注意

避免溶血，因红细胞裂解可能导致血清唑尼沙胺浓

度假性升高。人类的目标范围为10-40mg/l，可作

为有效浓度的指导[28]。在开始唑尼沙胺治疗前应进

行基线全血细胞计数和生化指标分析，并在治疗期

间每6个月定期进行监控。

非尔氨酯 (Felbamate)

一项兽医研究评估了非尔氨酯在六只患有局灶

性特发性癫痫的犬作为PB辅助药物的疗效[100]。根据

Charalambous等人（2014）[17]研究显示，总体上该

药物存在中度/高度风险。在此基础上得出的结论

为，目前没有足够的证据推荐使用非尔氨酯作为

AED辅助用药。非尔氨酯特应该被在当其他有更多

研究与更安全的药物无效时作为第四或第五线药物

使用。在Ruehlmann等人的临床研究中，（2001

年）[100]发现的不良反应包括乾性角膜结膜炎和轻微

的血液障碍（表2）。

非尔氨酯是一种二氨基甲酸酯类抗癫痫药，于

1993年开始于人类用于控制局灶性癫痫发作。其作

用机制是多维度的，如抑制甘氨酸增强的NMDA诱

导的细胞内钙离子电流[134]，阻断电压门控钠离子通

道和抑制电压门控钙离子电流[133]。

1993年，非尔氨酯被作为一种安全的人类AED

上市，无明显毒性副作用，也无需进行浓度监测。

然而，在其上市后的一年内，非尔氨酯明显的出现

具生命危险的不可接受的副作用[12]，如厌食、体重

减轻、呕吐、头痛、烦躁。此外，再生障碍性贫血

和致命的肝脏毒性也有所描述[55,134]。

非尔氨酯与其他AED之间的药代动力学相互作

用已有充分描述。例如，PB的血清浓度会受非尔氨

酯剂量而有所变化[12]，且非尔氨酯与加巴喷丁共同

使用时，非尔氨酯消除率会明显降低[50]。Felbamate

主要由肝脏代谢[88]，因此不适用于已知有肝脏疾病

的犬只。其消除半衰期为5-7小时。

犬的口服起始剂量为20mg/kg,TID，最多不高于

400-600mg/天[1]。在开始治疗前和治疗期间，应进

行血液学评估和生化学检查（特别是肝酶浓度）。

这对同时使用PB的动物尤为重要。在人类中，再生

障碍性贫血和肝衰竭的症状通常在治疗的前6-12个

月内出现。对犬来说，在此时间内应至少每月进行

一次血液检查，此后每6-12个月进行一次随访。目

前，该药物并非在每个国家都可取得。

托吡酯 (Topiramate)

2013年，一项研究评估了10只犬以托吡酯作为

PB、溴化钾和左乙拉西坦的辅助药物的疗效[57]。以

剂量滴定方式（2-10mg/kg），每天2-3次。镇静、

共济失调和体重减轻是最常见的不良反应（表2）。

根据Charalambous等人（2014）[17]研究表明，总的

来说该药物属于中度/高度风险。因此，目前没有足

够的证据推荐使用托吡酯作为辅助AED[17]。

在人类中，托吡酯可作为治疗局灶性和全身性

癫痫发作的单一治疗或辅助治疗药物[29,71]。它是一

种氨基磺酸取代的单糖，可作用于多种信号机制如

增强GABA能活性，抑制电压敏感的钠离子和钙离子

通道、kainate诱发电流和碳酸酐酶[118,139]。

从现有的人医数据来看，托吡酯一旦被吸收就

不会被广泛代谢，70-80％的给药剂量会以原型在

尿液中消除[65]。托吡酯的消除半衰期为2-4小时。肾

功能受损的病人对托吡酯的清除率会降低，因此需

相对应调整剂量[37]。在犬只，托吡酯没有广泛的代

谢，同样的主要透过尿液中排除。然而，犬在服用

托吡酯后同时会透过胆汁排泄[15]。该药与其他药物

发生临床相关相互作用的可能性相对较低[8,53]。在人

类中最常见的不良反应是嗜睡、眩晕、共济失调、

失衡和语言障碍[110]。在健康的比格犬中，连续15天

口服10-150mg/kg，未发现不良反应[116]。

加巴喷丁 (Gabapentin)

有两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为辅

助AEDs的疗效，合并样本量为28只犬[44,89]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示整体为中

等/高风险，而另一项研究显示整体为高风险。没有

一项研究表明，多数犬只透过口服加巴喷丁治愈的

可能性增加。因此，目前总体上没有足够的证据推

荐使用加巴喷丁作为辅助AED治疗[17]。如果使用加

巴喷丁，则在犬的推荐口服剂量为10-20mg/kg,TID

，但对于肾功能减退的病人可能需要减少剂量[9]。镇

静和共济失调是在犬最常见的副作用[44,89]（表2）。

自1993年欧洲和美国食品和药物管理局（FDA)

已批准人医使用加巴喷丁用于辅助治疗于伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作和治疗带状

疱疹后神经痛[9]。其精确的作用机制尚不清楚，但

据信应由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋

白结合，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[112]。

在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排泄。在犬身上，

在部分肝脏代谢之后经由肾脏排泄。消除的半衰期

为3-4小时。

尽管兽医方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动

力学相互作用发生机率不高，因为该药物的蛋白质结

合力可以忽略不计，且不诱导肝脏细胞色素P450家族

酶[95]。在人类中，当与加巴喷丁合并使用时，非尔氨酯

的消除率明显降低[50]。人类最常见的不良反应包括头

晕、嗜睡和疲劳[9]。这些影响似乎为剂量依赖性，并在

治疗几周后消失。在人类或动物中没有发现严重的个

体特异性药物副作用或器官毒性[60]。

普瑞巴林 (Pregabalin)

犬类使用普瑞巴林的数据有限。Dewey等人的

研究中（2009年）对9只犬进行了口服普瑞巴林作为

苯芭比妥和KBr的辅助治疗的疗效评估[27]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示，总体上

存在中度/高度风险。因此，目前没有足够的证据来

推荐使用普瑞巴林作为辅助AED[17]。如果使用，建

议犬的口服剂量为3-4mg/kg，BID-TID。在Dewey

等人（2009）的研究中，最常见的不良反应（表2）

包括镇静、共济失调和虚弱，为了尽量减少这些不

良反应，可以从2mg/kg的剂量开始，每天两到三次

，每周增加1mg/kg，直到达到最终剂量[27]。由于普

瑞巴林的清除率与肾功能高度相关，对于肾功能减

退的患者，需减少剂量[5,9]。

普瑞巴林是一种GABA类似物，在结构上与加巴

喷丁相似。普瑞巴林于2004年被批准用于治疗成人

周围神经性疼痛，以及作为成人辅助治疗伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作。由于对其

受体的亲和力更大，普瑞巴林比加巴喷丁效力更高

[112]。在犬进行的药代动力学研究显示，其消除半衰

期约为7小时[103]。在人类中，普瑞巴林不与血浆蛋

白结合，并以原型由肾脏排出[9]。普瑞巴林也不进行

肝脏代谢，不影响或抑制肝脏酶，如细胞色素P450

系统[5]。迄今为止，在人类中尚未发现临床相关的药

物动力学相互作用。而在人类最常见的不良反应与

剂量有关，包括头晕、肢体无力和共济失调[9]。

停用 AEDs

停止使用AED的两个主要原因是癫痫解除或出

现危及生命的副作用。一般来说，特发性癫痫的治

疗需终身使用AED。然而，医院统计中，犬癫痫缓

解率约15-30%[6,7,47,49]。而在Packer等人（2014年）

的一项研究中，14%的犬使用PB后不再出现癫痫发

作[84]。而若以癫痫发作频率减少≥50%作为衡量标准

时，则缓解率可达到64.5%。有几个因素与提高癫痫

缓解率相关联，即：雌性、绝育、无丛聚型发作史

及发作时年龄较大。而此同样的四个因素也与发作

频率减少≥50%的概率增加相关[84]。几个品种较难能

完全不再发作或发作频率减少≥50%，如边境牧羊犬

（分别为0%和40%）、德国牧羊犬（分别为11%和

35%）和斯塔福郡斗牛梗（分别为0%和57%）[84]。

在Hülsmeyer等人（2010年）的一项研究中，边境牧

羊犬的缓解率为18%，与疾病严重程度无关[49]。是否

逐渐减少AED剂量应视具体情况而定，但建议至少

要有1-2年无癫痫发作。对于无癫痫发作时间较长的

人（一般为2年或更长时间），考虑到相对的风险和

益处，应根据个人情况决定是否继续AED治疗。那

些没有脑部结构性病变、癫痫持续时间短、在使用

药物前很少发作以及AED单药治疗的人保持无发作

的概率最高[81,109]。在犬只，与癫痫复发有关的风险

因素信息很少，因此宠物主人必须意识到，在AED

剂量重新调整期间或停药后，癫痫可能随时复发。

为了防止停药癫痫发作或癫痫持续状态出现，建议

以每月减少20%或以下的剂量为基础调整。

在出现危及生命的副作用时，需要立即停止使

用AED并24小时观察动物。在这种情况下，应即时

开始使用另一种AED的负载剂量，以便在PB血清浓

度下降前达到目标血清浓度。可使用KBr（见KBr部

分）或左乙拉西坦（见左乙拉西坦部分）。如果肝

功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥

英或唑尼沙胺可能是另一种选择。

饲主教育

为了促进对癫痫宠物的良好管理，需要对主人

进行全面的教育[23, 32, 91]。

-关于宠物所患疾病和对他们日常可能的影响

（例如，若犬只单独留在家、出门旅行或将犬只留

寄宿、担心出现行为上的共病症等）

-关于需要进行AED治疗，并理解通常药物需要

终身服用。

-AED治疗的目的。

-定期服用AED的重要性。

-只有在咨询兽医后才能调整剂量。

-AED治疗的潜在不良反应。

-保持详细的癫痫发作日志记录的重要性。

-定期检查监测AED的血清浓度，并酌情监测血

液学/血清生物化学的重要性。

-为实现最佳的癫痫控制，需要进行治疗调节。

-发生癫痫持续状态和丛聚型发作的可能性，并

在发生后如何居家使用额外的AEDs。

-涉及的费用。

-关于与其他AEDs或非AEDs合用时可能发生药

物相互作用的可能性。

-理解若突然停药可能有害。

-理解饮食（如含盐量）、腹泻和呕吐可能会影

响AEDs的吸收。应建议保持饮食不变或逐步改变，

若出现胃肠道症状，应寻求兽医建议。

缩略语

AED：抗癫痫药物;PB：苯巴比妥﹔KBr：溴化钾。

Br：溴化物；IM：肌肉注射；IV：静脉注射；PO：口

服；SC：皮下注射；SID：每日一次；BID：每日两次；

TID。每日三次；QID：每日四次。

利益冲突

译者省略

作者贡献

SFMB主席和LDR共同主席主持治疗工作组（LDR,

SFMB, KM, JP, SVM, AT），并在LDR, KM, JP, SVM, AT和

HAV的协助下撰写了共识文件初稿。所有作者皆阅读、

批评、评论并批准了最终稿件。

作者信息

犬类癫痫病治疗工作小组副主席：Luisa De Risio

IVETF主席：Holger A. Volk

鸣谢

作者感谢所有癫痫宠物的主人和兽医同事，是

他们激发了该小组创建共识声明。作者还要感谢研

究室根据皇家兽医学院的良好研究实践准则对稿件

进行评估（授权编号-CCS_01027）。本研究没有得

到任何组织的财务支持或捐赠。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 61 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

剂量和监测（图 3）

当作为辅助药物使用时，KBr的推荐口服起始剂

量为15mg/kg,BID。而作为单药使用时，建议口服

剂量为20mg/kg,BID。由于KBr的消除半衰期较长，

也可以每天用药一次（最好在晚上），然而，每日

两次并与食物一同服用可以协助预防胃肠道黏膜刺

激[123]。每日两次用药的方式也建议使用在若出现过

度镇静的情况下。文献指出，与PB共同使用时，治

疗浓度范围约为1000mg/l至2000mg/l，而单独使用

时为2000mg/l至3000mg/l[126]。由于Br的半衰期很

长，因此，可能需要数月（大约3个月）时间方能达

到稳定的血清浓度。也由于较长的半衰期，口服给

药时血清样本采集时间并不重要[123]。

在开始KBr治疗前应进行基线全血细胞计数，生

化指标（包括胆固醇和甘油三酯）检查，并在治疗

期间每6个月定期复查。在开始治疗（或改变剂量）

的3个月后，应监测血清KBr浓度。从长期来看，对

于发作得到充分控制的犬只，应每6个月监测一次血

清KBr浓度。若犬只缓解或再无癫痫发作，建议每

12个月进行一次监测。

为了更快地达到稳态治疗浓度，建议可以使用

负荷剂量（例如对于频繁或严重癫痫发作的犬只，

或者由于PB造成危及生命的副作用而必须快速停用

时）。文献中有提出不同方案。口服负荷剂量可以

通过在48小时内将625mg/kg的剂量分成8次或以上

分批给予。而渐进性的负荷剂量可以透过125mg/kg/天的剂量分批三到四次，持续五天给药。期间建

议每天与饲主进行电话联系。因负荷剂量可能容易

出现副作用（例如：恶心、呕吐、腹泻、镇静、共

济失调和后肢无力、多尿、多食等），通常建议若

使用负荷剂量的犬只住院治疗观察（7,85）。且当出现

严重的不良反应时，立即停止该治疗方案。尤其当

KBr用来作为PB之外的辅助用药时，PB剂量可能需

要调降25%。并在使用负荷剂量一个月后监控KBr血

清浓度。

剂量增加可以根据以下公式来计算

公式B：对于同时进行PB和KBr治疗，新的维持

剂量可按以下公式计算：

(2000mg/l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

公式C：

若是KBr单药治疗，新的维持剂量可按以下公式算:

(2500 mg=l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

在欧盟，只有PB与伊匹妥英被批准作为犬类癫

痫的一线治疗药物。在多数欧盟国家中，KBr只被批

准作为对一线治疗药物反应不佳犬只的辅助治疗。

接下来讨论的药物中，都尚未被核准作为犬类癫痫

治疗药物，因此，依据欧盟药物管理法规，这些药

物只能用于当核准药物在单药治疗或多药物治疗失

败时使用。另外，除了左乙拉西坦外，以下章节讨

论的药物都尚未在癫痫犬的随机对照试验中得到评

估，因此，它们的疗效证据非常有限[17]。

左乙拉西坦 (Levetiracetam)

到目前为止，有三项研究评估了左乙拉西坦作

为其他AEDs辅助治疗的疗效[79,114,127]。在所有这些研

究中，大多数犬在口服左乙拉西坦作为辅助药物中

都得到良好效果。在一项开放标签研究中评估了口

服左乙拉西坦在抗药性癫痫犬达57%的反应率[127]。

在Muñana等人近期（2012年）进行的一项随机安

慰剂对照研究中[79]，评估了左乙拉西坦在患有抗药

性癫痫犬的效果。其结果显示，与基线值相比，癫

痫发作频率显著下降。但是，在与安慰剂相比之

下，并未发现癫痫发作频率有所差异。然而，群组

规模的差异和较小的样本量（由于中途退出率高）

可能导致此一结果。尽管如此，与安慰剂相比，在

服用左乙拉西坦期间仍有减少癫痫发作频率和增加

反应率的趋势，其值得进行更大规模的研究加以评

估。根据Charalambous等人的研究（2014年)[17]，

有相当的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助AED。

最近一项回顾性研究也提供了进一步的证据，即左

乙拉西坦作为辅助AED有良好耐受性，并明显抑制

特发性癫痫犬的发作[83]。文中作者也证实，额外的

AED对于癫痫发作频率增加的病例可能是有利的，

同时也提出了将左乙拉西坦作为丛聚型发作时脉冲

治疗的可能性。

左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特

征，可以作为附加的AED用。在口服后能迅速且完

全吸收、蛋白结合率低、肝脏代谢率低且主要以原

型通过肾脏排泄。在人类和犬，左乙拉西坦的肾脏

清除率随着肾功能障碍的严重程度而逐渐降低[85]，

因此，对于肾功能受损的患者应考虑减少剂量。由

于左乙拉西坦的肝脏代谢极少[85]，该药物对已知或

怀疑有肝功能障碍的动物是一种可用的治疗选择。

然而，其消除半衰期很短，仅约3-6小时，因此须频

繁给药。左乙拉西坦在犬的推荐口服维持剂量为

20mg/kg，TID-QID。在无法口服的情况下，相同

的剂量也可肠外给药(SC, IM, IV) [86]。在过去的研究

中[127]显示，部分犬在长期使用左乙拉西坦后产生了

耐受性。该现象即\"蜜月效应\"，在其他AEDs中也有

类似记载，如唑尼沙胺和左乙拉西坦[127,129]。也因此

引入脉冲治疗方案（在癫痫发作或主人发现发作前

的征兆后，初始剂量为60mg/kg口服或肠外给药，

随后20mg/kg，TID，直到48小时不发作为止）,该

方式可以在当丛聚型发作而需迅速达到左乙拉西坦

的治疗浓度时使用。Packer等人于2015年的最新研

究结果[83]同时也支持此临床方法。然而，与左乙拉

西坦维持量相比，脉冲治疗有更多副作用[83]。左乙

拉西坦在犬身上的耐受性良好，一般来说是安全

的。除了轻度镇静、共济失调、食欲下降和呕吐等

副作用外，在犬中少有相关描述[79,127]（表2）。与其

他AEDs相比，左乙拉西坦的作用机制相对不同，因

此对于左乙拉西坦进行多药物治疗是有优势的。它

可以选择性地与突触前蛋白（SVA2）结合，藉此似

乎可以调节神经递质的释放[86]。由于在犬没有关于

治疗浓度范围的资料[79]，因此人类的目标范围

12-46ug/l可以作为犬有效浓度的指导。

对人类的研究表明，同时服用诱导细胞色素

P450代谢的AEDs，如PB，可能改变左乙拉西坦性

质[19]。近期有研究表明，在正常的犬体内，PB会明

显改变左乙拉西坦的药代动力学[73]。因此，左乙拉

西坦与PB同时给药时，可能需要增加左乙拉西坦口

服剂量或缩短给药时间间隔[73]。另外，在患有癫痫

的犬中，在使用左乙拉西坦基础上同时使用PB再加

上KBr联合用药时，与同时仅配合使用KBr相比，会

增加左乙拉西坦清除率[78]。因此，在使用左乙拉西

坦作为犬PB辅助治疗时，可能需要增加剂量[78]，并

以左乙拉西坦血清浓度测量为依据。

唑尼沙胺 (Zonisamide)

尽管唑尼沙胺在日本被许可用于治疗犬类癫痫，

但关于唑尼沙胺在犬的报告却很少。其中一份报告评

估了口服唑尼沙胺作为单一疗法的疗效[18]。有两项研

究描述了关于佐尼沙胺作为耐药性癫痫犬的辅助治疗

评估[28,129]。基于这些研究的结果，Charalambous等人

（2014年）[17]总结，目前尚未有足够的证据推荐唑尼

沙胺作为犬的单一疗法或辅助AED用药，其需要更大

规模的研究来评估。犬的副作用包括镇静、呕吐、共济

失调和食欲不振[18,28,129](表2）。此外，近期提出了两只

接受唑尼沙胺单药治疗的犬肝脏毒性报告，其认为是

对该药物的个体特异性药物副作用[69,104]（表2）。在一

只接受唑尼酰胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒

[20]（表2）。因此，对于肾脏或肝脏损伤的犬应慎用唑

尼沙胺。在使用唑尼沙胺治疗的人类中也有肝脏和肾

脏功能衰竭的相关描述。目前，唑尼沙胺并不是在每

个国家都能买到，即便有，也可能价格昂贵。

唑尼沙胺是一种基于磺胺的抗癫痫药，已获准用

于人类。确切的作用机制尚不清楚，然而，阻断钙通

道、增强GABA释放、抑制谷氨酸释放和抑制电压门

控钠离子通道等特性可能有助于其抗惊厥特性[61]。唑

尼沙胺在犬口服后吸收良好，消除半衰期相对较长

（约15小时），蛋白质结合率低，因此药物相互作

用小。该药物主要通过细胞色素P450系统进行肝脏

代谢，然后由肾脏排泄[11]。

唑尼沙胺在犬身上的推荐口服起始剂量为

3-7mg/kg,BID，而在同时服用肝微粒体酶诱导剂药

物（如PB）的犬则建议7-10mg/kg,BID［11,28］。唑尼

沙胺的血清浓度应在开始治疗或调整剂量后至少1周

进行测量，以便达到稳态浓度。监测时抽血应注意

避免溶血，因红细胞裂解可能导致血清唑尼沙胺浓

度假性升高。人类的目标范围为10-40mg/l，可作

为有效浓度的指导[28]。在开始唑尼沙胺治疗前应进

行基线全血细胞计数和生化指标分析，并在治疗期

间每6个月定期进行监控。

非尔氨酯 (Felbamate)

一项兽医研究评估了非尔氨酯在六只患有局灶

性特发性癫痫的犬作为PB辅助药物的疗效[100]。根据

Charalambous等人（2014）[17]研究显示，总体上该

药物存在中度/高度风险。在此基础上得出的结论

为，目前没有足够的证据推荐使用非尔氨酯作为

AED辅助用药。非尔氨酯特应该被在当其他有更多

研究与更安全的药物无效时作为第四或第五线药物

使用。在Ruehlmann等人的临床研究中，（2001

年）[100]发现的不良反应包括乾性角膜结膜炎和轻微

的血液障碍（表2）。

非尔氨酯是一种二氨基甲酸酯类抗癫痫药，于

1993年开始于人类用于控制局灶性癫痫发作。其作

用机制是多维度的，如抑制甘氨酸增强的NMDA诱

导的细胞内钙离子电流[134]，阻断电压门控钠离子通

道和抑制电压门控钙离子电流[133]。

1993年，非尔氨酯被作为一种安全的人类AED

上市，无明显毒性副作用，也无需进行浓度监测。

然而，在其上市后的一年内，非尔氨酯明显的出现

具生命危险的不可接受的副作用[12]，如厌食、体重

减轻、呕吐、头痛、烦躁。此外，再生障碍性贫血

和致命的肝脏毒性也有所描述[55,134]。

非尔氨酯与其他AED之间的药代动力学相互作

用已有充分描述。例如，PB的血清浓度会受非尔氨

酯剂量而有所变化[12]，且非尔氨酯与加巴喷丁共同

使用时，非尔氨酯消除率会明显降低[50]。Felbamate

主要由肝脏代谢[88]，因此不适用于已知有肝脏疾病

的犬只。其消除半衰期为5-7小时。

犬的口服起始剂量为20mg/kg,TID，最多不高于

400-600mg/天[1]。在开始治疗前和治疗期间，应进

行血液学评估和生化学检查（特别是肝酶浓度）。

这对同时使用PB的动物尤为重要。在人类中，再生

障碍性贫血和肝衰竭的症状通常在治疗的前6-12个

月内出现。对犬来说，在此时间内应至少每月进行

一次血液检查，此后每6-12个月进行一次随访。目

前，该药物并非在每个国家都可取得。

托吡酯 (Topiramate)

2013年，一项研究评估了10只犬以托吡酯作为

PB、溴化钾和左乙拉西坦的辅助药物的疗效[57]。以

剂量滴定方式（2-10mg/kg），每天2-3次。镇静、

共济失调和体重减轻是最常见的不良反应（表2）。

根据Charalambous等人（2014）[17]研究表明，总的

来说该药物属于中度/高度风险。因此，目前没有足

够的证据推荐使用托吡酯作为辅助AED[17]。

在人类中，托吡酯可作为治疗局灶性和全身性

癫痫发作的单一治疗或辅助治疗药物[29,71]。它是一

种氨基磺酸取代的单糖，可作用于多种信号机制如

增强GABA能活性，抑制电压敏感的钠离子和钙离子

通道、kainate诱发电流和碳酸酐酶[118,139]。

从现有的人医数据来看，托吡酯一旦被吸收就

不会被广泛代谢，70-80％的给药剂量会以原型在

尿液中消除[65]。托吡酯的消除半衰期为2-4小时。肾

功能受损的病人对托吡酯的清除率会降低，因此需

相对应调整剂量[37]。在犬只，托吡酯没有广泛的代

谢，同样的主要透过尿液中排除。然而，犬在服用

托吡酯后同时会透过胆汁排泄[15]。该药与其他药物

发生临床相关相互作用的可能性相对较低[8,53]。在人

类中最常见的不良反应是嗜睡、眩晕、共济失调、

失衡和语言障碍[110]。在健康的比格犬中，连续15天

口服10-150mg/kg，未发现不良反应[116]。

加巴喷丁 (Gabapentin)

有两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为辅

助AEDs的疗效，合并样本量为28只犬[44,89]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示整体为中

等/高风险，而另一项研究显示整体为高风险。没有

一项研究表明，多数犬只透过口服加巴喷丁治愈的

可能性增加。因此，目前总体上没有足够的证据推

荐使用加巴喷丁作为辅助AED治疗[17]。如果使用加

巴喷丁，则在犬的推荐口服剂量为10-20mg/kg,TID

，但对于肾功能减退的病人可能需要减少剂量[9]。镇

静和共济失调是在犬最常见的副作用[44,89]（表2）。

自1993年欧洲和美国食品和药物管理局（FDA)

已批准人医使用加巴喷丁用于辅助治疗于伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作和治疗带状

疱疹后神经痛[9]。其精确的作用机制尚不清楚，但

据信应由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋

白结合，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[112]。

在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排泄。在犬身上，

在部分肝脏代谢之后经由肾脏排泄。消除的半衰期

为3-4小时。

尽管兽医方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动

力学相互作用发生机率不高，因为该药物的蛋白质结

合力可以忽略不计，且不诱导肝脏细胞色素P450家族

酶[95]。在人类中，当与加巴喷丁合并使用时，非尔氨酯

的消除率明显降低[50]。人类最常见的不良反应包括头

晕、嗜睡和疲劳[9]。这些影响似乎为剂量依赖性，并在

治疗几周后消失。在人类或动物中没有发现严重的个

体特异性药物副作用或器官毒性[60]。

普瑞巴林 (Pregabalin)

犬类使用普瑞巴林的数据有限。Dewey等人的

研究中（2009年）对9只犬进行了口服普瑞巴林作为

苯芭比妥和KBr的辅助治疗的疗效评估[27]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示，总体上

存在中度/高度风险。因此，目前没有足够的证据来

推荐使用普瑞巴林作为辅助AED[17]。如果使用，建

议犬的口服剂量为3-4mg/kg，BID-TID。在Dewey

等人（2009）的研究中，最常见的不良反应（表2）

包括镇静、共济失调和虚弱，为了尽量减少这些不

良反应，可以从2mg/kg的剂量开始，每天两到三次

，每周增加1mg/kg，直到达到最终剂量[27]。由于普

瑞巴林的清除率与肾功能高度相关，对于肾功能减

退的患者，需减少剂量[5,9]。

普瑞巴林是一种GABA类似物，在结构上与加巴

喷丁相似。普瑞巴林于2004年被批准用于治疗成人

周围神经性疼痛，以及作为成人辅助治疗伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作。由于对其

受体的亲和力更大，普瑞巴林比加巴喷丁效力更高

[112]。在犬进行的药代动力学研究显示，其消除半衰

期约为7小时[103]。在人类中，普瑞巴林不与血浆蛋

白结合，并以原型由肾脏排出[9]。普瑞巴林也不进行

肝脏代谢，不影响或抑制肝脏酶，如细胞色素P450

系统[5]。迄今为止，在人类中尚未发现临床相关的药

物动力学相互作用。而在人类最常见的不良反应与

剂量有关，包括头晕、肢体无力和共济失调[9]。

停用 AEDs

停止使用AED的两个主要原因是癫痫解除或出

现危及生命的副作用。一般来说，特发性癫痫的治

疗需终身使用AED。然而，医院统计中，犬癫痫缓

解率约15-30%[6,7,47,49]。而在Packer等人（2014年）

的一项研究中，14%的犬使用PB后不再出现癫痫发

作[84]。而若以癫痫发作频率减少≥50%作为衡量标准

时，则缓解率可达到64.5%。有几个因素与提高癫痫

缓解率相关联，即：雌性、绝育、无丛聚型发作史

及发作时年龄较大。而此同样的四个因素也与发作

频率减少≥50%的概率增加相关[84]。几个品种较难能

完全不再发作或发作频率减少≥50%，如边境牧羊犬

（分别为0%和40%）、德国牧羊犬（分别为11%和

35%）和斯塔福郡斗牛梗（分别为0%和57%）[84]。

在Hülsmeyer等人（2010年）的一项研究中，边境牧

羊犬的缓解率为18%，与疾病严重程度无关[49]。是否

逐渐减少AED剂量应视具体情况而定，但建议至少

要有1-2年无癫痫发作。对于无癫痫发作时间较长的

人（一般为2年或更长时间），考虑到相对的风险和

益处，应根据个人情况决定是否继续AED治疗。那

些没有脑部结构性病变、癫痫持续时间短、在使用

药物前很少发作以及AED单药治疗的人保持无发作

的概率最高[81,109]。在犬只，与癫痫复发有关的风险

因素信息很少，因此宠物主人必须意识到，在AED

剂量重新调整期间或停药后，癫痫可能随时复发。

为了防止停药癫痫发作或癫痫持续状态出现，建议

以每月减少20%或以下的剂量为基础调整。

在出现危及生命的副作用时，需要立即停止使

用AED并24小时观察动物。在这种情况下，应即时

开始使用另一种AED的负载剂量，以便在PB血清浓

度下降前达到目标血清浓度。可使用KBr（见KBr部

分）或左乙拉西坦（见左乙拉西坦部分）。如果肝

功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥

英或唑尼沙胺可能是另一种选择。

饲主教育

为了促进对癫痫宠物的良好管理，需要对主人

进行全面的教育[23, 32, 91]。

-关于宠物所患疾病和对他们日常可能的影响

（例如，若犬只单独留在家、出门旅行或将犬只留

寄宿、担心出现行为上的共病症等）

-关于需要进行AED治疗，并理解通常药物需要

终身服用。

-AED治疗的目的。

-定期服用AED的重要性。

-只有在咨询兽医后才能调整剂量。

-AED治疗的潜在不良反应。

-保持详细的癫痫发作日志记录的重要性。

-定期检查监测AED的血清浓度，并酌情监测血

液学/血清生物化学的重要性。

-为实现最佳的癫痫控制，需要进行治疗调节。

-发生癫痫持续状态和丛聚型发作的可能性，并

在发生后如何居家使用额外的AEDs。

-涉及的费用。

-关于与其他AEDs或非AEDs合用时可能发生药

物相互作用的可能性。

-理解若突然停药可能有害。

-理解饮食（如含盐量）、腹泻和呕吐可能会影

响AEDs的吸收。应建议保持饮食不变或逐步改变，

若出现胃肠道症状，应寻求兽医建议。

缩略语

AED：抗癫痫药物;PB：苯巴比妥﹔KBr：溴化钾。

Br：溴化物；IM：肌肉注射；IV：静脉注射；PO：口

服；SC：皮下注射；SID：每日一次；BID：每日两次；

TID。每日三次；QID：每日四次。

利益冲突

译者省略

作者贡献

SFMB主席和LDR共同主席主持治疗工作组（LDR,

SFMB, KM, JP, SVM, AT），并在LDR, KM, JP, SVM, AT和

HAV的协助下撰写了共识文件初稿。所有作者皆阅读、

批评、评论并批准了最终稿件。

作者信息

犬类癫痫病治疗工作小组副主席：Luisa De Risio

IVETF主席：Holger A. Volk

鸣谢

作者感谢所有癫痫宠物的主人和兽医同事，是

他们激发了该小组创建共识声明。作者还要感谢研

究室根据皇家兽医学院的良好研究实践准则对稿件

进行评估（授权编号-CCS_01027）。本研究没有得

到任何组织的财务支持或捐赠。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 62 -

AED治疗的理想目标在其抗癫痫发作的能力及

病畜生活质量间寻求平衡。在犬类期待癫痫不再发作

通常是不现实的。更现实的目标则是减少短时间内癫

痫发作的频率、持续时间、严重程度和癫痫发作的总

数，同时没有或仅有限的、可接受的AED不良反应，

最大限度地提高犬和饲主的生活质量。临床医生应

采用以下基本思维模式来进行治疗。[23, 76, 91, 92, 120]

–决定何时开始AED治疗

–选择最合适的AED和剂量

–知道是否以及何时监测血清AED浓度并相应调

整治疗方案

–知道何时添加或更换不同的AED

–促进饲主依从性

什么时候推荐 AED 持续性治疗？

关于依据癫痫发作频率和类型来决定何时开始对

狗进行AED治疗，目前仍缺乏明确的循证证据。然而，

或许人类医学经验可提供治疗指南参考。临床医生应

考虑病畜的一般健康状况、饲主生活方式、经济能力

和对其拟定治疗方案的接受度。个性化治疗方案的制

订是最重要的事项。一般而言，作者建议当特发性癫

痫的犬若符合以下条件之一，就应开始持续性治疗。

–发作间期≤6个月（即6个月内有2次或更多的癫

痫发作）

–出现癫痫持续状态(status epilepsy)或丛聚型

发作(cluster seizures)

–癫痫发作后期症状(postictal signs)严重（如攻

击性、失明）或其症状持续超过24小时。

–癫痫发作频率且（或）持续时间增加且（或）

发作时长增加且（或）发作严重程度在3个发作间期

内有恶化趋势。

在人类中，关于建议何时开始AED治疗的决定乃

基于一系列风险因素（如复发的风险、发作类型、耐

受性、不良反应）[42,115]。在人医有确切的证据表明，在

一次无诱因的癫痫发作后开始AED治疗并没有任何

好处[42]，然而在第二次癫痫发作后则应开始进行治疗

[43,108]。在犬而言，若能够在疾病的早期就开始AED治

疗，特别在高频发作和已知易患有严重癫痫的狗品种

中，尽早开始进行长期的发作管理被认为是最理想的

方式[12-14]。以患有特发性癫痫的澳大利亚牧羊犬为

例，在疾病的前6个月中，总发作次数≥10次似乎预后

相对不佳[132]。此外，近期证据表明，发作频率是一个

重要的风险因素，而是否经历丛聚型发作及公犬都与

AED反应不良相关[84]。

在人类癫痫患者中，AED治疗前的高发作频率与

AED治疗后反应不佳之间存在着强烈的相关性[16, 34,59]。

回顾历史性资料，这被归因于点燃效应(kindling)也就

是癫痫活动会导致随后的癫痫发作加剧。[117]然而，却

很少有临床证据表明，点燃效应在犬[54]或人类[111]的

癫痫复发中扮演重要的角色。在人类中，癫痫与多种

因素的发病机制相关[14,52]。而近期流行病学数据显

示，癫痫在每个个体的内在严重性存在差异，而这些

差异会影响病人对药物治疗的反应和长期结果。此

外，有证据表明，癫痫发作引起的相关改变会影响

AEDs的药效动力学和药代动力学[99]。在犬类也已有

品种与癫痫严重性差异的相关描述：澳大利亚牧羊犬

[132]、边境牧羊犬[49,84]、意大利斯宾诺尼犬[24]、德国牧

羊犬和斯塔福郡斗牛梗[84]的临床病程为中度至重

度；而在不同的牧羊犬（主要为粗毛）[77]、拉布拉多寻

回猎犬[7]和比利时牧羊犬[45]则相对较为轻症。因此，

遗传可能会影响治疗的成功率，同时也说明了为什么

一些品种更容易出现抗药性癫痫。[3,77]

AED 治疗的选择

关于犬AEDs治疗的选择，目前尚未有循证指南。

当选择一个AED来作为犬癫痫治疗时，需要考虑几个

因素（AED的特定因素（如剂量调整方面、安全性、耐

受性、副作用、药物的相互作用、给药频率）；与犬相

关的因素（如发作类型、频率和病因、潜在的病症，如

肾脏/肝脏/胃肠道问题）以及与饲主相关的因素（如

生活方式、经济状况））[23]。然而，通常AED的选择最

终需依据每个病例不同而决定。

直到最近，由于苯巴比妥(PB)和溴化钾(KBr)的历

史悠久，供应广泛，且价格低廉，因此患癫痫的犬只

主要治疗选择集中在以上两种药物。虽然这两种

AEDs在兽医临床中仍被广泛使用，但一些较新的、被

批准用于人类的AEDs也被开始用于犬类特发性癫痫

的治疗，但多数作为辅助治疗。此外，自2013年初以

来，多数欧洲国家已引入伊匹妥英(Imepitoin)，用于

管理特发性癫痫犬的全面性癫痫单一发作。

另有一些被批准用于人类的老一代AED已经被

证实不适用于犬只，因为其消除半衰期太短、不利饲

主用药，这些AEDs包括苯妥英(phenytoin)、卡马西

平(carbamazepine)、丙戊酸(valproic acid)和乙琥

胺(ethosuximide)[119]。有些甚至对犬只有毒性，如拉

莫三嗪(lamotrigine)（其代谢物有心脏毒性）[26,136]和

维拉巴曲(vigabatrin)（与神经毒性和溶血性贫血有

关）[113,131,138]。

自20世纪90年代以来，具有更好的耐受性、更少

的副作用和更少的药物相互作用的潜力新AEDs已被

批准用于人类癫痫的治疗。其中有许多在犬类似乎相

对安全，包括左乙拉西坦(Levetiracetam)、唑尼沙胺

(zonisamide)、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯(topiramate)、加巴喷丁(gabapentin)和普瑞巴林(pregabalin)。而拉科酰胺(lacosamide)[68]和卢非酰胺(rufinamide)[137]的药代动力学研究支持这些药物在犬身上

的潜在应用，但尚未在临床评估。

虽然这些较新的药物在治疗犬癫痫方面获得了

相当大程度的欢迎，但是其安全性和有效性的科学

数据有限，而且费用往往过高。

苯巴比妥 (Phenobarbital, PB)

效能

在兽医所有AEDs中，PB的历史最为悠久。经过

数十载的使用，于2009年被批准用于预防犬全身性

癫痫发作。PB具有良好的药代动力学特征且相对安

全[2，87，97]。当血浆浓度维持在25-35mg/l的治疗浓度

范围内时，PB似乎可以有效地减少特发性癫痫犬只

大约60-93%的发作频率[10,31,74,105]。据Charalambous

等人（2014）研究[17]，证据上显示可将PB作为特发性

癫痫犬的单药治疗AED。此外，在一项随机临床试验

中，比较了犬的一线AEDs药物PB和溴化物(Bromide,

Br)两者，证明了PB的卓越疗效，其中85%的狗使用PB

后6个月内无癫痫发作，而使用Br的犬仅达52%[10]。这

项研究表明，作为单药治疗，PB比Br的疗效更佳且副

作用较少。

药代动力学

犬口服PB后迅速（2小时内）被吸收，据文献显

示，生物利用率约为90%[2,87]。犬口服后约4-8小时达

到血清浓度峰值[2,97]。在正常犬多次口服后的初始消

除半衰期为37-73小时[96]。犬的血浆蛋白结合率约为

45%[36]。PB可透胎盘并有致畸作用。

PB主要由肝脏微粒体酶(microsomal enzymes)代

谢，约25%在尿液中以原型排出。PB的吸收、排泄和

消除半衰期存在个体差异[2,87,97]。在犬，PB是肝脏细

胞色素P450酶活性的有效诱导剂[48]，这大量增加了肝

脏中活性氧的产出从而增加了肝脏损伤的风险[107]。

因此，有肝功能障碍的犬只禁用PB。肝脏中细胞色素

P450活性的诱导可导致自我诱导或清除率的升高，也

称为代谢耐受，其包含内源性化合物（如甲状腺激

素）[40,48]。因此，随着狗长期服用PB，其全身清除率

增加，消除半衰期逐渐减少，并且在开始治疗后的

30-45天内趋于稳定[97]。这可能导致PB血清浓度的降

低和治疗失败，因此随著时间推移监测PB血清浓度对

于剂量调节至关重要。

肠外给药的PB有肌肉注 射（IM）或静脉注 射

（IV)。不同国家有不同的PB制剂，但应该强调的是，

IM制剂不能用于静脉注射，反之亦然。肠外给药对于

无法口服药物的住院病畜的维持治疗有利。PB在犬只

使用IM的药代动力学尚未深入研究，然而，在人类的

研究表明，IM给药后的吸收情况与口服相似[135]。而犬

在单次静脉注射后的消除半衰期约为93个小时[87]。

药代动力学的相互作用

在犬，长期服用PB会影响其他共同服用药物的

代谢，因这些药物被细胞色素P450亚家族分解且

(或)与血浆蛋白结合[48]。PB可以改变药代动力学，

而因此可能会降低其他AEDs（左乙拉西坦levetiracetam、唑尼沙胺zonisamide和苯二氮平类药物

benzodiazepine以及皮质类固醇corticosteroids、环

孢素cyclosporine、甲硝唑metronidazole、伏立康

唑voriconazole、地高辛digoxin、洋地黄毒苷

digitoxin、苯丁唑酮phenylbutazone和一些麻醉剂

（如硫喷妥thiopental）的治疗效果。[23,33,72,82,130]由

于地西泮被作为急救的一线药物（如癫痫持续状态

时），在临床中应注意对长期使用PB的犬只需加倍

地西泮的静脉或直肠剂量[130]。而同时使用PB与抑制

肝脏微粒体细胞色素P450酶的药物，如西咪替丁、

奥美拉唑、兰索拉唑、氯霉素、三甲氧苄啶、氟喹

诺酮类、四环素类、酮康唑、氟康唑、氟西汀、非

尔氨酯和托吡酯，其可能抑制PB代谢，而增加血清

浓度并可能导致中毒。[10]

常见副作用

大多数由PB引起的副作用与剂量有关，通常发

生在开始治疗或增加剂量后早期发生，随后由于药

代动力学和药效耐受的发展，症状一般在几周内消

失或降低[35,121]（表1）。其副作用包括镇静、共济失

调、多食、多饮和多尿。关于PB副作用的深入回

顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

个体特异性药物副作用

这 些副作用在犬并不常见，其包含肝脏毒性

[13,22,39,75]，血液学异常（贫血，且（或）血小板减少，且﹙

或)中性粒细胞减少[51,56]），浅层坏死性皮炎[66]，潜在

的胰腺炎[38,46]、运动障碍[58]、焦虑[58]和低蛋白血症[41]

等风险（表1）。这些个体特异性反应多数都可通过停

止使用PB而恢复。关于PB个体特异性药物副作用的

深入回顾，请读者参阅相关书籍章节。[23,32,91]

实验室变化

与犬长期服用PB相关的实验室变化包括血清肝

酶活性[39,41,75]、胆固醇和甘油三酯浓度的升高[41]。部

分内分泌功能测试可能发生变化（甲状腺和肾上腺

功能，垂体-肾上腺轴）[21,41,128]。关于这些实验室变

化的深入回顾，请读者参阅相关书籍章节[23,32,91]。

剂量和监测（图 3）

当作为辅助药物使用时，KBr的推荐口服起始剂

量为15mg/kg,BID。而作为单药使用时，建议口服

剂量为20mg/kg,BID。由于KBr的消除半衰期较长，

也可以每天用药一次（最好在晚上），然而，每日

两次并与食物一同服用可以协助预防胃肠道黏膜刺

激[123]。每日两次用药的方式也建议使用在若出现过

度镇静的情况下。文献指出，与PB共同使用时，治

疗浓度范围约为1000mg/l至2000mg/l，而单独使用

时为2000mg/l至3000mg/l[126]。由于Br的半衰期很

长，因此，可能需要数月（大约3个月）时间方能达

到稳定的血清浓度。也由于较长的半衰期，口服给

药时血清样本采集时间并不重要[123]。

在开始KBr治疗前应进行基线全血细胞计数，生

化指标（包括胆固醇和甘油三酯）检查，并在治疗

期间每6个月定期复查。在开始治疗（或改变剂量）

的3个月后，应监测血清KBr浓度。从长期来看，对

于发作得到充分控制的犬只，应每6个月监测一次血

清KBr浓度。若犬只缓解或再无癫痫发作，建议每

12个月进行一次监测。

为了更快地达到稳态治疗浓度，建议可以使用

负荷剂量（例如对于频繁或严重癫痫发作的犬只，

或者由于PB造成危及生命的副作用而必须快速停用

时）。文献中有提出不同方案。口服负荷剂量可以

通过在48小时内将625mg/kg的剂量分成8次或以上

分批给予。而渐进性的负荷剂量可以透过125mg/kg/天的剂量分批三到四次，持续五天给药。期间建

议每天与饲主进行电话联系。因负荷剂量可能容易

出现副作用（例如：恶心、呕吐、腹泻、镇静、共

济失调和后肢无力、多尿、多食等），通常建议若

使用负荷剂量的犬只住院治疗观察（7,85）。且当出现

严重的不良反应时，立即停止该治疗方案。尤其当

KBr用来作为PB之外的辅助用药时，PB剂量可能需

要调降25%。并在使用负荷剂量一个月后监控KBr血

清浓度。

剂量增加可以根据以下公式来计算

公式B：对于同时进行PB和KBr治疗，新的维持

剂量可按以下公式计算：

(2000mg/l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

公式C：

若是KBr单药治疗，新的维持剂量可按以下公式算:

(2500 mg=l - 实际KBr血清稳态浓度) x 0.02

= mg/kg/天 额外应加入的剂量

在欧盟，只有PB与伊匹妥英被批准作为犬类癫

痫的一线治疗药物。在多数欧盟国家中，KBr只被批

准作为对一线治疗药物反应不佳犬只的辅助治疗。

接下来讨论的药物中，都尚未被核准作为犬类癫痫

治疗药物，因此，依据欧盟药物管理法规，这些药

物只能用于当核准药物在单药治疗或多药物治疗失

败时使用。另外，除了左乙拉西坦外，以下章节讨

论的药物都尚未在癫痫犬的随机对照试验中得到评

估，因此，它们的疗效证据非常有限[17]。

左乙拉西坦 (Levetiracetam)

到目前为止，有三项研究评估了左乙拉西坦作

为其他AEDs辅助治疗的疗效[79,114,127]。在所有这些研

究中，大多数犬在口服左乙拉西坦作为辅助药物中

都得到良好效果。在一项开放标签研究中评估了口

服左乙拉西坦在抗药性癫痫犬达57%的反应率[127]。

在Muñana等人近期（2012年）进行的一项随机安

慰剂对照研究中[79]，评估了左乙拉西坦在患有抗药

性癫痫犬的效果。其结果显示，与基线值相比，癫

痫发作频率显著下降。但是，在与安慰剂相比之

下，并未发现癫痫发作频率有所差异。然而，群组

规模的差异和较小的样本量（由于中途退出率高）

可能导致此一结果。尽管如此，与安慰剂相比，在

服用左乙拉西坦期间仍有减少癫痫发作频率和增加

反应率的趋势，其值得进行更大规模的研究加以评

估。根据Charalambous等人的研究（2014年)[17]，

有相当的证据推荐使用左乙拉西坦作为辅助AED。

最近一项回顾性研究也提供了进一步的证据，即左

乙拉西坦作为辅助AED有良好耐受性，并明显抑制

特发性癫痫犬的发作[83]。文中作者也证实，额外的

AED对于癫痫发作频率增加的病例可能是有利的，

同时也提出了将左乙拉西坦作为丛聚型发作时脉冲

治疗的可能性。

左乙拉西坦在犬身上具有良好的药代动力学特

征，可以作为附加的AED用。在口服后能迅速且完

全吸收、蛋白结合率低、肝脏代谢率低且主要以原

型通过肾脏排泄。在人类和犬，左乙拉西坦的肾脏

清除率随着肾功能障碍的严重程度而逐渐降低[85]，

因此，对于肾功能受损的患者应考虑减少剂量。由

于左乙拉西坦的肝脏代谢极少[85]，该药物对已知或

怀疑有肝功能障碍的动物是一种可用的治疗选择。

然而，其消除半衰期很短，仅约3-6小时，因此须频

繁给药。左乙拉西坦在犬的推荐口服维持剂量为

20mg/kg，TID-QID。在无法口服的情况下，相同

的剂量也可肠外给药(SC, IM, IV) [86]。在过去的研究

中[127]显示，部分犬在长期使用左乙拉西坦后产生了

耐受性。该现象即\"蜜月效应\"，在其他AEDs中也有

类似记载，如唑尼沙胺和左乙拉西坦[127,129]。也因此

引入脉冲治疗方案（在癫痫发作或主人发现发作前

的征兆后，初始剂量为60mg/kg口服或肠外给药，

随后20mg/kg，TID，直到48小时不发作为止）,该

方式可以在当丛聚型发作而需迅速达到左乙拉西坦

的治疗浓度时使用。Packer等人于2015年的最新研

究结果[83]同时也支持此临床方法。然而，与左乙拉

西坦维持量相比，脉冲治疗有更多副作用[83]。左乙

拉西坦在犬身上的耐受性良好，一般来说是安全

的。除了轻度镇静、共济失调、食欲下降和呕吐等

副作用外，在犬中少有相关描述[79,127]（表2）。与其

他AEDs相比，左乙拉西坦的作用机制相对不同，因

此对于左乙拉西坦进行多药物治疗是有优势的。它

可以选择性地与突触前蛋白（SVA2）结合，藉此似

乎可以调节神经递质的释放[86]。由于在犬没有关于

治疗浓度范围的资料[79]，因此人类的目标范围

12-46ug/l可以作为犬有效浓度的指导。

对人类的研究表明，同时服用诱导细胞色素

P450代谢的AEDs，如PB，可能改变左乙拉西坦性

质[19]。近期有研究表明，在正常的犬体内，PB会明

显改变左乙拉西坦的药代动力学[73]。因此，左乙拉

西坦与PB同时给药时，可能需要增加左乙拉西坦口

服剂量或缩短给药时间间隔[73]。另外，在患有癫痫

的犬中，在使用左乙拉西坦基础上同时使用PB再加

上KBr联合用药时，与同时仅配合使用KBr相比，会

增加左乙拉西坦清除率[78]。因此，在使用左乙拉西

坦作为犬PB辅助治疗时，可能需要增加剂量[78]，并

以左乙拉西坦血清浓度测量为依据。

唑尼沙胺 (Zonisamide)

尽管唑尼沙胺在日本被许可用于治疗犬类癫痫，

但关于唑尼沙胺在犬的报告却很少。其中一份报告评

估了口服唑尼沙胺作为单一疗法的疗效[18]。有两项研

究描述了关于佐尼沙胺作为耐药性癫痫犬的辅助治疗

评估[28,129]。基于这些研究的结果，Charalambous等人

（2014年）[17]总结，目前尚未有足够的证据推荐唑尼

沙胺作为犬的单一疗法或辅助AED用药，其需要更大

规模的研究来评估。犬的副作用包括镇静、呕吐、共济

失调和食欲不振[18,28,129](表2）。此外，近期提出了两只

接受唑尼沙胺单药治疗的犬肝脏毒性报告，其认为是

对该药物的个体特异性药物副作用[69,104]（表2）。在一

只接受唑尼酰胺单药治疗的犬也出现了肾小管酸中毒

[20]（表2）。因此，对于肾脏或肝脏损伤的犬应慎用唑

尼沙胺。在使用唑尼沙胺治疗的人类中也有肝脏和肾

脏功能衰竭的相关描述。目前，唑尼沙胺并不是在每

个国家都能买到，即便有，也可能价格昂贵。

唑尼沙胺是一种基于磺胺的抗癫痫药，已获准用

于人类。确切的作用机制尚不清楚，然而，阻断钙通

道、增强GABA释放、抑制谷氨酸释放和抑制电压门

控钠离子通道等特性可能有助于其抗惊厥特性[61]。唑

尼沙胺在犬口服后吸收良好，消除半衰期相对较长

（约15小时），蛋白质结合率低，因此药物相互作

用小。该药物主要通过细胞色素P450系统进行肝脏

代谢，然后由肾脏排泄[11]。

唑尼沙胺在犬身上的推荐口服起始剂量为

3-7mg/kg,BID，而在同时服用肝微粒体酶诱导剂药

物（如PB）的犬则建议7-10mg/kg,BID［11,28］。唑尼

沙胺的血清浓度应在开始治疗或调整剂量后至少1周

进行测量，以便达到稳态浓度。监测时抽血应注意

避免溶血，因红细胞裂解可能导致血清唑尼沙胺浓

度假性升高。人类的目标范围为10-40mg/l，可作

为有效浓度的指导[28]。在开始唑尼沙胺治疗前应进

行基线全血细胞计数和生化指标分析，并在治疗期

间每6个月定期进行监控。

非尔氨酯 (Felbamate)

一项兽医研究评估了非尔氨酯在六只患有局灶

性特发性癫痫的犬作为PB辅助药物的疗效[100]。根据

Charalambous等人（2014）[17]研究显示，总体上该

药物存在中度/高度风险。在此基础上得出的结论

为，目前没有足够的证据推荐使用非尔氨酯作为

AED辅助用药。非尔氨酯特应该被在当其他有更多

研究与更安全的药物无效时作为第四或第五线药物

使用。在Ruehlmann等人的临床研究中，（2001

年）[100]发现的不良反应包括乾性角膜结膜炎和轻微

的血液障碍（表2）。

非尔氨酯是一种二氨基甲酸酯类抗癫痫药，于

1993年开始于人类用于控制局灶性癫痫发作。其作

用机制是多维度的，如抑制甘氨酸增强的NMDA诱

导的细胞内钙离子电流[134]，阻断电压门控钠离子通

道和抑制电压门控钙离子电流[133]。

1993年，非尔氨酯被作为一种安全的人类AED

上市，无明显毒性副作用，也无需进行浓度监测。

然而，在其上市后的一年内，非尔氨酯明显的出现

具生命危险的不可接受的副作用[12]，如厌食、体重

减轻、呕吐、头痛、烦躁。此外，再生障碍性贫血

和致命的肝脏毒性也有所描述[55,134]。

非尔氨酯与其他AED之间的药代动力学相互作

用已有充分描述。例如，PB的血清浓度会受非尔氨

酯剂量而有所变化[12]，且非尔氨酯与加巴喷丁共同

使用时，非尔氨酯消除率会明显降低[50]。Felbamate

主要由肝脏代谢[88]，因此不适用于已知有肝脏疾病

的犬只。其消除半衰期为5-7小时。

犬的口服起始剂量为20mg/kg,TID，最多不高于

400-600mg/天[1]。在开始治疗前和治疗期间，应进

行血液学评估和生化学检查（特别是肝酶浓度）。

这对同时使用PB的动物尤为重要。在人类中，再生

障碍性贫血和肝衰竭的症状通常在治疗的前6-12个

月内出现。对犬来说，在此时间内应至少每月进行

一次血液检查，此后每6-12个月进行一次随访。目

前，该药物并非在每个国家都可取得。

托吡酯 (Topiramate)

2013年，一项研究评估了10只犬以托吡酯作为

PB、溴化钾和左乙拉西坦的辅助药物的疗效[57]。以

剂量滴定方式（2-10mg/kg），每天2-3次。镇静、

共济失调和体重减轻是最常见的不良反应（表2）。

根据Charalambous等人（2014）[17]研究表明，总的

来说该药物属于中度/高度风险。因此，目前没有足

够的证据推荐使用托吡酯作为辅助AED[17]。

在人类中，托吡酯可作为治疗局灶性和全身性

癫痫发作的单一治疗或辅助治疗药物[29,71]。它是一

种氨基磺酸取代的单糖，可作用于多种信号机制如

增强GABA能活性，抑制电压敏感的钠离子和钙离子

通道、kainate诱发电流和碳酸酐酶[118,139]。

从现有的人医数据来看，托吡酯一旦被吸收就

不会被广泛代谢，70-80％的给药剂量会以原型在

尿液中消除[65]。托吡酯的消除半衰期为2-4小时。肾

功能受损的病人对托吡酯的清除率会降低，因此需

相对应调整剂量[37]。在犬只，托吡酯没有广泛的代

谢，同样的主要透过尿液中排除。然而，犬在服用

托吡酯后同时会透过胆汁排泄[15]。该药与其他药物

发生临床相关相互作用的可能性相对较低[8,53]。在人

类中最常见的不良反应是嗜睡、眩晕、共济失调、

失衡和语言障碍[110]。在健康的比格犬中，连续15天

口服10-150mg/kg，未发现不良反应[116]。

加巴喷丁 (Gabapentin)

有两项前瞻性研究评估了口服加巴喷丁作为辅

助AEDs的疗效，合并样本量为28只犬[44,89]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示整体为中

等/高风险，而另一项研究显示整体为高风险。没有

一项研究表明，多数犬只透过口服加巴喷丁治愈的

可能性增加。因此，目前总体上没有足够的证据推

荐使用加巴喷丁作为辅助AED治疗[17]。如果使用加

巴喷丁，则在犬的推荐口服剂量为10-20mg/kg,TID

，但对于肾功能减退的病人可能需要减少剂量[9]。镇

静和共济失调是在犬最常见的副作用[44,89]（表2）。

自1993年欧洲和美国食品和药物管理局（FDA)

已批准人医使用加巴喷丁用于辅助治疗于伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作和治疗带状

疱疹后神经痛[9]。其精确的作用机制尚不清楚，但

据信应由于其与电压门控钙离子通道的特定调节蛋

白结合，从而导致兴奋性神经递质的释放减少[112]。

在人类中，加巴喷丁完全由肾脏排泄。在犬身上，

在部分肝脏代谢之后经由肾脏排泄。消除的半衰期

为3-4小时。

尽管兽医方面的信息有限，但加巴喷丁的药代动

力学相互作用发生机率不高，因为该药物的蛋白质结

合力可以忽略不计，且不诱导肝脏细胞色素P450家族

酶[95]。在人类中，当与加巴喷丁合并使用时，非尔氨酯

的消除率明显降低[50]。人类最常见的不良反应包括头

晕、嗜睡和疲劳[9]。这些影响似乎为剂量依赖性，并在

治疗几周后消失。在人类或动物中没有发现严重的个

体特异性药物副作用或器官毒性[60]。

普瑞巴林 (Pregabalin)

犬类使用普瑞巴林的数据有限。Dewey等人的

研究中（2009年）对9只犬进行了口服普瑞巴林作为

苯芭比妥和KBr的辅助治疗的疗效评估[27]。根据

Charalambous等人（2014年）[17]研究显示，总体上

存在中度/高度风险。因此，目前没有足够的证据来

推荐使用普瑞巴林作为辅助AED[17]。如果使用，建

议犬的口服剂量为3-4mg/kg，BID-TID。在Dewey

等人（2009）的研究中，最常见的不良反应（表2）

包括镇静、共济失调和虚弱，为了尽量减少这些不

良反应，可以从2mg/kg的剂量开始，每天两到三次

，每周增加1mg/kg，直到达到最终剂量[27]。由于普

瑞巴林的清除率与肾功能高度相关，对于肾功能减

退的患者，需减少剂量[5,9]。

普瑞巴林是一种GABA类似物，在结构上与加巴

喷丁相似。普瑞巴林于2004年被批准用于治疗成人

周围神经性疼痛，以及作为成人辅助治疗伴有或不

伴有继发性全面发作的局灶性癫痫发作。由于对其

受体的亲和力更大，普瑞巴林比加巴喷丁效力更高

[112]。在犬进行的药代动力学研究显示，其消除半衰

期约为7小时[103]。在人类中，普瑞巴林不与血浆蛋

白结合，并以原型由肾脏排出[9]。普瑞巴林也不进行

肝脏代谢，不影响或抑制肝脏酶，如细胞色素P450

系统[5]。迄今为止，在人类中尚未发现临床相关的药

物动力学相互作用。而在人类最常见的不良反应与

剂量有关，包括头晕、肢体无力和共济失调[9]。

停用 AEDs

停止使用AED的两个主要原因是癫痫解除或出

现危及生命的副作用。一般来说，特发性癫痫的治

疗需终身使用AED。然而，医院统计中，犬癫痫缓

解率约15-30%[6,7,47,49]。而在Packer等人（2014年）

的一项研究中，14%的犬使用PB后不再出现癫痫发

作[84]。而若以癫痫发作频率减少≥50%作为衡量标准

时，则缓解率可达到64.5%。有几个因素与提高癫痫

缓解率相关联，即：雌性、绝育、无丛聚型发作史

及发作时年龄较大。而此同样的四个因素也与发作

频率减少≥50%的概率增加相关[84]。几个品种较难能

完全不再发作或发作频率减少≥50%，如边境牧羊犬

（分别为0%和40%）、德国牧羊犬（分别为11%和

35%）和斯塔福郡斗牛梗（分别为0%和57%）[84]。

在Hülsmeyer等人（2010年）的一项研究中，边境牧

羊犬的缓解率为18%，与疾病严重程度无关[49]。是否

逐渐减少AED剂量应视具体情况而定，但建议至少

要有1-2年无癫痫发作。对于无癫痫发作时间较长的

人（一般为2年或更长时间），考虑到相对的风险和

益处，应根据个人情况决定是否继续AED治疗。那

些没有脑部结构性病变、癫痫持续时间短、在使用

药物前很少发作以及AED单药治疗的人保持无发作

的概率最高[81,109]。在犬只，与癫痫复发有关的风险

因素信息很少，因此宠物主人必须意识到，在AED

剂量重新调整期间或停药后，癫痫可能随时复发。

为了防止停药癫痫发作或癫痫持续状态出现，建议

以每月减少20%或以下的剂量为基础调整。

在出现危及生命的副作用时，需要立即停止使

用AED并24小时观察动物。在这种情况下，应即时

开始使用另一种AED的负载剂量，以便在PB血清浓

度下降前达到目标血清浓度。可使用KBr（见KBr部

分）或左乙拉西坦（见左乙拉西坦部分）。如果肝

功能正常，以推荐的口服起始剂量开始服用伊匹妥

英或唑尼沙胺可能是另一种选择。

饲主教育

为了促进对癫痫宠物的良好管理，需要对主人

进行全面的教育[23, 32, 91]。

-关于宠物所患疾病和对他们日常可能的影响

（例如，若犬只单独留在家、出门旅行或将犬只留

寄宿、担心出现行为上的共病症等）

-关于需要进行AED治疗，并理解通常药物需要

终身服用。

-AED治疗的目的。

-定期服用AED的重要性。

-只有在咨询兽医后才能调整剂量。

-AED治疗的潜在不良反应。

-保持详细的癫痫发作日志记录的重要性。

-定期检查监测AED的血清浓度，并酌情监测血

液学/血清生物化学的重要性。

-为实现最佳的癫痫控制，需要进行治疗调节。

-发生癫痫持续状态和丛聚型发作的可能性，并

在发生后如何居家使用额外的AEDs。

-涉及的费用。

-关于与其他AEDs或非AEDs合用时可能发生药

物相互作用的可能性。

-理解若突然停药可能有害。

-理解饮食（如含盐量）、腹泻和呕吐可能会影

响AEDs的吸收。应建议保持饮食不变或逐步改变，

若出现胃肠道症状，应寻求兽医建议。

缩略语

AED：抗癫痫药物;PB：苯巴比妥﹔KBr：溴化钾。

Br：溴化物；IM：肌肉注射；IV：静脉注射；PO：口

服；SC：皮下注射；SID：每日一次；BID：每日两次；

TID。每日三次；QID：每日四次。

利益冲突

译者省略

作者贡献

SFMB主席和LDR共同主席主持治疗工作组（LDR,

SFMB, KM, JP, SVM, AT），并在LDR, KM, JP, SVM, AT和

HAV的协助下撰写了共识文件初稿。所有作者皆阅读、

批评、评论并批准了最终稿件。

作者信息

犬类癫痫病治疗工作小组副主席：Luisa De Risio

IVETF主席：Holger A. Volk

鸣谢

作者感谢所有癫痫宠物的主人和兽医同事，是

他们激发了该小组创建共识声明。作者还要感谢研

究室根据皇家兽医学院的良好研究实践准则对稿件

进行评估（授权编号-CCS_01027）。本研究没有得

到任何组织的财务支持或捐赠。

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 63 -

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动

可以与自主运动同时出现以允许动物忽视非自主成分

来达到正常功能 ( 例如，软毛麦色梗，伴有cPxD，即

使四肢不自主运动但仍可以行走)。将运动障碍和机

械重复区分开来是很有用的，运动障碍的运动是零碎

的、随机的，机械重复的动物参与了复杂的重复性运

动，如“老鼠突袭,mouse-pouncing”或一些转圈行

为，这些行为是有组织的，但是重复的，并不是为了

实现目标。

人类运动障碍进一步被描述为手足徐动症、舞蹈

病或颤搐/投掷症，尽管这些疾病之间往往有相当多

的重叠。所有的动作都是拥有特征性的碎片化的动

作，从一个动作持续流向下一个动作，尽管它们可以

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投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

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在正常运动之间阵发性发生。由于动物与人类在运

动控制组织和肢体运动自由度方面的差异，动物无

法进行复杂的远端肢体复杂运动，符合人类手足徐

动症和舞蹈病描述的运动在动物中并不常见。在犬

阵发性运动障碍 cPxD中所见的肢体运动更适合于颤

搐 ballism 的范畴，因为它们更多的是肢体的不规则

弯曲和伸展运动。

在动物物种中识别已知导致人类舞蹈手足徐动

症 choreoathetosis 的基因突变，可能有助于分清不

同物种运动之间的差异和相似之处。同时，该委员

会建议避免使用手足徐动症、舞蹈症和颤搐等术

语，简单地将该疾病定义为运动障碍，并对其运动

进行描述(详见本共识声明的后面部分)。

张力障碍运动也可能是 cPxD 的一个组成部分。

肌张力障碍在人类医学中被定义为持续不自主的肌

肉收缩产生异常姿势或扭转运动。从生理学上来说，

这是主动肌和拮抗肌的特征性共同收缩，从起始处

蔓延到无关肌 extraneous muscle。为了证明这一特

征，需要在发作期间进行肌电图(EMG)记录。

在动物身上描述的肌张力障碍运动包括，四肢的

屈曲，例如 犬癫痫样痉挛综合征canine-epileptoid

cramping-syndrome或 奇努克运动障碍 Chinook

dyskinesia，或其他姿势，例如骑士查理王小猎犬的“

逐鹿 deer stalking”(视频 S1)。肌张力障碍 dystonia

这个术语应该用来描述非自主的姿势，并结合详细的

姿势描述。肌张力障碍需要与痉挛 spasticity 区分，

因为肌张力障碍是由于失去上运动神经元抑制，肌肉

痉挛是由于下运动神经元异常活跃，或者是由于疼痛

而导致姿势异常。

人类医学中的运动功能减退，其特征是缓慢和缺

乏自主运动。典型的运动功能减退疾病是帕金森氏症

Parkinson's disease) 和相关疾病，如多系统萎缩症

multiple system atrophy。虽然 运动迟缓 bradykinesia 这个术语是用来描述这些疾病中的运动，但运动

的特征不是一个“慢动作”的运动。

相反，运动的开始有一定的延迟，而且很难进行

快 速、重 复 的 动 作。这 种 震 颤 麻 痹 / 帕 金 森 症

parkinsonism 在兽医中最特征是凯利蓝梗犬 Kerry

Blue terriers 和中国冠毛犬 Chinese Crested 的遗传性

多系统退化 hereditary multiple system degeneration

。在疾病的最后阶段，患犬可能会明显地试图移动，但

不能发起运动。它们采取了一种 脊柱背凸 kyphotic

的姿势，重心位于前肢上，类似于帕金森氏病的弯腰

驼背姿势（hunched posture）。

它们还证明了人类帕金森综合症的姿势不稳定特

征，即当他们失去平衡和频繁摔倒时。当仍然能够行

走时，他们可能会表现出 慌张步态 festinating gait ，

特征为步履艰难地开始迈步，然后最终开始移动时，

会表现出快速的小步。

在人类医学中， 震颤麻痹 / 帕金森症 parkinsonism 这一术语被用来描述在其他疾病情况下与帕金森

综合症相关的症状，比如 多系统萎缩症 multiple

system atrophy 。值得注意的是，作为帕金森氏症特

征的 静止性震颤 resting tremor ，只在帕金森氏症的

灵长类动物模型中出现，而不会在任何四足动物物种

中出现。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 64 -

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动

可以与自主运动同时出现以允许动物忽视非自主成分

来达到正常功能 ( 例如，软毛麦色梗，伴有cPxD，即

使四肢不自主运动但仍可以行走)。将运动障碍和机

械重复区分开来是很有用的，运动障碍的运动是零碎

的、随机的，机械重复的动物参与了复杂的重复性运

动，如“老鼠突袭,mouse-pouncing”或一些转圈行

为，这些行为是有组织的，但是重复的，并不是为了

实现目标。

人类运动障碍进一步被描述为手足徐动症、舞蹈

病或颤搐/投掷症，尽管这些疾病之间往往有相当多

的重叠。所有的动作都是拥有特征性的碎片化的动

作，从一个动作持续流向下一个动作，尽管它们可以

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投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

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在正常运动之间阵发性发生。由于动物与人类在运

动控制组织和肢体运动自由度方面的差异，动物无

法进行复杂的远端肢体复杂运动，符合人类手足徐

动症和舞蹈病描述的运动在动物中并不常见。在犬

阵发性运动障碍 cPxD中所见的肢体运动更适合于颤

搐 ballism 的范畴，因为它们更多的是肢体的不规则

弯曲和伸展运动。

在动物物种中识别已知导致人类舞蹈手足徐动

症 choreoathetosis 的基因突变，可能有助于分清不

同物种运动之间的差异和相似之处。同时，该委员

会建议避免使用手足徐动症、舞蹈症和颤搐等术

语，简单地将该疾病定义为运动障碍，并对其运动

进行描述(详见本共识声明的后面部分)。

张力障碍运动也可能是 cPxD 的一个组成部分。

肌张力障碍在人类医学中被定义为持续不自主的肌

肉收缩产生异常姿势或扭转运动。从生理学上来说，

这是主动肌和拮抗肌的特征性共同收缩，从起始处

蔓延到无关肌 extraneous muscle。为了证明这一特

征，需要在发作期间进行肌电图(EMG)记录。

在动物身上描述的肌张力障碍运动包括，四肢的

屈曲，例如 犬癫痫样痉挛综合征canine-epileptoid

cramping-syndrome或 奇努克运动障碍 Chinook

dyskinesia，或其他姿势，例如骑士查理王小猎犬的“

逐鹿 deer stalking”(视频 S1)。肌张力障碍 dystonia

这个术语应该用来描述非自主的姿势，并结合详细的

姿势描述。肌张力障碍需要与痉挛 spasticity 区分，

因为肌张力障碍是由于失去上运动神经元抑制，肌肉

痉挛是由于下运动神经元异常活跃，或者是由于疼痛

而导致姿势异常。

人类医学中的运动功能减退，其特征是缓慢和缺

乏自主运动。典型的运动功能减退疾病是帕金森氏症

Parkinson's disease) 和相关疾病，如多系统萎缩症

multiple system atrophy。虽然 运动迟缓 bradykinesia 这个术语是用来描述这些疾病中的运动，但运动

的特征不是一个“慢动作”的运动。

相反，运动的开始有一定的延迟，而且很难进行

快 速、重 复 的 动 作。这 种 震 颤 麻 痹 / 帕 金 森 症

parkinsonism 在兽医中最特征是凯利蓝梗犬 Kerry

Blue terriers 和中国冠毛犬 Chinese Crested 的遗传性

多系统退化 hereditary multiple system degeneration

。在疾病的最后阶段，患犬可能会明显地试图移动，但

不能发起运动。它们采取了一种 脊柱背凸 kyphotic

的姿势，重心位于前肢上，类似于帕金森氏病的弯腰

驼背姿势（hunched posture）。

它们还证明了人类帕金森综合症的姿势不稳定特

征，即当他们失去平衡和频繁摔倒时。当仍然能够行

走时，他们可能会表现出 慌张步态 festinating gait ，

特征为步履艰难地开始迈步，然后最终开始移动时，

会表现出快速的小步。

在人类医学中， 震颤麻痹 / 帕金森症 parkinsonism 这一术语被用来描述在其他疾病情况下与帕金森

综合症相关的症状，比如 多系统萎缩症 multiple

system atrophy 。值得注意的是，作为帕金森氏症特

征的 静止性震颤 resting tremor ，只在帕金森氏症的

灵长类动物模型中出现，而不会在任何四足动物物种

中出现。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 65 -

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动

可以与自主运动同时出现以允许动物忽视非自主成分

来达到正常功能 ( 例如，软毛麦色梗，伴有cPxD，即

使四肢不自主运动但仍可以行走)。将运动障碍和机

械重复区分开来是很有用的，运动障碍的运动是零碎

的、随机的，机械重复的动物参与了复杂的重复性运

动，如“老鼠突袭,mouse-pouncing”或一些转圈行

为，这些行为是有组织的，但是重复的，并不是为了

实现目标。

人类运动障碍进一步被描述为手足徐动症、舞蹈

病或颤搐/投掷症，尽管这些疾病之间往往有相当多

的重叠。所有的动作都是拥有特征性的碎片化的动

作，从一个动作持续流向下一个动作，尽管它们可以

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投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

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在正常运动之间阵发性发生。由于动物与人类在运

动控制组织和肢体运动自由度方面的差异，动物无

法进行复杂的远端肢体复杂运动，符合人类手足徐

动症和舞蹈病描述的运动在动物中并不常见。在犬

阵发性运动障碍 cPxD中所见的肢体运动更适合于颤

搐 ballism 的范畴，因为它们更多的是肢体的不规则

弯曲和伸展运动。

在动物物种中识别已知导致人类舞蹈手足徐动

症 choreoathetosis 的基因突变，可能有助于分清不

同物种运动之间的差异和相似之处。同时，该委员

会建议避免使用手足徐动症、舞蹈症和颤搐等术

语，简单地将该疾病定义为运动障碍，并对其运动

进行描述(详见本共识声明的后面部分)。

张力障碍运动也可能是 cPxD 的一个组成部分。

肌张力障碍在人类医学中被定义为持续不自主的肌

肉收缩产生异常姿势或扭转运动。从生理学上来说，

这是主动肌和拮抗肌的特征性共同收缩，从起始处

蔓延到无关肌 extraneous muscle。为了证明这一特

征，需要在发作期间进行肌电图(EMG)记录。

在动物身上描述的肌张力障碍运动包括，四肢的

屈曲，例如 犬癫痫样痉挛综合征canine-epileptoid

cramping-syndrome或 奇努克运动障碍 Chinook

dyskinesia，或其他姿势，例如骑士查理王小猎犬的“

逐鹿 deer stalking”(视频 S1)。肌张力障碍 dystonia

这个术语应该用来描述非自主的姿势，并结合详细的

姿势描述。肌张力障碍需要与痉挛 spasticity 区分，

因为肌张力障碍是由于失去上运动神经元抑制，肌肉

痉挛是由于下运动神经元异常活跃，或者是由于疼痛

而导致姿势异常。

人类医学中的运动功能减退，其特征是缓慢和缺

乏自主运动。典型的运动功能减退疾病是帕金森氏症

Parkinson's disease) 和相关疾病，如多系统萎缩症

multiple system atrophy。虽然 运动迟缓 bradykinesia 这个术语是用来描述这些疾病中的运动，但运动

的特征不是一个“慢动作”的运动。

相反，运动的开始有一定的延迟，而且很难进行

快 速、重 复 的 动 作。这 种 震 颤 麻 痹 / 帕 金 森 症

parkinsonism 在兽医中最特征是凯利蓝梗犬 Kerry

Blue terriers 和中国冠毛犬 Chinese Crested 的遗传性

多系统退化 hereditary multiple system degeneration

。在疾病的最后阶段，患犬可能会明显地试图移动，但

不能发起运动。它们采取了一种 脊柱背凸 kyphotic

的姿势，重心位于前肢上，类似于帕金森氏病的弯腰

驼背姿势（hunched posture）。

它们还证明了人类帕金森综合症的姿势不稳定特

征，即当他们失去平衡和频繁摔倒时。当仍然能够行

走时，他们可能会表现出 慌张步态 festinating gait ，

特征为步履艰难地开始迈步，然后最终开始移动时，

会表现出快速的小步。

在人类医学中， 震颤麻痹 / 帕金森症 parkinsonism 这一术语被用来描述在其他疾病情况下与帕金森

综合症相关的症状，比如 多系统萎缩症 multiple

system atrophy 。值得注意的是，作为帕金森氏症特

征的 静止性震颤 resting tremor ，只在帕金森氏症的

灵长类动物模型中出现，而不会在任何四足动物物种

中出现。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 66 -

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动

可以与自主运动同时出现以允许动物忽视非自主成分

来达到正常功能 ( 例如，软毛麦色梗，伴有cPxD，即

使四肢不自主运动但仍可以行走)。将运动障碍和机

械重复区分开来是很有用的，运动障碍的运动是零碎

的、随机的，机械重复的动物参与了复杂的重复性运

动，如“老鼠突袭,mouse-pouncing”或一些转圈行

为，这些行为是有组织的，但是重复的，并不是为了

实现目标。

人类运动障碍进一步被描述为手足徐动症、舞蹈

病或颤搐/投掷症，尽管这些疾病之间往往有相当多

的重叠。所有的动作都是拥有特征性的碎片化的动

作，从一个动作持续流向下一个动作，尽管它们可以

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投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

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在正常运动之间阵发性发生。由于动物与人类在运

动控制组织和肢体运动自由度方面的差异，动物无

法进行复杂的远端肢体复杂运动，符合人类手足徐

动症和舞蹈病描述的运动在动物中并不常见。在犬

阵发性运动障碍 cPxD中所见的肢体运动更适合于颤

搐 ballism 的范畴，因为它们更多的是肢体的不规则

弯曲和伸展运动。

在动物物种中识别已知导致人类舞蹈手足徐动

症 choreoathetosis 的基因突变，可能有助于分清不

同物种运动之间的差异和相似之处。同时，该委员

会建议避免使用手足徐动症、舞蹈症和颤搐等术

语，简单地将该疾病定义为运动障碍，并对其运动

进行描述(详见本共识声明的后面部分)。

张力障碍运动也可能是 cPxD 的一个组成部分。

肌张力障碍在人类医学中被定义为持续不自主的肌

肉收缩产生异常姿势或扭转运动。从生理学上来说，

这是主动肌和拮抗肌的特征性共同收缩，从起始处

蔓延到无关肌 extraneous muscle。为了证明这一特

征，需要在发作期间进行肌电图(EMG)记录。

在动物身上描述的肌张力障碍运动包括，四肢的

屈曲，例如 犬癫痫样痉挛综合征canine-epileptoid

cramping-syndrome或 奇努克运动障碍 Chinook

dyskinesia，或其他姿势，例如骑士查理王小猎犬的“

逐鹿 deer stalking”(视频 S1)。肌张力障碍 dystonia

这个术语应该用来描述非自主的姿势，并结合详细的

姿势描述。肌张力障碍需要与痉挛 spasticity 区分，

因为肌张力障碍是由于失去上运动神经元抑制，肌肉

痉挛是由于下运动神经元异常活跃，或者是由于疼痛

而导致姿势异常。

人类医学中的运动功能减退，其特征是缓慢和缺

乏自主运动。典型的运动功能减退疾病是帕金森氏症

Parkinson's disease) 和相关疾病，如多系统萎缩症

multiple system atrophy。虽然 运动迟缓 bradykinesia 这个术语是用来描述这些疾病中的运动，但运动

的特征不是一个“慢动作”的运动。

相反，运动的开始有一定的延迟，而且很难进行

快 速、重 复 的 动 作。这 种 震 颤 麻 痹 / 帕 金 森 症

parkinsonism 在兽医中最特征是凯利蓝梗犬 Kerry

Blue terriers 和中国冠毛犬 Chinese Crested 的遗传性

多系统退化 hereditary multiple system degeneration

。在疾病的最后阶段，患犬可能会明显地试图移动，但

不能发起运动。它们采取了一种 脊柱背凸 kyphotic

的姿势，重心位于前肢上，类似于帕金森氏病的弯腰

驼背姿势（hunched posture）。

它们还证明了人类帕金森综合症的姿势不稳定特

征，即当他们失去平衡和频繁摔倒时。当仍然能够行

走时，他们可能会表现出 慌张步态 festinating gait ，

特征为步履艰难地开始迈步，然后最终开始移动时，

会表现出快速的小步。

在人类医学中， 震颤麻痹 / 帕金森症 parkinsonism 这一术语被用来描述在其他疾病情况下与帕金森

综合症相关的症状，比如 多系统萎缩症 multiple

system atrophy 。值得注意的是，作为帕金森氏症特

征的 静止性震颤 resting tremor ，只在帕金森氏症的

灵长类动物模型中出现，而不会在任何四足动物物种

中出现。

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动

可以与自主运动同时出现以允许动物忽视非自主成分

来达到正常功能 ( 例如，软毛麦色梗，伴有cPxD，即

使四肢不自主运动但仍可以行走)。将运动障碍和机

械重复区分开来是很有用的，运动障碍的运动是零碎

的、随机的，机械重复的动物参与了复杂的重复性运

动，如“老鼠突袭,mouse-pouncing”或一些转圈行

为，这些行为是有组织的，但是重复的，并不是为了

实现目标。

人类运动障碍进一步被描述为手足徐动症、舞蹈

病或颤搐/投掷症，尽管这些疾病之间往往有相当多

的重叠。所有的动作都是拥有特征性的碎片化的动

作，从一个动作持续流向下一个动作，尽管它们可以

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

在正常运动之间阵发性发生。由于动物与人类在运

动控制组织和肢体运动自由度方面的差异，动物无

法进行复杂的远端肢体复杂运动，符合人类手足徐

动症和舞蹈病描述的运动在动物中并不常见。在犬

阵发性运动障碍 cPxD中所见的肢体运动更适合于颤

搐 ballism 的范畴，因为它们更多的是肢体的不规则

弯曲和伸展运动。

在动物物种中识别已知导致人类舞蹈手足徐动

症 choreoathetosis 的基因突变，可能有助于分清不

同物种运动之间的差异和相似之处。同时，该委员

会建议避免使用手足徐动症、舞蹈症和颤搐等术

语，简单地将该疾病定义为运动障碍，并对其运动

进行描述(详见本共识声明的后面部分)。

张力障碍运动也可能是 cPxD 的一个组成部分。

肌张力障碍在人类医学中被定义为持续不自主的肌

肉收缩产生异常姿势或扭转运动。从生理学上来说，

这是主动肌和拮抗肌的特征性共同收缩，从起始处

蔓延到无关肌 extraneous muscle。为了证明这一特

征，需要在发作期间进行肌电图(EMG)记录。

在动物身上描述的肌张力障碍运动包括，四肢的

屈曲，例如 犬癫痫样痉挛综合征canine-epileptoid

cramping-syndrome或 奇努克运动障碍 Chinook

dyskinesia，或其他姿势，例如骑士查理王小猎犬的“

逐鹿 deer stalking”(视频 S1)。肌张力障碍 dystonia

这个术语应该用来描述非自主的姿势，并结合详细的

姿势描述。肌张力障碍需要与痉挛 spasticity 区分，

因为肌张力障碍是由于失去上运动神经元抑制，肌肉

痉挛是由于下运动神经元异常活跃，或者是由于疼痛

而导致姿势异常。

人类医学中的运动功能减退，其特征是缓慢和缺

乏自主运动。典型的运动功能减退疾病是帕金森氏症

Parkinson's disease) 和相关疾病，如多系统萎缩症

multiple system atrophy。虽然 运动迟缓 bradykinesia 这个术语是用来描述这些疾病中的运动，但运动

的特征不是一个“慢动作”的运动。

相反，运动的开始有一定的延迟，而且很难进行

快 速、重 复 的 动 作。这 种 震 颤 麻 痹 / 帕 金 森 症

parkinsonism 在兽医中最特征是凯利蓝梗犬 Kerry

Blue terriers 和中国冠毛犬 Chinese Crested 的遗传性

多系统退化 hereditary multiple system degeneration

。在疾病的最后阶段，患犬可能会明显地试图移动，但

不能发起运动。它们采取了一种 脊柱背凸 kyphotic

的姿势，重心位于前肢上，类似于帕金森氏病的弯腰

驼背姿势（hunched posture）。

它们还证明了人类帕金森综合症的姿势不稳定特

征，即当他们失去平衡和频繁摔倒时。当仍然能够行

走时，他们可能会表现出 慌张步态 festinating gait ，

特征为步履艰难地开始迈步，然后最终开始移动时，

会表现出快速的小步。

在人类医学中， 震颤麻痹 / 帕金森症 parkinsonism 这一术语被用来描述在其他疾病情况下与帕金森

综合症相关的症状，比如 多系统萎缩症 multiple

system atrophy 。值得注意的是，作为帕金森氏症特

征的 静止性震颤 resting tremor ，只在帕金森氏症的

灵长类动物模型中出现，而不会在任何四足动物物种

中出现。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 68 -

高健

颅脑内外科、颈椎和胸腰椎疾病、神经肌肉疾病的诊治。

拥有丰富的急诊重症监护经验

北京芭比堂国际动物医疗中心

犬猫神经科/神经外科 主治医生

中国执业兽医师

美国AHA认证急救员（2021-2023）

AAFP国际认证猫友好兽医 Cat Friendly Veterinary

担任神经内外科和1.5T超导体磁共振及16排CT高级影像科专科医生

2014年在鑫高益医疗设备股份有限公司获取磁共振放射医师结业证书

2017年6月在瑞士伯尔尼获取ESAVS神经病理和MRI影像判读课程结业证书

2018年10月在美国宾夕法尼亚大学兽医学院获取兽医急诊短期访学结业证书

2019年8月美联五洲急诊课程讲师

2019年完成一例刺猬颈椎骨折脱位手术、2020年7月东西部小动物临床兽医师大会兽医讲师

2021-2022新瑞鹏集团神经专科领军人物

2021-2023年美国心脏协会急救CPR/AED认证满分通过

2022 新瑞鹏神经高阶影像小组负责人、2022 冠能神经处方粮特邀讲师

译者介绍

擅长领域

个人简历

寄语

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动

可以与自主运动同时出现以允许动物忽视非自主成分

来达到正常功能 ( 例如，软毛麦色梗，伴有cPxD，即

使四肢不自主运动但仍可以行走)。将运动障碍和机

械重复区分开来是很有用的，运动障碍的运动是零碎

的、随机的，机械重复的动物参与了复杂的重复性运

动，如“老鼠突袭,mouse-pouncing”或一些转圈行

为，这些行为是有组织的，但是重复的，并不是为了

实现目标。

人类运动障碍进一步被描述为手足徐动症、舞蹈

病或颤搐/投掷症，尽管这些疾病之间往往有相当多

的重叠。所有的动作都是拥有特征性的碎片化的动

作，从一个动作持续流向下一个动作，尽管它们可以

作者资料

1.Department of Small Animal Medicine and

Clinical Biology, Faculty of Veterinary Medicine,

Ghent University, Salisburylaan 133, Merelbeke

9820, Belgium. 2.Animal Health Trust, Lanwades

Park, Kentford, Newmarket, CB8 7UU Suffolk, United

Kingdom. 3.Department of Clinical Sciences, College

of Veterinary Medicine, North Carolina State University, 1052 William Moore Drive, Raleigh, NC 27607,

USA. 4.Vet Extra Neurology, Broadleys Veterinary

Hospital, Craig Leith Road, Stirling FK7 7LEStirlingshire, United Kingdom. 5.Department of Small

Animal Medicine and Surgery, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 9, 30559 Hannover, Germany. 6.Department of Veterinary and

Clinical Sciences, Faculty of Health and Medical

Sciences, University of Copenhagen, Frederiksberg

C, Denmark. 7.Fernside Veterinary Centre, 205 Shenley Road, Borehamwood, SG9 0TH Hertfordshire,

United Kingdom. 8.Clinical Veterinary Medicine,

Ludwig-Maximillians-University, Veterinärstr. 13,

80539 Munich, Germany. 9.University of Melbourne,

250 Princes Highway, Weibee 3015VIC, Australia.

10.Department of Pharmacology, Toxicology and

Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Bünteweg 17, 30559 Hannover, Germany.

11.Department of Clinical Sciences of Companion

Animals, Utrecht University, Yalelaan 108, 3583 CM

Utrecht, The Netherlands. 12.Section of Clinical &

Comparative Neuropathology, Centre for Clinical

Veterinary Medicine, Ludwig-Maximilians-University, Veterinärstr. 13, 80539 Munich, Germany. 13.Clinical Unit of Internal Medicine Small Animals, University of Veterinary Medicine, Veterinärplatz 1, 1210

Vienna, Austria. 14.University of Minnesota College

of Veterinary Medicine, D426 Veterinary Medical

Center, 1352 Boyd Avenue, St. Paul, MN 55108, USA.

15.College of Veterinary Medicine, University of

Georgia, 501 DW Brooks Drive, Athens, GA 30602,

USA. 16.Chicago Veterinary Neurology and Neurosurgery, 3123 N. Clybourn Avenue, Chicago, IL

60618, USA. 17.Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, Ludwig-Maximillians-University, Königinstr. 16, 80539 Munich, Germany. 18.Fitzpatrick Referrals, Halfway Lane, Eashing, Godalming, GU7 2QQ Surrey,

United Kingdom. 19.School of Veterinary Medicine, Faculty of Health & Medical Sciences, University of Surrey,

Guildford, GU2 7TE Surrey, United Kingdom. 20.Department of Clinical Science and Services, Royal Veterinary

College, Hatfield AL9 7TAHertfordshire, UK.

投稿日期：2015.06.04 录用日期：2015.06.29

出版日期：2015.08.28

在正常运动之间阵发性发生。由于动物与人类在运

动控制组织和肢体运动自由度方面的差异，动物无

法进行复杂的远端肢体复杂运动，符合人类手足徐

动症和舞蹈病描述的运动在动物中并不常见。在犬

阵发性运动障碍 cPxD中所见的肢体运动更适合于颤

搐 ballism 的范畴，因为它们更多的是肢体的不规则

弯曲和伸展运动。

在动物物种中识别已知导致人类舞蹈手足徐动

症 choreoathetosis 的基因突变，可能有助于分清不

同物种运动之间的差异和相似之处。同时，该委员

会建议避免使用手足徐动症、舞蹈症和颤搐等术

语，简单地将该疾病定义为运动障碍，并对其运动

进行描述(详见本共识声明的后面部分)。

张力障碍运动也可能是 cPxD 的一个组成部分。

肌张力障碍在人类医学中被定义为持续不自主的肌

肉收缩产生异常姿势或扭转运动。从生理学上来说，

这是主动肌和拮抗肌的特征性共同收缩，从起始处

蔓延到无关肌 extraneous muscle。为了证明这一特

征，需要在发作期间进行肌电图(EMG)记录。

在动物身上描述的肌张力障碍运动包括，四肢的

屈曲，例如 犬癫痫样痉挛综合征canine-epileptoid

cramping-syndrome或 奇努克运动障碍 Chinook

dyskinesia，或其他姿势，例如骑士查理王小猎犬的“

逐鹿 deer stalking”(视频 S1)。肌张力障碍 dystonia

这个术语应该用来描述非自主的姿势，并结合详细的

姿势描述。肌张力障碍需要与痉挛 spasticity 区分，

因为肌张力障碍是由于失去上运动神经元抑制，肌肉

痉挛是由于下运动神经元异常活跃，或者是由于疼痛

而导致姿势异常。

人类医学中的运动功能减退，其特征是缓慢和缺

乏自主运动。典型的运动功能减退疾病是帕金森氏症

Parkinson's disease) 和相关疾病，如多系统萎缩症

multiple system atrophy。虽然 运动迟缓 bradykinesia 这个术语是用来描述这些疾病中的运动，但运动

的特征不是一个“慢动作”的运动。

相反，运动的开始有一定的延迟，而且很难进行

快 速、重 复 的 动 作。这 种 震 颤 麻 痹 / 帕 金 森 症

parkinsonism 在兽医中最特征是凯利蓝梗犬 Kerry

Blue terriers 和中国冠毛犬 Chinese Crested 的遗传性

多系统退化 hereditary multiple system degeneration

。在疾病的最后阶段，患犬可能会明显地试图移动，但

不能发起运动。它们采取了一种 脊柱背凸 kyphotic

的姿势，重心位于前肢上，类似于帕金森氏病的弯腰

驼背姿势（hunched posture）。

它们还证明了人类帕金森综合症的姿势不稳定特

征，即当他们失去平衡和频繁摔倒时。当仍然能够行

走时，他们可能会表现出 慌张步态 festinating gait ，

特征为步履艰难地开始迈步，然后最终开始移动时，

会表现出快速的小步。

在人类医学中， 震颤麻痹 / 帕金森症 parkinsonism 这一术语被用来描述在其他疾病情况下与帕金森

综合症相关的症状，比如 多系统萎缩症 multiple

system atrophy 。值得注意的是，作为帕金森氏症特

征的 静止性震颤 resting tremor ，只在帕金森氏症的

灵长类动物模型中出现，而不会在任何四足动物物种

中出现。

《三体》说“数学好是一种极致的浪漫”，我觉得，兽医神经学做得好也是一种极致的浪漫。毫无疑

问，即使每天的工作完成了，自己好像没什么变化，内卷和加班会增加你的学识和体重，但是工作效率

不会一瞬间 8 小时干完 5 天的活儿。万事，甚至只是学习这件事，就怕认真和坚持，如果坚持看完这

么多文献，收获总比别人多一分。这些文献会不会让你走得更远，我没有答案。不是我不敢预测，而是

只有那些走的更远的人知道结果，他们也许浸在满足感的狂喜中，因为他们可能因为某一篇文献拯救

了一只宠物，甚至拯救了它的家人。

小动物临床前沿（神经学专刊 - 上册）· 癫痫与运动障碍指南

Guidlines of Epilepsy and Dyskinesia

New Frontier of Veterinary Medicine

2022 SEP | 总第 12 期

- 69 -

International veterinary canine dyskinesia task force ECVN consensus statement:

Terminology and classi�ication

1

试图将用来描述人类运动障碍的术语应用到非灵

长类动物身上可能会有问题。四肢灵活的四足动物与

上肢灵活的两足动物在神经系统的组织和肢体的功能

上有很大的不同。虽然使用相同的术语有助于比较兽

医疾病和人类疾病，但在某些情况下，这些术语可能

不合适。本节将回顾人类术语与兽医术语的比较，并

讨论不同方法的优缺点。具体的术语定义见表1。

广义地说，运动障碍可分为两类:运动技能亢进

性障碍和运动机能减退性障碍。前者被进一步细分为

以非自主主动运动( 运动障碍 dyskinesia )和持续的肌

肉收缩( 肌张力障碍 dystonia )为特征的障碍，但不损

害意识。这些过度的运动可能是不正常的，正常的，

或两者兼而有之。运动障碍 dyskinesia，这个术语是

用来描述动物的自限性的、阵发性的、不自主的运

动。对于动物来说的困难之一是确定一种运动是不自

主的，还是一种异常的自主运动，如运动范围过度

hypermetria。通常，仔细观察病患或视频可以确定

是否动物是否可以控制运动，尽管一些非自主的运动